肝靶向抗癌复合物的结构设计,化学合成和生物活性研究

靶向抗肿瘤药物在减少传统抗癌药物的全身性毒副作用及提高疗效方面具有一定的优越性。小分子载体介导的肝靶向抗癌药物的合成中,靶向载体的寻找、抗癌基团的筛选、靶向载体与活性基团的偶联、其体内释放机制分析及生物活性研究是载体介导的肝靶向抗癌药物研究的关键。     

甘草活性成分单独及联合西药抗肿瘤作用的研究进展

<正>多数化疗药物无选择性，在发挥抗肿瘤作用的同时也会对机体产生毒副作用，影响化疗药物的临床应用。中药具有扶正祛邪、清热解毒的特性，既能有效抑制肿瘤生长，也能与化疗药物联合应用降低化疗药物引起的毒副作用，发挥增效减毒作用，故中医药辅助化疗药物抗肿瘤的研究成为当前的热点。甘草素有“十方九草”之说，可解百毒，具有清热解毒、调和药性等功效及抗炎、抗氧化、抗肿瘤等药理作用^[1]。甘草活性成分，如甘草素、甘草次酸、异甘草素、甘草查尔酮A等，对肝癌、     

基于促性腺激素释放激素类似物的靶向抗肿瘤化合物研究进展

靶向化疗是一种特异性地将化疗药物靶向到肿瘤部位的治疗方法.由于促性腺激素释放激素（GnRH）受体在大多数肿瘤细胞高表达,而在正常组织或器官上表达很低,因此通过GnRH受体介导的内吞作用将抗癌药物选择性地靶向到肿瘤组织或细胞,可提高抗癌药物的疗效.目前GnRH靶向的载药系统已被广泛研究,极大地提高了药物在肿瘤部位的分布,改善了其水溶性、稳定性,避免产生耐药性,延长了药物在体内的循环时间,使毒副作用明显降低.本文就目前基于GnRH类似物的不同抗癌因子的靶向抗肿瘤药物偶联物进行综述.     

甘草酸及甘草次酸的药理学研究进展

甘草的主要成分甘草酸及其代谢产物甘草次酸具有诸多药理活性,包括传统的抗炎、免疫调节、抗肝损伤,及现今的研究热点抗病毒及抗肿瘤作用。笔者就10年来对甘草酸以及甘草次酸国外药理学进展、及其作用机制研究做一综述。     

甘草酸偶联牛血清白蛋白载木犀草素纳米粒制备及其体外活性研究

目的制备甘草酸介导的木犀草素牛血清白蛋白纳米粒,并研究其体外抗肝癌细胞活性。方法采用化学偶联方法制备甘草酸偶联牛血清白蛋白,透析后冻干;采用去溶剂化法制备木犀草素白蛋白纳米粒,并利用正交试验设计筛选最优工艺,高效液相检测所筛选纳米粒的包封率和载药量;由细胞存活率实验检测载药纳米粒体外抗肝癌细胞活性。结果甘草酸化学修饰牛血清白蛋白胨干粉制备成功,偶联度123.12μg/mg。制备出载药纳米粒,正交试验设计优化得到最佳工艺A4B1C4D3E3,平均粒径300 nm。其中处方样品1肝癌细胞抑制实验的IC50值为375μg/mL。结论本文采用去溶剂化法成功制备甘草酸介导的木犀草素牛血清白蛋白纳米粒,且具备良好的体外抗肝癌细胞活性,为木犀草素剂型化和提高药效打下基础。     

一步法合成甘草次酸甲酯及其结构研究

目的对抗病毒中药甘草有效成分甘草酸进行结构改造,合成甘草次酸甲酯,降低其假性醛固酮增多症等毒副作用。方法采用一步法将甘草酸改造为甘草次酸甲酯,并通过薄层色谱法、紫外-可见分光光度法、红外吸收光谱法及核磁共振波谱法进行结构鉴定。结果一步法合成了甘草次酸甲酯,优化所得最佳反应条件:盐酸的质量浓度为10%,反应温度为90℃,反应时间为12 h;一步合成产物经多项检测方法鉴定为目标化合物甘草次酸甲酯。结论相比于甘草酸,甘草次酸甲酯理论上可延长在生物体内的半衰期,结构改造有望增强药性,降低人体毒副作用。本研究为基于甘草酸的创新药物设计研究提供了理论和实验依据。     

表阿霉素免疫纳米微粒靶向抗肝癌作用的研究

目的制备表阿霉素（E-ADM）免疫纳米微粒（NPs）,观察其对荷人肝癌裸鼠模型的靶向治疗效应。方法利用聚电解质复合法合成载表阿霉素纳米微粒（E-ADM-NPs）,化学交联法合成载表阿霉素的抗血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）单克隆抗体纳米微粒（E-ADM-Ab-NPs）,观察E-ADM-Ab-NPs在荷人肝癌裸鼠模型体内的分布特点,观察药物的靶向抗肿瘤效应及其毒副作用。结果 E-ADM-Ab-NPs保留了抗VEGFR2单克隆抗体的活性;E-ADM-Ab-NPs组肿瘤组织中的E-ADM浓度为（31.85±4.78）mg/kg,显著高于E-ADM-NPs组（P〈0.05）;E-ADM-Ab-NPs组的瘤体积抑制率及瘤重抑制率为60.69%和58.54%,较E-ADM-NPs组和E-ADM原药组均明显增强（P〈0.05）;且E-ADM-Ab-NPs组的血白细胞计数、谷丙转氨酶及肌酐水平与空白对照组相比,差异均无统计学意义（P〉0.05）;而E-ADM原药组的血白细胞计数较空白对照组下降42.68%,血清谷丙转氨酶水平则升高88.06%（P〈0.05）。结论 E-ADM-Ab-NPs具有免疫活性,其在动物模型体内呈导向性分布,可提高E-ADM的疗效并有效降低E-ADM的毒副作用,是一种安全的新型药物纳米靶向制剂。     

肝癌靶向载药纳米粒治疗的研究进展

近年来,全球肝癌发病率明显升高,据估计每年全世界新增病例超过100万人.肝癌的病死率仅次于胃癌、食道癌而居于第3位.加之乙型肝炎病毒感染等问题仍未得到有效控制,肝癌发病率仍呈上升势头.寻找便捷、有效的肝癌防治手段成为当前癌症研究的重点.手术切除仍是当今肝癌治疗的首选,但随着技术的进步,多种非手术治疗方法如无水洒精注射、射频消融以及经导管肝动脉行化疗栓塞等正在引起人们的重视[1].为进一步改善肝癌治疗的靶向性、提高局部药物浓度并减轻药物毒副作用,载药纳米粒作为一种新兴的治疗手段正在迅速发展.载药纳米粒是通过理化技术将材料大小控制在1～1000nm的尺度上,在这种纳米尺度下,由于表面效应和小体积效应的作用,分子特性发生很大改变,表现为随表面积的增大,分子的选择性吸附能力显著增强及粒子的胶体稳定性显著提高等.通过将药物偶联到该类经过特殊修饰改造的纳米粒上,即可实现药物的靶向运输、局部高浓度缓慢释放,在提高特异性疗效的同]时还可最大限度的降低毒副作用[2-3].近年来,载药纳米粒技术因其具有诸多优势,已成为肝癌靶向治疗研究中的热点.     

可控药物释放输送系统研究进展

新型药物输送系统可增强药物体内稳定性、控制药物释放等提高药物治疗特异性,降低药物毒副作用.近年来,药物智能控释技术已取得重大进展,新兴治疗药物(如生物制剂)、给药方式需求(如口服的延长药物释放微型装置和可注射特殊医用材料)及保护敏感药物分子的先进载药系统等可有效提升疾病防治水平.基于纳米囊泡、病原体仿生载体和工程化改造细胞(如特异性靶向、延长循环时间和免疫逃逸)的可控释放载药体系具有良好的应用前景.本文综述了药物输送系统设计的指导性原则及其控释机制,系统阐述了注射性药物递送系统、口服药物递送系统及生物源仿生药物递送系统研究前沿和进展.     

甘草次酸衍生物修饰去甲斑蝥素脂质体在小鼠体内肝靶向性研究

目的研究甘草次酸衍生物（甘草次酸硬脂醇酯-3-O-半乳糖苷,Gal—GAOSt）修饰去甲斑蝥素脂质体（Gal—GAOStNC—LP）在小鼠体内的分布及肝靶向性。方法利用薄膜分散法制备甘草次酸衍生物修饰去甲斑蝥素脂质体后,经小鼠尾静脉给药,采用HPLC法检测去甲斑蝥素在小鼠肝肾中的浓度随时间的变化,与去甲斑蝥素水溶液组进行比较,并以靶向指数TI=（AUC）NC—SOL／（AUC）Gd—GAOStNC-LP来判断Gal—GAOStNC—LP对主要器官的靶向性。结果Gal—GAOStNC—LP组在肝脏中组织浓度明显高于NC—SOL组,肝的靶向指数大于1,而肾的靶向指数小于1。结论甘草次酸衍生物修饰去甲斑蝥素脂质体具有肝靶向性,能提高药物疗效,降低毒副作用。     

高效液相色谱法测定氨甲苯酸对甲基苯甲酸和对羧基苯甲酸含量

目的 建HPLC法同时测定氨甲苯酸中杂质对甲基苯甲酸和对羧鲞苯甲酸含量.方法 采用高效液相色谱法[1],色谱柱c18柱,流动相,甲醇:乙睛:水:冰乙酸(25:15:60:1.5),检测波长为230 nm.结果 氨甲苯酸浓度在1.01～5.04 μg/mL内与峰面积呈良好线性关系,最低检测限为0.86 μg/mL.结论 本法简便,准确,可用于控制氨甲苯酸原料药的质量.     

UPLC法同时测定胆木注射液中原儿茶酸、新绿原酸、绿原酸和隐绿原酸

目的 建立同时测定胆木注射液中原儿茶酸、新绿原酸、绿原酸和隐绿原酸的方法。方法 采用UPLC法,色谱柱Waters Acquity UPLC BEH C₁₈（50 mm×2.1 mm,1.7 μm）,流动相为甲醇（A）-0.1%乙酸水溶液（B）,梯度洗脱;检测波长为260 nm（原儿茶酸）和325 nm（新绿原酸、绿原酸和隐绿原酸）;体积流量0.4 mL/min;柱温35 ℃。结果 原儿茶酸、新绿原酸、绿原酸和隐绿原酸分别在3.984～159.400、1.440～57.600、1.204～48.160、1.056～42.240 μg/mL内具有良好的线性关系;平均回收率分别98.66%、96.76%、101.1%、103.6%。结论 UPLC分离效果及重复性好,且快速、准确,可作为胆木注射液的质量控制方法。     

HPLC法测定火腿肠中苯甲酸和山梨酸的方法研究

目的建立火腿肠食品中苯甲酸、山梨酸的高效液相色谱测定方法。方法样品加入海砂分散黏稠成块的样品，在碱性条件下用水振荡提取，加入亚铁氰化钾和乙酸锌沉淀蛋白质、淀粉和脂肪等，滤膜过滤进行液相色谱分析。结果方法回收率90．9％-95．1％，RSD〈5％，浓度在0．01～0．20mg／ml范围内呈良好的线性关系（r〉0．9994），捡出限苯甲酸、山梨酸均为2mg／kg。结论建立的方法处理样品操作简便，灵敏度、准确度均符合实验要求。     

HPLC法测定复方水杨酸擦剂中水杨酸和苯甲酸的含量

目的:建立以反相高效液相色谱法测定复方水杨酸擦剂中水杨酸和苯甲酸含量的方法。方法:色谱柱为C18,流动相为甲醇-水(40:60),流速为1.5mL.min-1,检测波长为226nm,柱温为25℃。结果:水杨酸和苯甲酸在12μg.mL-1~96μg.mL-1(r=0.9998)的浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系;平均回收率分别为99.83%(RSD=0.82%)和99.26%(RSD=0.98%)。结论:本方法方便,准确,重现性好,可作为该制剂的质控标准。     

楮实子的氨基酸及脂肪油成分分析

使用氨基酸自动分析仪对楮实子的游离与结合氨基酸进行分析，用气相色谱－质谱联用仪分析测定其脂肪酸成分。结果发现楮实子含有14种以上的氨基酸，主要为谷氨酸、精氨酸等。油中的脂肪酸组成主要为亚油酸以及棕榈酸、硬脂酸等，其中不饱和脂肪酸十入碳－8，11－二烯酸占总脂肪酸的83．62％。该结果表明，楮实子含有丰富的氨基酸与不饱和脂肪酸，其补益作用可能与之有关。     

非酶法消除抗坏血酸对尿酸测定的干扰

目的　研究非酶类物质 4—羟基 2 ,2 ,6 ,6—四甲基—N—氧—哌啶 (ascorbicacidquencher - 2 ,AAQ - 2 )消除抗坏血酸对尿酸测定的干扰。方法　应用OLYMPUS 10 0 0型全自动生化分析仪检测样品中尿酸浓度。结果①不同浓度抗坏血酸可使尿酸检测结果呈不同程度降低 ;②不同浓度的AAQ - 2消除抗坏血酸干扰的能力不同 ;③AAQ - 2与抗坏血酸氧化酶消除抗坏血酸对尿酸测定干扰能力比较 ,2组所测结果无显著性差异 (P >0 0 5 ) ,相关性r=0 .99;④批内、批间平均变异分别为 2 .15 %和 3.2 9% ,平均回收率 95 .3%。结论　非酶类物质AAQ - 2可消除抗坏血酸对尿酸测定的干扰。     

4-氨基水杨酸不饱和脂肪酸类衍生物的合成

目的：为了探索更好的且具有较高的活性和对炎症性肠病毒副作用少的4-氨基水杨酸前药。方法：首先以4-ASA为原料依次用氯甲酸苄酯和乙酸酐分别保护氨基和酚羟基,然后再氢化还原脱去氨基上的保护基,合成的新化合物经MS、IR、1H-NMR、13C-NMR确证。结果：本实验合成了3个4-氨基水杨酸与不饱和脂肪酸形成的酰胺类化合物。结论：该合成路线是合理和可行的。     

HPLC法测定复方选净散中水杨酸和苯甲酸的含量

目的采用HPLC法测定复方选净散中水杨酸和苯甲酸的含量。方法采用Diamonsil C18色谱柱（250mm×4．6mm,5μm）,流动相为甲醇-0．05mol／L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调pH至3．9）（55：45）,柱温为30℃,流速为0．8mL／min,检测波长233am,以外标法峰面积定量。结果水杨酸、苯甲酸分别在0．0359-0．2993mg／mL（r=0．9998）,0．0358～0．2980mg／mL（r=0．9993）范围内有良好的线性关系,平均回收率分别为100．14％（RSD=0．77％）和99．95％（RSD=0．95％）（n=9）。结论本方法简便、准确,可快速测定复方选净散中水杨酸和苯甲酸的含量,可为质量控制提供依据。     

气相色谱法快速测定疏血通注射液中乙酸、丙酸、丁酸的含量

[目的] 建立疏血通注射液中短链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）的含量测定方法。[方法] 采用气相色谱法（GC）以2-乙基丁酸为内标物,测定疏血通注射液中乙酸、丙酸、丁酸含量。采用DB-FFAP弹性石英毛细管柱（30 m×0.25 mm×0.25 μm）,程序升温,在18 min内实现了成分分析,载气：高纯氮气（N₂）,流速1.0 mL/min,尾吹气：高纯氮气（N₂）,流速25 mL/min,进样口温度：240℃,检测器（FID）温度：240℃。[结果] 对疏血通原料药水蛭及地龙进行气相分析发现,水蛭与地龙药材中均含有乙酸、丙酸、丁酸。通过分析36批次的疏血通注射液发现乙酸、丙酸、丁酸含量分别为382.2~544.6 μg/支、90.92~217.5 μg/支、39.74~64.27 μg/支,不同批次的疏血通注射液乙酸、丙酸、丁酸含量差异较大、总含量相对稳定。[结论] 本研究建立的疏血通注射液中乙酸、丙酸、丁酸的含量测定方法简便、快速、灵敏,适用于该产品的质量控制研究。     

高效液相色谱法测定复方苯甲酸凝胶中苯甲酸和水杨酸的含量

目的:研制复方苯甲酸凝胶,建立高效液相色谱(HPLC)测定制剂中苯甲酸和水杨酸含量的方法。方法:以卡波姆-940为基质,用常规方法制备。以Ultrasphere-ODS柱(5μm,4.6mm×250mm)为固定相;以甲醇-水(40:60v/v)为流动相;检测波长227nm。结果:制剂稳定性好,平均回收率分别为苯甲酸100.31%,相对标准偏差(RSD)1.10%;水杨酸99.75%,RSD1.53%。苯甲酸和水杨酸的线性范围分别为:16～75mg·L-(1r=0.9992),7.5～40mg·L-1(r=0.9990)。结论:本制剂工艺简单、质量稳定,含量测定方法准确、快捷、适用。