大肠癌患者中调节性T细胞的表达及其临床意义

目的 观察CD4+CD25+调节性T细胞(Tregs)及其特异性标志物叉状头/翅膀状螺旋转录因子(Foxp3)蛋白在大肠癌患者外周血及淋巴组织中的变化情况,以了解Tregs在肿瘤免疫中的作用.方法 流式细胞仪检测30例大肠癌患者术前7 d、术后14 d外周血Tregs及CD4+、CD8+T细胞比例.应用免疫组织化学染色定性分析大肠癌患者手术切除标本中淋巴结组织Foxp3蛋白的表达水平.结果 大肠癌患者术前外周血中Tregs比例显著高于对照组(t=2.843,P<0.01).术前外周血CD8+T细胞比例与Tregs比例呈负相关(rs=-0.849,P<0.01).术后Tregs比例明显降低(t=6.16,P<0.01).淋巴结转移患者术前Tregs比例及Foxp3蛋白淋巴结检出率明显高于未转移者(Z=-2.56,P<0.01;χ2=4.474,P<0.05).TNM分期Ⅲ+Ⅳ期患者外周血Tregs比例明显高于Ⅱ期患者(Z=1.818,P<0.01).结论 大肠癌患者外周血Tregs比例显著增高,提示与肿瘤患者细胞免疫功能抑制有关.并且可能与肿瘤的转移有关.大肠癌患者淋巴结中特异性Foxp3蛋白表达,提示其在体内与抗肿瘤免疫有关.     

胃癌组织中调节性T淋巴细胞浸润与预后的关系

目的 探讨胃腺癌组织中调节性T细胞(Tregs)浸润及其分布与胃腺癌患者预后的关系.方法 免疫组织化学链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶(SP)法检测106例胃腺癌组织中叉头样转录因子3(Foxp3)表达,结合随访资料分析胃癌组织中Tregs浸润数量及分布与患者预后的关系.结果 癌组织中浸润的Tregs数量[(7.36±8.06)个]明显高于癌旁黏膜浸润的Tregs数量[(2.10±2.97)个,P＜0.01],癌间质中浸润的Tregs数量[(8.01±10.01)个]明显高于癌巢中浸润的Tregs数量[(0.47±1.49)个,P＜0.01];癌组织中浸润的Tregs与总生存时间(OS)无明显相关(P＞0.05);癌组织中癌巢浸润Tregs与OS呈正相关(P＜0.01).结论 胃癌组织中存在Tregs浸润且分布具有差异,检测癌巢内浸润Tregs的水平有助于判断胃癌良好预后.     

调节性T细胞在白癜风发病机制中的作用及治疗应用

白癜风是一种临床常见的色素脱失性皮肤黏膜疾病,以表皮基底层黑色素细胞凋亡破坏为特点,发病机制复杂,治疗手段有限。白癜风的发病与免疫系统功能失调关联很大,其中自身免疫反应过度激活是其重要因素。在机体免疫系统中,CD4~+CD25~+FOXP3~+调节性T细胞(T regulatory cells,Tregs)发挥着调节免疫应答和维持免疫稳态的重要作用。研究显示,白癜风患者外周血中和皮损处的Tregs存在数量减少和功能减弱的现象。Tregs分泌免疫调节相关细胞因子水平下降,插头/翅膀状螺旋转录因子3(FOXP3)、细胞毒性T淋巴细胞表面抗原-4(CTLA-4)以及趋化因子CCL22均表达不良。因此,通过靶向恢复Tregs表达异常基因的治疗是当前白癜风研究的热点领域,此外,过继转移Tregs疗法已在白癜风动物模型上取得了一定的疗效。进一步阐明Tregs在白癜风发病机制中的具体作用,探索Tregs靶向治疗方法,将为白癜风的预防和治疗提供新思路。     

M2型巨噬细胞和调节性T细胞在胃癌组织中的表达及其预后预测价值

目的探讨胃癌组织中M2型巨噬细胞和调节性T细胞（Tregs）的表达情况及其联合检测对预后的预测价值。方法收集1999年2月至2005年12月期间复旦大学附属中山医院行D2根治术并达到R0切除的135例胃癌患者临床及随访资料。将手术切除标本制作组织芯片,以CD163作为M2型巨噬细胞标记,以Foxp3作为Tregs细胞标记,免疫组织化学染色后,分别以阳性细胞密度和阳性细胞计数来表示M2型巨噬细胞和Tregs细胞的表达。结果肿瘤组织中M2巨噬细胞密度和Tregs阳性细胞计数中位数分别为7．48／HP和6．33／HP．高于癌旁组织的1．37／HP和2．92／HP（均P〈0．01）。胃癌组织内M2型巨噬细胞与调节性T细胞表达呈显著正相关（r=0．415．P〈0．01）。M2和Tregs均低表达的43例患者中位生存期为99．0个月,显著长于M2和Tregs均高表达的45例患者（72．3个月,P〈0．05）。结论联合检测M2型巨噬细胞和Tregs表达这两种不同来源的抑制性免疫细胞可有效预测胃癌预后。     

肿瘤疫苗在胃癌治疗中的进展

在我国,胃癌发病率及病死率均占全身恶性肿瘤的第一位犤1犦。而且,目前我国就诊的胃癌患者大多属中晚期,手术切除率仅为50%左右,术后5年生存率只有30%～40%犤2犦。近年来,胃癌的生物治疗有了较大进展,肿瘤疫苗作为胃癌生物治疗的主要方法,随着研究的深入正起到越来越重要的作用。我们对目前胃癌肿瘤疫苗治疗的主要方法和最新进展作一综述。一、肿瘤抗原肽疫苗近年来,应用肿瘤相关抗原(tumorassociatedantigen,TAA)或肿瘤特异性抗原(tumorspecificantigen,TSA)进行主动免疫治疗的研究发展较快。由于免疫效应细胞识别的是由抗原提呈细胞(an…     

泌尿系肿瘤治疗新策略-树突状细胞疫苗免疫治疗

树突状细胞(DC)作为目前已知的功能最强的抗原提呈细胞,也是抗原特异性免疫应答的始动者,可在体内外向T细胞提呈抗原并诱发CIL反应,在抗肿瘤免疫中发挥重要作用.近年来采用DC疫苗进行肿瘤免疫治疗研究获得一些突破性进展.本文就DC在肿瘤免疫中的作用机制、与泌尿系肿瘤免疫逃逸的关系、DC疫苗免疫治疗原理与制备方法及其在泌尿系肿瘤治疗方面的最新研究进展作一综述.     

MicroRNA在胃癌中的调控机制及预后价值

作为非编码RNA (ncRNAs)的一种,微小RNA(microRNA,miRNA)在基因表达调控方面受到广泛关注.MiRNA参与细胞周期、细胞凋亡、细胞迁移等进程,在肿瘤发生发展过程中也发挥重要作用.中国胃癌发病率较高,但对胃癌的治疗未能取得突破性进展,进展期胃癌患者往往预后不佳.目前尚缺乏可对胃癌患者预后进行判断的有效生物学标志,胃癌耐药也是临床的棘手问题.如何根据有效的生物学标志来判断预后,并针对这些靶点展开治疗,如何改善胃癌化疗耐药问题.miRNA在基因调控方面的作用给攻破这些难题带来了可能.该文是近年来关于miRNA与胃癌患者预后关系,改善患者预后,化疗耐药调控等方面的最新研究的综合论述.     

树突状细胞诱导抗胃癌免疫效应的实验研究

目的 探讨树突状细胞肿瘤疫苗诱导的抗胃癌免疫对裸鼠皮下移植胃癌模型的作用。方法 使用SCG7901胃癌细胞株冻融抗原刺激，并以GM－CSF，IL－4联合诱导产生小鼠骨髓树突状细胞肿瘤疫苗；诱导同源脾脏淋巴细胞成为肿瘤抗原特异的细胞毒性T淋巴细胞（CTL），研究其对SCG7901裸小鼠皮下移植瘤模型的作用。结果 树突状细胞肿瘤疫苗诱导抗胃癌免疫显著抑制裸小鼠皮下移植瘤生长、促进肿瘤细胞凋亡。结论 肿瘤抗原特异的树突状细胞肿瘤疫苗可在胃肠道肿瘤免疫治疗中发挥重要作用。     

阿尔茨海默病患者外周血调节性T细胞稳定性的分析

目的:探讨阿尔茨海默病(AD)患者外周血调节性T细胞(Tregs)稳定性的特点.方法:分选AD患者外周血Tregs,通过流式细胞仪检测特征性标志物叉头转录因子(Foxp)-3和表面分子细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA)-4及膜相关转化性生长因子(TGF)-β的表达水平,通过ELISA检测特征性细胞因子TGF-β和白细胞介素(IL)-10分泌水平,并进一步通过Transwell培养板培养方法,分析AD患者Tregs发挥免疫抑制功能的特点.结果:与对照组比较,AD组患者细微精神状态语言检查(MMSE)评分明显降低(P＜0.01);AD组外周血Tregs数目、特征性标志物Foxp-3及细胞表面标志物CTLA-4和膜相关TGF-β表达水平均均低于对照组,差异有统计学意义(P＜ 0.05或P＜0.01);特征性细胞因子TGF-β和IL-10分泌水平均无明显变化(P＞0.05);经Transwell培养板培养24h,能够降低AD组Tregs对CD4+ CD25-T细胞增殖功能的抑制作用,差异有统计学意义(P＜0.05).结论:AD能够降低患者外周血Tregs稳定性,其机制主要是降低其以细胞接触途径介导的免疫调节作用.     

调节性T细胞在乳腺癌患者体内的表达及其临床意义

目的 探讨乳腺癌患者外周血和肿瘤组织CD4+ CD25+ CD127low/-T细胞(Tregs)的变化及其临床意义.方法 采用流式细胞术对48例乳腺癌患者及12例健康志愿者外周血Treg细胞进行检测,同时对10例乳腺癌患者癌组织及癌旁组织Treg细胞进行检测.结果 10例乳腺癌患者癌组织Treg细胞表达为(39.74 ±9.02)％,显著高于其癌旁组织的表达[(29.81±8.52)％,P＜0.05].48例乳腺癌患者外周血Treg细胞表达为(7.04±1.56)％,显著高于12例健康志愿者外周血Treg细胞的表达[(4.01±1.05)％,P＜0.05].且随着疾病的进展,外周血Treg细胞水平升高,Ⅱ期+Ⅲ期乳腺癌患者外周血Treg细胞表达为(8.15±1.28)％,显著高于Ⅰ期患者[(6.39±0.81)％,P＜0.05]和健康志愿者[(4.01±1.05)％,P＜0.05].结论 Treg细胞在乳腺癌患者外周血和肿瘤组织的高表达,可能是肿瘤长期免疫逃逸的重要原因,其外周血数量与乳腺癌进展密切相关,越晚期表达水平越高.     

胃癌细胞免疫抑制因子对单核巨噬细胞免疫功能的影响

研究背影 大量的实验和临床研究表明肿瘤宿主的免疫功能低下,常处于免疫抑制状态。肿瘤宿主的这种免疫抑制状态,一方面使肿瘤逃逸机体的免疫监视,得以迅速地增长、扩散;另一方面又大大削弱了机体自身的防御能力,而成为影响宿主预后的重要因素。然而,目前对造成肿瘤宿主免疫抑制的机理了解还较少。近年来的一些研究发现肿瘤细胞可产生某种免疫抑制因子(tumor-derived immunosuppressive factor)与宿主的免疫抑制有关。肿瘤免疫抑制因子可通过多种途径产生免疫抑制作用,如影响淋巴细胞的IL-2表达、抑制免疫效应细胞的杀伤活性或激活抑制性细胞等。可能是许多实体瘤免疫治疗疗效不佳的重要原因。我们前阶段的实验研究已成功地在人胃癌细胞株(SG-7901)培养上清中分离出分子量为41KD,等电点5.1的免疫抑制因子,本实验的目的是进一步研究其作用机理。 材料与方法 实验采用塑料平皿粘附法去除外周血淋巴细胞中的单核巨噬细胞(Mφ),观察在胃癌抑制因子的作用下,去除Mφ前后的前列腺素E_2(PGE2)水平变化,(~(125)Ⅰ放免法),LAK细胞和NK细胞杀伤活性(LDH释放法)以及加用消炎痛(INDO)的作用。 结果 1)去除Mφ前加入胃癌抑制因子可明显地提高PGE2的水平,同时伴有NK的LAK细胞活性降低;用粘附法去除Mφ后可明显减轻胃癌     

基质金属蛋白酶对胃癌微环境调控作用的研究进展

目的 介绍基质金属蛋白酶(MMPs)在胃癌发生、发展中的作用.方法 收集近年来国内、外有关MMPs与胃癌关系的文献并作综述.结果 胃癌的发生、发展是多步骤、多因素的复杂过程,其病因和发病机理仍未完全阐明.MMPs是一类蛋白水解酶,它们通过对肿瘤生长的微环境进行调控,进而在胃癌演进中的增殖、转移、新生血管形成和调控肿瘤细胞及其周围正常细胞凋亡的过程中均起着重要的作用.结论 MMPs从不同的方面促进胃癌的演进,了解这些方面的机理可以为未来胃癌的治疗提供理论依据.     

DNT细胞在肿瘤中的作用

近年来,通过细胞免疫治疗肿瘤的方法可以使肿瘤患者的愈后及生存质量得到很大提高和改善,细胞免疫治疗成为研究的热点.免疫细胞可以通过免疫调节或直接杀伤作用于肿瘤细胞.DNT细胞(CD4CD8 double-negative T cells)是新近发现的一类细胞表面既不表达CD4分子同时也不表达CD8分子的T细胞群.本文主要介绍DNT细胞的两个亚群中的双阴性调节T细胞(DN Tregs)在肿瘤中作用的进展情况.     

CD4+CD25+调节性T细胞在肿瘤免疫中的作用研究

CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)在自身免疫耐受、免疫自稳、肿瘤免疫中发挥着重要作用,它可以抑制自身抗原或者非自身抗原如肿瘤抗原引起的免疫反应.人们对Treg细胞的免疫抑制作用已进行了相关的研究和临床应用,最新研究表明其能够诱导肿瘤特异性抗原和局部的免疫反应.此综述将讨论Treg细胞的相关表面分子及其在肿瘤免疫...     

超抗原SEA对人胃癌细胞株小鼠荷瘤模型作用及其机制的研究

目的　探讨超抗原金黄色葡萄球菌肠毒素 (SEA)对体内肿瘤的抑瘤效果及作用机制。方法　采用人胃癌细胞 (MGC80 3 )皮下接种建立小鼠胃癌模型 (n =40 ) ,实验组 (n =2 0 )注射SEA ,对照组 (n =2 0 )注射生理盐水 ,观察肿瘤的发生率及肿瘤的重量。并对瘤体组织应用免疫组织化学方法初步探讨其发生机制。结果　超抗原SEA处理的小鼠肿瘤的发生率低于对照组 ,两者差异无显著性 ;超抗原SEA处理的小鼠肿瘤的重量明显低于对照组 ,两者差异有显著性 (P <0 .0 1) ;SEA处理的小鼠肿瘤组织有CD4 T细胞和CD8 T细胞浸润 ,而对照组很少或没有T细胞浸润。结论　超抗原SEA对小鼠胃癌细胞有明显抑瘤效果 ,其作用机制可能为SEA诱导了超抗原依赖细胞介导的细胞毒效应所致     

吲哚胺2,3-双加氧酶与胃癌免疫逃逸关系的研究进展

目的探讨吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)与胃癌免疫逃逸关系的研究现状及发展趋势。方法回顾性分析近10年来国内、外有关IDO、胃癌免疫逃逸以及二者之间的关系的相关文献。结果胃癌通过CD4+CD8+等调节性T细胞诱导树突状细胞IDO的表达,使得其所处的微环境出现"色氨酸饥饿",从而抑制T细胞增殖;同时,色氨酸代谢产物对T细胞亦存在细胞毒性作用,抑制T细胞的增殖。IDO特异性抑制剂1-MT与化疗药物结合起来在胃癌的治疗上有协同作用。结论 IDO作为免疫调节酶可能在胃癌诱导机体产生免疫耐受过程中起着关键性作用,其可能成为抑制胃恶性肿瘤形成和提高肿瘤免疫治疗效果的新靶点。     

消化系肿瘤浸润淋巴细胞不同输注途径对免疫功能的影响

从肿瘤组织中分离出TIL,经rIT-2培养扩增后进行自体回输,输注途径包括:(1)外周静脉;(2)局部(肿瘤供血动脉或腹腔);(3)静脉加局部、TIL输注总量为1.5×10~9以上.治疗前后抽取外周静脉血检测T细胞亚群和NK细胞活性.18例患者(胃癌9例、大肠癌5例、肝癌4例)经TIL治疗后,88.9%的患者NK活性增强,77.7%～94.4%的患者CD3 、CD4 和CD8 细胞比例升高.不同输注途径对患者的免疫功能影响亦不同.作者认为,静脉输注的TIL在体内分泌细胞因子,从而增强免疫功能.为了既增强全身免疫功能,又能使TIL较多地集中在肿瘤病灶,TIL以静脉输注加局部注射相结合为最佳途径.     

胃癌患者手术前后CD4+CD25+调节性T细胞的变化

目的 研究胃癌患者手术前、后调节性T细胞(Treg)及FoxP3表达的变化.方法 采用流式细胞术检测20例胃癌患者术前及其中15例接受了手术者术后1周(简称术后)以及15例因胃部不适接受胃镜检查的自愿者(正常对照组)外周血中Treg数量的变化,用RT-PCR法检测Treg的特异性分子标志物FoxP3的转录水平,同时用免疫组织化学法检测胃癌组织中FoxP3蛋白的表达情况.结果 胃癌患者术前外周血中CD4+T细胞中的CD4+ CD25+比例明显高于正常对照组[(19.39±5.58)%比(9.91±3.23)%,P＜0.01],而术后CD4+ CD25+比例较术前明显下降[(13.50±5.93)%比(19.39±5.58)%,P＜0.05].胃癌患者术前外周血中FoxP3转录水平明显高于正常对照组(0.86±0.03比0.64±0.02,P＜0.01),而术后较术前明显下降(0.73±0.04比0.86±0.03,P＜0.05),提示FoxP3转录水平与Treg变化一致.胃癌患者外周血中CD4+T细胞在单个核细胞中的比例与正常对照组相比明显下降(P＜0.01),而手术前、后变化不明显.20例胃癌患者中13例胃癌癌细胞的细胞浆中有不同程度的FoxP3蛋白表达(强阳性2例,中阳性6例,弱阳性5例),7例胃癌患者的胃癌细胞中不表达.结论 Treg可能通过免疫抑制作用在胃癌的发生、发展中发挥作用,肿瘤组织本身可能是引起Treg变化的重要始动因素.     

人表皮生长因子受体2靶向特异性T细胞治疗胃癌的前沿进展

目前传统的治疗手段在进一步改善胃癌患者生存率方面无明显优势。随着分子生物学和基因编辑技术的快速发展,一种新型抗肿瘤治疗模式——人表皮生长因子受体2（HER-2）靶向的嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）的免疫治疗,展现出了巨大的潜力和治疗前景。CAR-T细胞免疫疗法在治疗实体瘤研究方面取得了长足的进步,但由于胃癌的高度异质性和复杂的肿瘤微环境导致了肿瘤的免疫逃逸,胃癌治疗仍面临诸多挑战。本文就HER-2靶向的CAR-T细胞免疫治疗胃癌的研究进展进行综述,期望其未来成为胃癌安全性高且确切有效的治疗手段。     

胃癌的免疫治疗

目的了解免疫治疗在胃癌中应用的研究进展。方法复习近年来关于免疫治疗在胃癌中应用的相关文献并加以综述。结果迄今为止,对于肿瘤的免疫疗法主要包括免疫检查点阻断、肿瘤疫苗和过继性免疫治疗。目前针对免疫检查点阻断研究较多的主要是针对程序性死亡受体-1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的抗体。有一系列研究证实pembrolizumab对PD-1配体表达阳性的进展期食管胃癌有效,抗PD-1单抗nivolumab成为了首个在亚洲获得晚期胃癌治疗适应证批准的免疫检查点抑制剂,存在错配修复缺陷的患者更能从抗PD-1治疗中获益;以CTLA-4为治疗靶点的免疫检查点阻断治疗虽然也有报道,但有研究发现中晚期胃癌患者并未从CTLA-4单抗ipilimumab的治疗中获益。针对胃癌的肿瘤疫苗治疗在早期已有报道,由于在胃癌中肿瘤细胞异质性高,而早期的靶向自体抗原的肿瘤疫苗疗效不稳定,基于高通量测序的新生抗原识别和筛选程序复杂,疫苗制备的周期长,如何个体化筛选抗原,选择能有效激活T细胞识别并杀伤肿瘤细胞的抗原等问题仍需要克服。目前有研究报道过继性免疫治疗中肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)在胃癌中的表达情况可以判断其预后,但目前TIL治疗胃癌报道以个案报道为主,仍处在探索阶段;目前在美国ClinicalTrail网站注册的针对胃癌的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)临床试验有13项,目前多数仍在招募患者阶段,大规模临床应用研究尚未开展,目前也并无相关疗效报道。结论肿瘤的免疫治疗受到了来自全世界的广泛关注,以抗PD-1及其配体为代表的免疫检查点抑制治疗在晚期胃癌的治疗中已经展现了巨大的治疗潜力,但目前仍有许多亟待解决的问题,如免疫治疗应用有效的患者范围较小,免疫检查点抑制剂的疗效筛选指标也尚不明确,肿瘤疫苗和过继性细胞治疗目前的临床研究数据较少且目前并没有证据证明其在胃癌治疗中的有效性,现有的治疗方案与免疫治疗的联合使用疗效仍然需要更多的临床试验去探索。