基于TLR4信号通路探讨中医药干预急性胰腺炎研究进展

急性胰腺炎（AP）是临床常见的消化急腹症之一,具有起病急,发展快,病情凶险,致死率高等特点。疾病早期如果不及时进行干预,后期可向重症急性胰腺炎发展,损害长期生活质量,给患者及家属带来严重的经济负担。该病发病机制比较复杂,至今尚未被完全阐述清楚。AP的产生和发展与多种信号通路的共同参与密不可分。其中,Toll样受体4（TLR4）作为一种跨膜信号转导受体,可介导免疫应答和炎症反应,在AP发生发展中发挥关键作用。中医药可以多靶点,多效应,多给药方式等特点调控TLR4信号通路,抑制炎症反应,而有效干预AP的进展,已逐渐成为防治AP的新热潮。大量研究表明,中医药防治AP具有明显的优势,其可通过调控TLR4信号通路,加强免疫抵抗和防御,抑制炎症反应而有效治疗AP,并取得了一定的研究进展,但目前仍缺乏对中医药调控TLR4信号通路治疗AP的全面综述。故文章就近年来关于中医药调控TLR4信号通路的相关文献进行系统性梳理阐述,以期为AP的治疗及进一步的药物开发提供新的思路。     

基于JAK/STAT通路的中医药干预溃疡性结肠炎研究进展

溃疡性结肠炎（UC）是以结直肠黏膜慢性持续性炎症为表现的疾患,该病病理机制复杂,与免疫炎症及凋亡活性增强等有关。Janus酪氨酸蛋白激酶（JAK）/信号转导及转录激活因子（STAT）是调控机体生理功能的重要分子通路,可调控肠道促炎因子的释放和诱导细胞凋亡,造成结肠组织损伤。UC状态下,JAK与STAT的生物活性及表达水平均上升,组织炎症反应及凋亡率增加,促使肠黏膜组织遭受破坏。目前,UC的治疗主要使用糖皮质激素、免疫抑制剂等减轻肠道炎症,虽然可以在一定程度上阻遏UC的进展,但不良反应较大。大量研究表明,中医药防治UC具有明显的优势,可显著降低该病复发率。近年来,中医药界开展了大量研究探索中医药通过调控JAK/STAT通路治疗UC的作用,结果表明JAK/STAT通路是中医药治疗UC的关键靶通路。基于虚实夹杂的病因病机,中医药以清热燥湿、凉血活血、健脾温肾和攻补兼施等法调控JAK/STAT通路,维持促炎因子与抗炎因子平衡,削弱结肠炎症反应,抑制细胞凋亡,起到治疗UC的作用。该文总结和分析了中医药靶向JAK/STAT信号通路干预UC的机制和作用,并将不同细胞因子如白细胞介素（IL）-6、IL...     

中医药干预TLR4/NLRP3信号通路治疗抑郁症的研究概况

应激诱导的免疫/炎症反应是抑郁症发生发展的关键病理机制,模式识别受体Toll样受体4(TLR4)/NOD样受体蛋白3 (NLRP3)信号通路介导的免疫/炎症反应与抑郁症的形成和发展密切相关。中医药有关该通路抗抑郁的机制研究近年来成为关注点之一,中药复方如逍遥散、柴胡疏肝散、小建中汤等,中药药对如柴胡-白芍、桂枝-白芍、栀子-川芎等,中药单体如红花提取物、去氧五味子素、银杏酮酯、麝香酮、女贞子酚苷等可能通过抑制TLR4/NLRP3信号通路,下调TLR4、NLRP3、髓样分化因子88 (MyD88)、核转录因子κB (NF-κB)、信号转接凋亡相关斑点样蛋白（ASC）等关键蛋白表达及白细胞介素1β (IL-1β)、白细胞介素18 (IL-18)、肿瘤坏死因子α (TNF-α)等炎症因子水平,调控应激诱导的免疫/炎症反应,发挥抗抑郁作用。建议今后采用多种现代检测技术,从不同维度、不同层次,进一步探索中医药在TLR4/NLRP3信号通路中的抗抑郁机制,为中医药治疗抑郁症提供更多科学有力的证据。     

基于TLR4信号通路探讨中药防治心血管疾病的机制研究进展

心血管疾病已成为世界范围内的首要致死原因之一。其中天然免疫应答介导的炎症反应近年来成为心血管疾病的研究重点,TLR4是关键的免疫应答通路,可以激活多种炎症介质释放,引起炎症反应,在心血管疾病发生发展中起重要作用。研究表明,中药在防治心血管疾病中具有明显的优势,其防治机制可能与调节TLR4信号分子、抑制炎症损伤有关。现以TLR4信号通路为切入点,探讨中药通过TLR4防治心血管疾病的机制,对心血管疾病的发病机制及中医药防治心血管疾病的作用机制的深入研究提供参考。     

JAK/STAT信号通路在慢性呼吸系统疾病中的研究进展

目的:从JAK/STAT信号通路的结构与功能、JAK/STAT与慢性阻塞性肺疾病、哮喘、间质性肺疾病及肺癌的关系及中医药干预对JAK/STAT信号通路的影响阐述近年来该通路与慢性呼吸系统疾病及中医药干预作用的进展。方法:通过查阅中国知网(CNKI)、Pubmed数据库近5年相关文献进行论述。结果:JAK/STAT信号通路通过调控炎症反应、抑制细胞增殖、分化等方面影响着COPD、哮喘、间质性肺炎、肺癌等疾病的病理机制,而中医药对这些疾病的治疗作用与调控该通路中蛋白的表达情况密切相关。结论:JAK/STAT信号通路广泛参与细胞的炎症反应和免疫应答过程,已成为目前研究的重点。通过调控JAK/STAT信号通路可以有效的阻断或抑制机体炎症反应,可能会成为呼吸系统疾病新的治疗方法。     

Toll样受体4与溃疡性结肠炎相关性研究

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种病因尚未完全阐明的慢性非特异性炎性肠病,近几年研究发现Toll样受体4(TLR4)在UC的发生发展过程中起到了极其重要的作用。TLR4信号转导主要通过MyD88依赖性信号转导路径和MyD88非依赖性信号转导路径活化NF-κB及炎症因子转录,从而导致NF-κB激活,引起炎性因子释放,最终介导炎症反应。大量的研究显示UC动物实验模型和UC患者结肠黏膜中TLR4的高表达,干预TLR4通路传导的相关药物的实验疗效也得到了证实。TLR4信号转导通路为今后治疗UC提供了新的思路。     

针刺通过TLR4/NF-κB信号通路调控炎症反应治疗中枢神经系统疾病的作用机制研究进展

以Toll样受体-4(TLR4)/核因子κB(NF-κB)信号通路调控炎症反应为切入点,阐述针刺治疗缺血性脑卒、脊髓损伤、帕金森病、阿尔茨海默病等中枢神经系统疾病的作用机制。针刺治疗缺血性脑卒中的机制为通过抑制TLR4/NF-κB信号通路,抑制小胶质细胞激活和炎症因子释放,从而发挥神经保护作用;针刺可通过抑制NF-κB的激活,发挥抗炎作用及抗氧化应激反应,从而治疗脊髓损伤;针刺能够有效降低TLR4/NF-κB信号通路相关蛋白的表达,减少其引起的神经性炎症和黑质多巴胺能神经元的凋亡,从而治疗帕金森病;针刺治疗阿尔茨海默病的机制为通过TLR4/NF-κB信号通路抑制海马区胶质细胞的激活并降低促炎性细胞因子表达,从而减缓神经元坏死和神经元凋亡。     

基于NLRP3焦亡通路的中药干预溃疡性结肠炎的研究进展

溃疡性结肠炎（UC）主要发生于结直肠,该病病理机制复杂,与肠道的不可控性炎症反应密切相关。当前,西医主要使用糖皮质激素、免疫抑制剂等减轻肠道炎症,虽然可以在一定程度上阻遏UC的进展,但不良反应较大。越来越多研究证实,中医药防治UC具有明显的优势,可显著降低该病复发率。细胞焦亡是一种新型细胞死亡方式,可破坏细胞结构,释放胞内促炎物质,介导UC肠道免疫反应。研究人员认为中医药对细胞焦亡的干预主要表现为促进细胞焦亡（损其有余）和抑制细胞焦亡（补其不足）,这与调节阴阳相一致。其中,中药主要通过抑制细胞焦亡（补其不足）,减轻肠道免疫反应,起到治疗UC的作用。近年来,业界开展了大量研究探索中药通过调控NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)焦亡通路治疗UC的作用机制,结果表明NLRP3焦亡通路是中药治疗UC的关键靶通路。但目前尚缺乏关于中药抑制NLRP3焦亡通路进而治疗UC的全面系统的总结。该文以“细胞焦亡”“NLRP3”“溃疡性结肠炎”及“中药”等为关键词,检索和分析近年来该领域中英文文献,发现调控NLRP3焦亡通路的中药主要包括清热燥湿类、调和气血类、行气通腑类和健脾祛湿类,这可为科研...     

TLR4/NF-κB信号通路调控血管性痴呆小胶质细胞极化以及中医治疗的研究进展

血管性痴呆(vascular dementia, VaD)为临床常见的神经退行性疾病,严重危害人类健康。不管是持续低灌注状态还是重建血流导致的再灌注损伤,大脑中都存在严重的神经性炎症,其中小胶质细胞作为中枢神经系统炎症反应的关键调节因子,在神经元的死亡起着重要的作用,其表型极化的激活传统上被归类为神经毒性M1型或神经保护性M2型,促进小胶质细胞向M2型极化具有明显抗炎作用而改善神经炎症。Toll样受体(toll like receptors TLRS)家族的TLR4在小胶质细胞表面广泛表达,并通过激活下游信号经典炎症蛋白核因子κB(nuclear factor kappa-B)NF-κB参与神经炎症的调节,因此研究TLR4/NF-κB信号通路通过调控小胶质细胞表型极化而抑制神经性炎症具有重要的意义,中医药治疗VaD具有悠久的历史,其疗效显著不良反应小,目前多项研究表明中医药单体、中药复方等通过多靶点治疗的优势,可通过抑制TLR4/NF-κB的激活从而调控小胶质细胞从炎症M1表型到保护性M2表型的早期转变而保护神经元细胞,因而从TLR4/NF-κB信号通路调控VaD小胶质细胞极化的机制研...     

基于细胞信号通路探讨葛根芩连汤治疗溃疡性结肠炎的研究进展

葛根芩连汤是中医经典复方,经现代研究已确证其具有抗炎、抗氧化应激、保护肠黏膜屏障、调节肠道菌群及免疫反应等多种药理作用。溃疡性结肠炎（UC）是病变累及结直肠黏膜的一种慢性特发性炎症性疾病,其病因涉及遗传易感性、肠黏膜屏障损伤、异常免疫反应、肠道菌群紊乱、胆汁酸代谢紊乱等。该文通过查阅文献,梳理了近年来葛根芩连汤治疗UC涉及的相关通路,并阐述其可能的作用机制,为进一步开展临床及基础研究提供思路。通过梳理相关文献发现,葛根芩连汤治疗UC的机制涉及白细胞介素-6（IL-6）/Janus酪氨酸蛋白激酶2（JAK2）/信号转导及转录激活因子3（STAT3）信号通路,Toll样受体4（TLR4）/核转录因子-κB（NF-κB）信号通路,Notch信号通路,基质金属蛋白酶-9（MMP-9）/p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号通路4条信号通路。葛根芩连汤通过调节多通路下的细胞间分子信息传递,发挥保护肠黏膜屏障、调节机体免疫反应、抗氧化应激等作用,对UC起到显著的治疗作用,同时体现了中药复方多靶点、多机制、多途径的优势。     

基于黏膜免疫的中医药治疗溃疡性结肠炎机制研究进展

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）的发病机制尚不明确,基于黏膜免疫失衡的发病机制目前在国际上得到普遍认可。细菌抗原通过损伤的肠黏膜屏障进入机体,随后趋化巨噬细胞、树突状细胞聚集,炎性细胞的浸润和促炎因子的释放引发了最初的固有免疫应答和炎症反应,中医药治疗UC旨在抑制促炎细胞因子和增强抗炎细胞因子的作用以恢复内环境稳态。随着免疫细胞各种模式识别受体表达增强,引发了瀑布式的炎症相关因子的转录,其中核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)相关通路是近年来研究的热点,下调其上游的IκB激酶（IκB kinase,IKK）、髓样分化因子88(myeloid differentiation factor88,MyD88)以及下游的白介素（interleukin,IL）-6等途径是中医药疗效的重要通路。此外肠黏膜屏障的功能缺陷是UC发病的原发因素,增强杯状细胞、紧密连接、分泌型免疫球蛋白A等黏膜屏障功能也成为中医药治疗UC的靶点。基于黏膜免疫的中医药治疗UC机制的阐明将会为中医药开发及治疗UC提供更多的思路和方法。     

轮状病毒与TLRs的关系及其中医药研究进展

轮状病毒(Rotavirus,RV)感染人体,主要定植于人类小肠上皮细胞,造成小肠上皮细胞损伤,诱发腹泻、发热等症状,是引发婴幼儿腹泻的最常见原因之一。Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)作为一类在宿主免疫系统中具有重要作用的模式识别受体,在病毒感染人体后宿主免疫过程中扮演着极其重要的角色。不同的病毒感染人体后,各类病原体通过TLRs启动宿主免疫应答反应,诱导各类细胞因子的释放,激发人体出现发热、咳嗽、腹泻等一系列炎症反应,进一步可能导致更严重的不良后果。研究发现,针对不同病原体研发的各种有效治疗药物抗炎、抗病毒的作用机制可能与干预TLRs信号通路的转导,调节机体免疫反应密切相关。大量研究表明,轮状病毒感染可通过影响Toll样受体3(Toll-like receptor 3,TLR3),Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)信号转导通路上相关蛋白、基因的表达,刺激炎性细胞因子释放,诱导炎症反应,而导致发病。部分研究也从TLRs着手研究药物治疗轮状病毒性腹泻的作用机制,但是中医药与轮状病毒性腹泻的相关临床及实验研究较少涉及TLRs信号通路。因此,该文将从病毒感染与TLRs信号通路,RV感染与TLRs信号通路,轮状病毒性腹泻的相关中医药研究三方面阐述TLRs信号通路与不同病毒感染,尤其是与轮状病毒感染的关系,并对中医药治疗轮状病毒性腹泻相关实验研究进行综述,以期指导基于TLR3,TLR4信号通路的中医药治疗轮状病毒性腹泻的相关临床及实验研究。     

基于NLRP3炎性小体探讨中医药治疗溃疡性结肠炎的研究进展

溃疡性结肠炎（UC）是临床上常见的一种炎症性肠病（IBD）,临床表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便,有难治愈、复发率高等特点。UC发病机制与异常免疫反应、肠道组织氧化应激、炎症反应等有关。研究表明,NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性小体的异常激活参与UC的病理进程,激活了肠上皮细胞中氧化、焦亡、炎症等病理机制,因此阻断NLRP3的异常激活有利于缓解UC。目前UC的西医治疗以水杨酸类、糖皮质激素、生物制剂为主,但总体疗效不佳。中医药治疗本病具有疗效显著、复发率低的优势。近年来,运用中医药方法治疗UC的基础研究已取得显著进展,研究发现通过中药干预NLRP3炎性小体可以明显促进肠黏膜愈合,治疗UC,其作用机制涉及到多靶点、多层次、多通路。该文就近年来中医药靶向调控NLRP3炎性小体对UC影响的实验研究进行总结,发现NLRP3与胱天蛋白酶-1（Caspase-1）、核转录因子-κB（NF-κB）等因子相互作用从而促进了肠上皮细胞中促炎因子的释放及细胞焦亡,激活了氧化应激、炎症反应等病理机制,中医药作用于NLRP3炎性小体及其上下游因子阻断UC的病理进程,抑制肠黏膜的病理损伤进而缓解结肠溃疡。以期为UC的防治及进一步的药物开发提供理论依据。     

电针通过调节TLR4/MyD88/NF-κb信号通路改善缺血性脑卒中损伤研究现状

Toll样受体是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子,其中TLR4与多种非细菌性炎症反应密切相关。脑卒中后TLR4大量表达,其在卒中后炎症反应中发挥重要作用。电针治疗缺血性脑卒中相关研究越来越多,疗效确切,机制多样,对TLR4信号通路的调节是其改善脑卒中损伤的重要机制之一。因此,就电针通过TLR4信号通路改善梗塞后损伤的研究现状进行总结,以更好的指导电针在临床中的应用。     

基于信号通路的中医药治疗痛风性关节炎作用机制研究进展

痛风性关节炎发生进展的主要病理过程是反复出现的局部无菌性炎症反应,如何干预这类炎症反应已成为当前治疗痛风性关节炎的研究热点。近年来,大量动物或组织细胞模型实验研究发现,中医药防治痛风性关节炎发生进展的作用机制与多信号通路紧密相关。本综述以多信号通路为导向,总结单味中药活性成分提取物或中医药经典复方均具有抑制NLRP3/ASC/Caspase-1信号通路、TLR/MyD88/NF-κB转导途径、COX-2/mPGES-1/PGE2转导途径、JNK信号通路、NLRP6/ASC/Caspase-1信号通路等作用,进一步下调IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和IL-18等促炎因子的趋化,减轻局部炎症级联放大反应,治疗痛风性关节炎,为中医药通过调节多信号通路作用机制防治痛风性关节炎提供重要理论参考依据。     

TLR4/MyD88/NF-κB信号通路在RA中的作用及中药干预研究进展

TLR4/MyD88/NF-κB作为机体炎症的重要信号通路，参与许多疾病的发生与调控过程。类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，发病机制尚不完全明确，但诸多研究表明，TLRs、NF-κB等炎症信号通路在RA的发生、发展中起着重要的作用，另有研究表明中药可通过影响TLRs、MyD88、NF-κB等信号通路起到调节免疫、调节细胞因子的作用。因此，拟通过分析TLR4/MyD88/NF-κB信号通路在RA发生、发展中的作用，初步探讨中医药通过TLR4/MyD88/NF-κB信号通路治疗RA的研究现状及作用机理，为RA的治疗提供更多的治疗途径。     

NF-κB信号通路在肺部疾病中的作用研究进展及中医药干预现状

NF-κB是经典信号通路,在肺部疾病中具有中心调控作用。通过查阅近年中医药作用于NF-κB信号通路治疗炎症性肺部疾病相关文献,对NF-κB信号通路的组成与激活、与炎症性肺部疾病的关系和中医药干预对NF-κB信号通路的影响进行阐述,发现NF-κB信号通路在细胞炎症反应和免疫应答过程中扮演重要角色,中药可调控NF-κB信号通路阻断或抑制机体炎症反应,可以为肺部疾病的临床治疗与新药开发提供理论依据。     

雷公藤多苷对溃疡性结肠炎大鼠TLR4/MyD88非依赖信号通路的作用研究

为了研究雷公藤多苷(TWP)对三硝基苯磺酸(TNBS)/乙醇溃疡性结肠炎(UC)大鼠TLR4/My D88非依赖信号通路的调控作用,采用了TNBS/乙醇联合灌肠的方法建立TNBS/乙醇UC大鼠模型。模型建立成功后,将90只雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组,模型对照组,TWP低、中、高剂量组(3,6,12 mg·kg~(-1)),硫唑嘌呤(AZA)组(6 g·kg~(-1)),每组15只。各组分别给予相应药物连续灌胃14 d。每隔3 d评估UC大鼠疾病活动指数(DAI)。14 d后解剖所有大鼠,留取相应结肠组织观察各组大鼠结肠组织大体及镜下病理表现,并对其进行评分。采用Western blot法和RT-PCR法检测UC大鼠结肠组织中TLR4/My D88非依赖信号通路相关分子(TLR4,TRAM,TRIF,NF-κB,IFN-γ)在mRNA及蛋白水平的表达情况。结果提示,DAI评分、大体及镜下表现和评分均提示TNBS/乙醇UC大鼠模型造模成功,TWP对UC大鼠临床症状的改善及黏膜愈合具有一定作用,该作用与AZA相比相当或强于AZA。RT-PCR及Western blot实验均提示,与正常对照组相比,模型对照组中TLR4/My D88非依赖信号通路相关的分子无论在mRNA还是蛋白水平表达均显著升高(P0.01)。与模型对照组相比,TWP呈剂量依赖性地抑制该信号通路上各节点分子mRNA及蛋白水平的表达,其中TWP高剂量组中各节点分子mRNA及蛋白表达水平显著低于模型对照组(P0.05)。与AZA组相比,TWP高剂量组对该信号通路上游因子(TLR4,TRAM,TRIF,NF-κB)mRNA及蛋白表达水平的抑制作用略好于AZA组,而对该信号通路的末端炎症因子IFN-γmRNA及蛋白水平的抑制作用却略逊于AZA组,但上述2种差异均无统计学意义。因此,在TNBS/乙醇UC大鼠模型中,My D88非依赖信号通路参与了炎症活动的调控,TWP可以通过抑制TLR4/My D88非依赖信号通路抑制IFN-γ的释放,发挥抗炎作用,其作用强度与剂量呈正相关。     

基于NLRP3炎症小体相关信号通路探讨中医药治疗溃疡性结肠炎的研究进展

溃疡性结肠炎是临床常见的一种肠道炎性非特异性疾病,发病机制复杂,临床常反复发作。近年来,多项研究表明NLRP3炎症小体与肠道炎症的发生发展密切相关,现已成为溃疡性结肠炎（UC）重要的治疗靶点。通过中医药与NLRP3的相关研究发现,中医药可通过调控NLRP3上游相关信号分子,影响NLRP3炎症小体激活及下游因子的释放,起到治疗溃疡性结肠炎的作用。现就中医药调控NLRP3炎症小体相关信号通路的作用机制进行了综述,为后续相关研究提供参考。     

基于TLR4信号通路的中药抗肝脏疾病作用研究进展

肝脏疾病是发生在肝脏的所有疾病的总称。近年来中药在治疗肝脏疾病中有一定优势,其实验研究作用显著或临床应用疗效较好,不良反应较少,呈现了广阔的前景。Toll样受体4(TLR4)信号通路与肝脏疾病息息相关,其抑制机制是通过TLR4介导的信号通路活化核转录因子-κB(NF-κB),抑制白细胞介素-1β(IL-1β),白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子的分泌,抑制肝细胞的炎症损伤,进一步抑制了IL-1β,IL-6,TNF-α等对肝星状细胞(HSC)等细胞的激活,其阻断TRL4通路的方式为①抑制TLR4的表达;②抑制TLR4二聚体化;③阻断胞内信号转导,通过作用于衔接蛋白,作用于激酶IL-1受体相关激酶(IRAKs),作用于去泛素化酶锌指蛋白A20(TLRAFst)。通过这几个方面阻断TRL4通路,抑制炎症反应发生,达到抗肝脏疾病的作用。因此,抑制或增强TLR4信号通路或针对TLR4信号通路中某些环节进行干预成为肝病治疗的新策略。目前TLR4信号通路成为中药抗肝脏疾病的靶点之一。本文对近年中药抗TLR4信号通路活化,通过中药单体及有效部位、中药提取物、中药复方等发挥抗肝脏疾病作用的文献进行整理,为下一步中西医治疗肝脏疾病提供重要的指导意义和方向。