大豆异黄酮对实验性肝纤维化大鼠肝星状细胞活化的影响

<正>大豆异黄酮(soybean isoflavones,SI)主要存在于大豆中,具有多种生物学活性,在防治疾病中已得到广泛应用,近年来在肝病防治中的应用也越来越受关注。肝纤     

芹菜素纳米乳对肝纤维化的治疗作用

目的 研究芹菜素纳米乳对肝纤维化大鼠的治疗作用,并对其作用机制进行初步研究.方法 采用四氯化碳(CCl4)复制大鼠肝纤维化模型,90只SD大鼠经适应性饲养1周后,随机分为6组,每组15只.正常组以2 mL/kg橄榄油皮下注射;模型组以25％CCl4橄榄油为造模剂,按2 mL/kg皮下注射;治疗组分3组,在皮下注射25％CCl4橄榄油的同时灌胃给予芹菜素纳米乳25、50、100 mg/kg,1次/d;阳性对照组给予造模剂的同时给予水飞蓟宾100 mg/kg.每周造模2次(间隔2d),连续8周.末次给药后24 h,取大鼠血清和肝脏,观察芹菜素纳米乳对大鼠血清肝功能指标ALT和AST,肝纤维化指标透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)和肝组织中丙二醛(MDA)、羟脯氨酸(Hyp)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px),转化因子-β1(TGF-β1)、金属蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达的影响.结果 芹菜素纳米乳能显著降低ALT、AST、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平(F=13.851、6.877、5.352、7.469、20.874,P均＜0.01),升高SOD和GSH-PX活性,降低Hyp含量(F=5.470、20.734、195.76,P均＜0.01),显著降低TIMP-1、TGF-β1和α-SMA的表达(F=82.281、72.359和91.226,P＜0.01).结论 芹菜素纳米乳对CC14致肝纤维化大鼠具有一定的治疗作用,其作用机制可能与抗脂质过氧化反应、影响TGF-β1、TIMP-1、α-SMA表达有关.     

肝星状细胞中Notch1的表达及其意义

目的研究Notch通路中Notch1在大鼠肝星状细胞(HSC-T6)的表达及其意义。方法细胞免疫组化检测细胞内Notch1的表达并采用MTT、real-time PCR及Western blot等多种技术检测HSC-T6细胞在Notch1沉默后增殖、凋亡和细胞外基质的变化;并利用细胞免疫荧光染色检测α-SMA的表达。结果 Notch1蛋白表达于HSC-T6细胞的胞质并随着HSC活化而增加。与正常组相比,TGF-β1组的细胞表现出Notch通路的激活,即Notch1及其下游分子Hes1的mRNA和蛋白表达量均表达上调;随着Notch1的沉默,MTT结果提示Notch1沉默组的细胞增殖率明显下降,但Western blot结果提示凋亡相关蛋白Caspase3表达量却未改变;同时细胞免疫荧光结果显示α-SMA表达下调且伴有Ⅰ型胶原及Notch下游分子Hes1表达下调,而E-cadherin表达量则明显上调。结论沉默Notch1可抑制TGF-β诱导的肝星状细胞活化,提示Notch1可促进肝纤维化进程。     

Smad蛋白与肝纤维化

肝星形细胞(HSC)是肝纤维化发生发展的关键细胞,转化生长因子β1(TGF-β1)是促进HSC活化、细胞外基质(ECM)的合成主要因子。在肝纤维化的过程中,TGF-β1-Smad信号转导对HSC的作用非常重要。本文就TGF-β1-Smad信号转导及其调控、Smad与肝纤维化的关系进行阐述。     

大蒜素对IgA肾病纤维化大鼠肾脏保护作用的研究

目的：研究大蒜素对IgA肾病肾间质纤维化的影响,并探讨其可能的肾脏保护机制。方法联合IgA肾病模型及单侧输尿管结扎的方法建立IgA肾病纤维化的动物模型。将SD大鼠随机分为正常对照组、模型对照组及高、低剂量大蒜素治疗组,按各组相应药物剂量灌胃。于干预前、干预14天及28天检测各组大鼠尿红细胞计数、尿素氮水平及血清肿瘤坏死因子-α( TNF-α)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)含量;并于28天末光镜下观察各组大鼠肾脏的病理改变。结果与模型对照组相比,高、低剂量大蒜素治疗组大鼠尿红细胞计数(模型组-高剂量组,干预14天/28天,t=1.12/5.58;模型组-低剂量组,干预14天/28天,t=1.62/7.51)、尿素氮水平、血清TNF-α(模型组-高剂量组,干预14天/28天,t=3.48/11.95;模型组-低剂量组,干预14天/28天,t=4.76/12.78)、α-SMA含量(模型组-低剂量组,干预14天/28天,t=5.38/5.77)均降低(均P<0.05),肾小球系膜区IgA沉积强度明显减轻,肾组织病理纤维化程度亦有所减轻。大蒜素高、低剂量治疗组在降低尿红细胞计数(干预28天, t=1.99)、血清TNF-α(干预28天,t=3.73)和α-SMA(干预14天/28天,t=5.60/4.81)水平上差异均有统计学意义(均P<0.05),以大蒜素低剂量效果稍好。结论血清TNF-α和α-SMA在IgA肾病纤维化进展中进行性增高;大蒜素能够改善IgA肾病纤维化大鼠的临床症状、减轻肾脏病理学损害,可能通过降低血清TNF-α和α-SMA水平发挥抗肾脏纤维化的作用。     

双氢青蒿素对肝纤维化小鼠TGF-β1和TNF-α的影响

目的探讨双氢青蒿素(DHA)对四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠肝组织中转化生长因子-β1(TGF-β1)和肿瘤坏死因子(TNF-α)的含量的变化。方法实验小鼠随机分成对照组、纤维化组和DHA干预组3组,通过向腹腔注射四氯化碳建立小鼠肝纤维化模型。DHA干预组口服DHA;对照组、纤维化组均口服等剂量的含二甲基亚砜的生理盐水。各组的肝组织切片经苏木素-伊红染色和天狼猩红染色法观察其形态结构变化;生物化学分析法检测各组小鼠血清中丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)的含量。ELISA测定肝组织中TGF-β1和TNF-α的含量。结果观察各组苏木素-伊红染色和天狼猩红染色后肝组织的形态结构表明肝纤维化动物模型的成功建立。纤维化组小鼠肝内肝细胞坏死,汇管区纤维组织和胆总管明显增生,血清中ALT[(142.952 3±23.762 4)U/L]和AST[(177.561 1±15.547 7)U/L]含量增加,肝组织中TGF-β1[(34.121 1±3.091 2)μg/L]和TNF-α[(48.675 3±4.221 3)ng/L]的含量升高,与对照组相比,差异均有统计学意义(均P<0...     

肝纤维化形成的机制——信号转导通路TGF-β／smad的作用概论

肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理基础，其发生与各种致病因子、炎性因子以及细胞因子等作用有关。转化生长因子-β1(transforming growth factor beta 1,TGF-β1)是TGF-β超家族的主要成员，能抑制肝细胞、内皮细胞、上皮细胞的增殖，诱导细胞外基质的形成。Smads介导TGF-β超家族受体到核基因的信号传递，smad4为其通用型smad蛋白，为TGF-β信号传递通路所必须的下游中介分子。本文主要就目前研究的热点TGF-β／smad信号转导通路在肝纤维化形成、发展中的作用进行综述。     

Smad蛋白与肝纤维化

肝星形细胞（HSC）是肝纤维化发生发展的关键细胞，转化生长因子β1（TGF-β1）是促进HSC活化、细胞外基质（ECM）的合成主要因子。在肝纤维化的过程中，TGF-β1-Smad信号转导对HSC的作用非常重要。本文就TGF-βI-Smad信号转导及其调控、Smad与肝纤维化的关系进行阐述。     

肝纤维化形成的机制--信号转导通路TGF-β/smad的作用概论

肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理基础,其发生与各种致病因子、炎性因子以及细胞因子等作用有关.转化生长因子-β1(transforming growth factor beta1,TGF-β1)是TGF-β超家族的主要成员,能抑制肝细胞、内皮细胞、上皮细胞的增殖,诱导细胞外基质的形成.Smads介导TGF-β超家族受体到核基因的信号传递,smad4为其通用型smad蛋白,为TGF-β信号传递通路所必须的下游中介分子.本文主要就目前研究的热点TGF-β/smad信号转导通路在肝纤维化形成、发展中的作用进行综述.     

COX-2和TGF-β在肝纤维化中的研究进展

根据目前研究的现状,全面了解COX-2、TGF-β与肝纤维化进展的所有阶段是如何互动有着重要的意义,对COX-2、TGF-β的检测将有利于从的基因水平上进一步认识,掌握其引起肝纤维化发生、发展的相关机理及作用位点,有利于开展以COX-2、TGF-β及其转导通路为靶点的靶向基因治疗技术,为临床上防治肝纤维化提供新的策略和理论依据。     

黄芪对单侧输尿管梗阻大鼠肝细胞生长因子和转化生长因子β1的调控

目的动态观察黄芪(AM)对单侧输尿管梗阻(UUO)所致肾小管间质纤维化大鼠肝细胞生长因子(HGF)和转化生长因子β1(TGF-β1)表达的影响。方法54只SD大鼠随机分为假手术组、模型组和模型+黄芪治疗组。在造模后第3、7和14天处死动物,观察肾脏病理改变。采用免疫组化方法检测肾组织中TGF-β1、HGF表达。用实时荧光定量RT-PCR检测大鼠HGF mRNA和TGF-β1mRNA表达量。用Western blot检测大鼠HGF和TGF-β1蛋白表达量。结果与假手术组相比,各时间点的模型组大鼠肾脏病理损害进行性加重,黄芪治疗后可明显减轻模型组大鼠的肾小管损伤及肾间质纤维化程度(P<0.05)。随着梗阻时间的延长,模型组大鼠肾组织TGF-β1表达逐渐增加;HGF表达呈现先升高后下降的表达规律,在UUO术后第7天达高峰,此后大幅回落;与模型组各对应时间点比较,黄芪治疗后可使肾组织中的HGF表达显著增高,TGF-β1表达明显降低(P<0.05)。结论黄芪可能通过诱导HGF表达上调及抑制TGF-β1表达,减轻肾间质纤维化。     

转化生长因子β1相关基因在肺纤维化中的作用

转化生长因子-β(TGF-β)是具有广泛生物学活性的多肽生长因子,广泛存在于动物正常组织细胞及转化细胞中,具有调节细胞生长、凋亡、分化、免疫抑制和细胞外基质合成等不同的生物学功能。在TGF-β超家族中,TGF-β1与肺纤维化的关系最密切,在肺纤维化的形成与发展中起关键性作用,被公认为肺纤维化形成与发展的启动枢纽,是关键性细胞因子。本文综述了TGF-β1相关基因在肺纤维化中的作用机制,能进一步从基因水平探讨了解肺纤维化的发生发展,为治疗提供线索和依据。     

Long-term pathological and immunohistochemical features in the liver after intraoperative whole-liver irradiation in rats

Radiation therapy (RT) has become particularly important recently for treatment of liver tumors, but there are few experimental investigations pertaining to radiation-induced liver injuries over long-term follow-up periods. Thus, the present study examined pathological liver features over a 10-month period using an intraoperative whole-liver irradiation model. Liver function tests were performed in blood samples, whereas cell death, cell proliferation, and fibrotic changes were evaluated pathologically in liver tissues, which were collected from irradiated rats 24 h, 1, 2, 4 and 40 weeks following administration of single irradiation doses of 0 (control), 15 or 30 Gy. The impaired liver function, increased hepatocyte number, and decreased apoptotic cell proportion observed in the 15 Gy group, but not the 30 Gy group, returned to control group levels after 40 weeks; however, the Ki-67 indexes in the 15 Gy group were still higher than those in the control group after 40 weeks. Azan staining showed a fibrotic pattern in the irradiated liver in the 30 Gy group only, but the expression levels of alpha smooth muscle actin (α-SMA) and transforming growth factor-beta 1 (TGF-β1) in both the 15 and 30 Gy groups were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). There were differences in the pathological features of the irradiated livers between the 15 Gy and 30 Gy groups, but TGF-β1 and α-SMA expression patterns supported the gradual progression of radiation-induced liver fibrosis in both groups. These findings will be useful in the future development of protective drugs for radiation-induced liver injury.     

TGF-β1和TGF-βⅡ型受体酵母表达载体构建

  目的  研究截短型人肝细胞生长因子突变体（tvNK1）对转化生长因子β1（TGF-β1）诱导人肝星状细胞LX-2纤维化的影响。  方法  把经PCR和双酶切的小分子泛素相关修饰蛋白（SUMO）和tvNK1的融合基因SUMO-tvNK1插入原核表达载体pET28a,诱导表达和Ni²⁺亲和层析纯化SUMO-tvNK1;进一步经SUMO蛋白酶Ulp1水解和Ni²⁺亲和层析纯化tvNK1,MTT法观察其对TGF-β1诱导LX-2纤维化细胞增殖的影响,qPCR及蛋白印迹（WB）检测其对I型胶原蛋白（col1α1）和α – 平滑肌球蛋白（α-SMA）蛋白表达的影响。  结果  宿主菌Rosetta/pET28a-SUMO-tvNK1在37 ℃经1 mmol/L IPTG诱导5 h获得SUMO-tvNK1的可溶性表达,将超声破碎后上清液经Ni²⁺亲和层析成功获得SUMO-tvNK1,进一步经Ulp1水解和Ni²⁺亲和层析纯化tvNK1,SDS-PAGE鉴定其分子量约为22.0 kDa,MTT显示20和40 ng/mL的tvNK1能明显抑制TGF-β1活化的人肝星状细胞LX-2增殖,qPCR及WB显示20和40 ng/mL的tvNK1能显著抑制活化的LX-2细胞中Col1α1和 α-SMA在mRNA和蛋白水平表达。  结论  SUMO蛋白可用于制备tvNK1,其能抑制TGF-β1活化的LX-2细胞增殖并具有抗纤维化作用,为进一步体内外功能研究打下基础。     

原花青素抑制病毒性心肌炎大鼠心肌纤维化的机制

目的探究原花青素对病毒性心肌炎大鼠心肌纤维化的抑制效应机制,观察转化因子-β(TGF-β)/Smads信号通路的变化,研究其抑制病毒性心肌炎心肌纤维化的机制。方法选择60只雄性SD大鼠随机分为空白组(腹腔注射生理盐水)、模型组、阳性对照组(腹腔注射利巴韦林药液36 mg/kg)及原花青素高、中、低剂量组(400、200、100 mg/ml原花青素灌胃)各10只,除空白组外,均采用柯萨奇B3病毒法制作病毒性心肌炎大鼠模型,采用酶联免疫吸附试验法(ELISA)测定大鼠血心肌酶谱、心肌肌钙蛋白I(cTnI)含量及I型前胶原羧基端前肽(PICP)、I型胶原交联羧基末端肽(ICTP)水平;免疫组化染色光镜下观察各组大鼠心肌组织纤维化程度;测定各组全心质量指数(HMI)与左心室质量指数(LVMI);蛋白印迹法(WB)测定各组大鼠心室组织TGF-β/Smads信号通路相关蛋白TGF-β1及Ⅰ型、Ⅲ胶原纤维蛋白表达水平;实时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)测定心肌组织TGF-β1 mRNA、Smad2 mRNA、Smad3 mRNA水平。结果与空白组比较,模型组、阳性对照组肌红蛋白(MB)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、cTnI、PICP、ICTP、HMI、LVMI、TGF-β1、I型胶原纤维蛋白、Ⅲ型胶原纤维蛋白及TGF-β1 mRNA、Smad2 mRNA、Smad3 mRNA均上升(P<0.05),与模型组比较,阳性对照组、原花青素低、中、高剂量组MB、CK-MB、cTnI、PICP、ICTP、HMI、LVMI、TGF-β1、I型胶原纤维蛋白、Ⅲ型胶原纤维蛋白及TGF-β1 mRNA、Smad2 mRNA、Smad3 mRNA均降低(P<0.05),与阳性对照组比较,原花青素低、中、高剂量组MB、CK-MB、cTnI、PICP、ICTP、HMI、LVMI、TGF-β1、I型胶原纤维蛋白、Ⅲ型胶原纤维蛋白及TGF-β1 mRNA、Smad2 mRNA、Smad3 mRNA均下降(P<0.05),原花青素各剂量组各指标比较差异无统计学意义。结论原花青素可减轻病毒性心肌炎大鼠心肌纤维化病变程度,其作用可能与抑制TGF-β/Smads信号通过转导,阻止胶原合成及沉积有关。     

芒果苷对糖尿病大鼠心肌损伤保护作用

目的 探究芒果苷对糖尿病大鼠心肌损伤的保护作用及其机制。方法 以链脲佐菌素尾静脉注射建立SD大鼠糖尿病模型。芒果苷（15、30、60 mg/kg）灌胃12周后,检测血糖,心脏指数及左心室指数、心功能状态;苏木素-伊红染色观察心肌形态学变化;免疫组织化学法测定心肌组织活化蛋白-1（AP-1）、转化生长因子-β1（TGF-β1）和纤维连接蛋白（FN）表达。结果 与对照组比较,模型组大鼠血糖[（26.14±3.25）mmol/L]明显升高,心脏及左心室指数升高,左心室内压最大上升和下降速率（±dp/dt_max）[（3852.49±86.26）、（2336.67±55.37）mmHg]均明显降低（P<0.05）,心肌细胞体积明显增大,AP-1、TGF-β₁和FN蛋白的表达显著增加（P<0.05）;与糖尿病模型组比较,60 mg/kg芒果苷组大鼠血糖[（12.83±4.31）mmol/L]下降,心脏及左心室指数下降,+dp/dt_max、-dp/dt_max[分别为（5236.75±71.12）、（3660.25±96.53）mmHg/s]升高,心肌细胞肥大减轻,AP-1、TGF-β₁和FN蛋白的表达明显降低（P<0.01）。结论 芒果苷对大鼠糖尿病心肌组织具有保护作用,其机制可能与抑制AP-1表达,进而下调TGF-β₁、FN有关。     

矽肺模型大鼠血清中细胞因子消长规律的探讨

目的检测矽肺模型大鼠血清中细胞因子IL-1、IL-8、TNF-α、TGF-β的规律,探讨细胞因子在肺纤维化过程中的作用。方法 60只雄性Wistar大鼠随机分成对照组和实验组,每组30只;实验组经气管灌注1 ml游离二氧化硅粉尘悬液(100 mg/ml),对照组同法灌注等量生理盐水;分别于第1、7、14、21、28天,各组6只大鼠心脏取血,处死,并取肺组织。肺组织行HE染色,观察肺部炎症、纤维化等病理变化;酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清中IL-1、IL-8、TNF-α、TGF-β的含量。结果染尘大鼠血清IL-1含量均高于对照组,但不同时间,差别不明显;染尘第1、7、14天的IL-8含量均高于对照组,随着染尘时间增加,IL-8含量则渐回归正常;染尘第1、7天;TNF-α含量低于对照组;第14、21、28天TNF-α含量则高于对照组(P<0.05),染尘不同时间TNF-α含量也不同(F=30.724,P=0.001);血清TGF-β的波动则较明显,如染尘第1、7天其含量高于对照组,第14天则低于对照组,第21、28天又高于对照组(P<0.05),染尘不同时间的TGF-β含量也不同,差异具有统计学意义(F=33.236,P=0.001)。结论细胞因子IL-1、IL-8、TNF-α、TGF-β在染尘不同时间血清中的含量不同,其分泌的变化可能与染尘大鼠肺纤维化发生、发展有关。     

石花菜乙酸乙酯提取物对增生性瘢痕成纤维细胞的影响

目的探讨石花菜乙酸乙酯提取物对人增生性瘢痕(HS)成纤维细胞增殖及合成功能的影响。方法组织植块法分离培养瘢痕组织成纤维细胞并鉴定,MTT法检测石花菜乙酸乙酯提取物(0,2.5,5,10 mg/ml)对细胞活性的影响;此外不同浓度的石花菜乙酸乙酯提取物(0,2.5,5,10 mg/ml)刺激成纤维细胞48 h后,ELISA法检测细胞培养上清中成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型胶原及转化生长因子β1(TGF-β1)分泌水平。结果石花菜乙酸乙酯提取物呈时间及剂量依赖性抑制成纤维细胞活性。此外,5～10 mg/ml石花菜提取物使HS成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型胶原生成及TGF-β1分泌显著少于对照组(p<0.05);2.5 mg/ml石花菜提取物虽不显著减少成纤维细胞的胶原合成,但与对照组相比,它可显著减少TGF-β1的分泌(p<0.05)。结论石花菜乙酸乙酯提取物能有效抑制增生性瘢痕成纤维细胞增殖,并抑制细胞胶原合成及生长因子的分泌,对增生性瘢痕可能具有治疗作用。     

维生素对免疫性肝纤维化大鼠的抗纤维化作用

目的研究几种维生素对肝纤维化大鼠的影响并比较其疗效。方法用维生素A(VA),β-胡萝卜素(β-CAR),维生素C(VC)和维生素E(VE)干预免疫性肝纤维化大鼠,通过肝组织病理学、肝纤4项(透明质酸、层粘蛋白、Ⅲ型前胶原和Ⅳ型胶原)、转化生长因子β1(TGFβ1)mRNA和金属蛋白酶组织抑制因子-1(tissue inhibitor of met-alloproteinase,TIMP-1)mRNA在肝组织中的表达等指标判定并比较其疗效。结果VA、β-CAR、VC和VE组的肝纤维化半定量计分分别为8.00±4.14,6.25±4.47,13.13±7.54,5.06±3.60,除VC外,其他3种维生素均对肝纤维化大鼠肝组织的病理变化有明显的改善作用;VA、β-CAR和VE组的血清肝纤4项综合得分均明显低于模型组,且VE组得分低于VA、与β-CAR组差异无统计学意义;VA,β-CAR和VE均能明显抑制肝纤维化大鼠肝组织TGFβ1mRNA的表达,VE还能明显抑制TIMP-1 mRNA的表达。结论VA、β-CAR和VE均有抗肝纤维化作用,且VE的效果优于VA,与β-CAR差异无统计学意义,VC无效。     

黄精多糖对糖尿病大鼠心肌纤维化影响

目的 观察黄精多糖(PSP)对糖尿病心肌病大鼠心肌纤维化影响,探讨其可能机制。方法 健康雄性SD大鼠,随机分为对照组、模型组、黄精多糖250、500、1000 mg/kg组,所有大鼠给予普通饲料,连续12周,观察各组大鼠一般情况,检测空腹血糖,血生化指标,血流动力学指标,计算心脏质量指数(HMI),左心室质量指数(LVMI),苏木素-伊红染色观察心肌形态学变化;Masson染色观察心肌胶原纤维分布;免疫组化法检测心肌组织骨形态发生蛋白-7(BMP-7)、转化生长因子β1(TGF-β1)、Smad2/3、Smad7蛋白表达。结果 与对照组比较,模型组大鼠空腹血糖[(24.81±2.30)mmol/L]、HMI[(4.16±1.14)]、LVMI[(2.85±0.09)]及LVEDP升高(P < 0.05);免疫组化结果显示,模型组大鼠心肌组织中TGF-β1、Smad2/3蛋白的表达显著增加(P < 0.05),BMP-7、Smad7蛋白表达明显减少(P < 0.05);HE、Masson染色显示模型组大鼠心肌组织病理损伤严重。与模型组比较,黄精多糖1 000 mg/kg组大鼠空腹血糖[(13.28±2.08)mmol/L]、HMI[(3.21±0.07)]、LVMI[(2.09±0.02)]及LVEDP下降(P < 0.05),心肌组织中TGF-β1、Smad2/3蛋白表达显著减少(P < 0.05),BMP-7 、Smad7蛋白表达明显升高(P < 0.05);心肌组织病理改变有所改善。结论 黄精多糖可改善糖尿病大鼠心肌纤维化,其机制可能与促进心肌组织中BMP-7表达,影响TGF-β1/Smads信号通路有关。