MPTP的毒性机制与帕金森病动物模型

摘要:1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氢吡啶(MPTP)具有特异性的神经毒性,其经单胺氧化酶B催化代谢为MPP~+,通过抑制线粒体氧化呼吸链、产生反应氧族和一氧化氮等导致黑质多巴胺能神经元坏死、凋亡,在多种动物中产生类似于帕金森病的症状和病理改变,是目前最常用的帕金森病动物模型。     

MPTP与帕金森病小鼠模型的研究进展

自从人们发现 1 -甲基 -4 -苯基 -1、2、3、6-四氢吡啶 ( 1 -methy1 -4 -phenvl-1、2、3、6-te trahvdropvridine ,MPTP)能在人类诱发帕金森病以来 ,人们对MPTP的神经毒性作用作了大量研究 ,发现MPTP对脑黑质多巴胺能神经元有选择性的破坏作用 ,并且利用MPTP先后在灵长类动物猴和低等哺乳动物小鼠身上模拟成功了类似人类帕金森病病理变化及临床特征的动物模型。本文着重介绍MPTP选择性神经毒性作用和近年来帕金森病小鼠模型的有关研究工作。     

帕金森病MPTP慢性动物模型的研究进展

帕金森病(Parkinson s disease,PD)是一种常见的神经系统退行性疾病,其病因是黑质致密部多巴胺神经元的大量丢失,临床表现为静止性震颤、肌张力增高、远动障碍、姿势异常等。过去人们对帕金森病的病因学研究有着浓厚的兴趣,但是并没有找出导致该病的直接因素,然而大部分暴露于1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)的农民以及被吸毒者误用后均出现了帕金森症状[1],这使得人们对MPTP产生了重视。帕金森病的主要病理改变是黑质致密部多巴胺神经元进行性的缺失,多巴胺明显减少,残存神经元内出现Lewy小体。Lewy小体为残存神经元内的一种嗜…     

6-羟多巴胺帕金森病动物模型的研究

6-羟多巴胺(6-OHDA)于不同部位及不同剂量注射可以造成模拟不同阶段PD的模型鼠,其症状稳定持久,不容易出现神经元功能自行恢复,6-羟多巴胺帕金森病动物模型,为帕金森病的病因、临床药物治疗,以及黑质细胞及转基因移植治疗的研究提供了可靠实验模型。     

颈内动脉注射MPTP制作偏侧恒河猴帕金森病模型研究

目的探讨经颈内动脉注射MPTP制作偏侧恒河猴帕金森病模型的稳定技术和方法。方法对10只健康恒河猴注射MPTP,其中5只行颈外动脉夹闭,颈总动脉注射;5只行颈总动脉穿刺插管颈内动脉给药。其中1只模型动物在造模前后行正电子发射断层显像(PET)检查,观察脑代谢改变情况。对模型动物脑标本行快速冷冻切片,采用免疫组织化学方法检测多巴胺能细胞变化。结果采用颈总动脉插管颈内动脉注药建模均一次成功;2只颈外动脉夹闭颈总动脉注射药物建模一次成功,不成功的3只采用颈总动脉插管至颈内动脉再次注入相同剂量MPTP后建模成功。PET显示模型侧基底核区低代谢,与术前相比明显不同。免疫组化检测示模型侧中脑黑质酪氨酸羟化酶(TH)阳性细胞形态改变,数量减少,与对照侧有明显差异。结论与颈外动脉夹闭颈总动脉注射相比,颈总动脉插管颈内动脉注射MPTP制作偏侧恒河猴帕金森病模型更为简单有效。     

帕金森病患者脑脊液对体外培养的多巴胺能神经元的神经毒性作用

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是发生于中老年人的慢性神经系统退行性疾病，其病因和发病机制目前尚未明了。其中一种假说是推测某种我们尚不知道的内源性和(或)外源性的神经毒性物质通过产生过量的自由基，使得氧化反应增强，最终导致了黑质致密部多巴胺(DA)能神经元的变性和死亡。如果存在这种或这些神经毒性物质，就应     

1-甲基-4-苯基-吡啶盐致多巴胺能细胞系MES23.5死亡机制的研究

帕金森病 (Parkinson’sdisease,PD)是常见的老年神经系统变性病 ,其主要病理特征是黑质多巴胺能神经元的选择性丢失。Longston等发现 1 甲基 4 苯基 吡啶 (MPTP)能对多巴胺能神经元造成选择性损害 ,产生与PD类似的临床特点及病理改变 ,而MPTP的神经毒性是通过其代谢产物 1 甲基 4 苯基 吡啶盐 (MPP+ )起作用的。方法、结果和讨论 :本研究应用多巴胺能神经细胞系MES2 3 5 ,观察在MPP+ 作用下 ,细胞的存活率、线粒体膜电位以及氧化应激指标的改变 ,以期能了解MPP+ 对多巴胺能细胞的毒性作用机制。培养的MES2 3 5细胞经MPP+(…     

神经营养因子与帕金森病

神经营养因子（ＮＴＦ_ｓ）及其基因对帕金森病（ＰＤ）的保护作用研究是目前研究的前沿领域。本文对ＮＴＦ_ｓ的家族与生物特性,ＮＴＦ_ｓ受体,ＮＴＦ_ｓ与帕金森病的相互关系及其对ＰＤ的保护机制等方面的研究作一综述。     

神经干细胞与帕金森病

神经干细胞具有几乎无限的稳定扩增能力以及体外分化为多巴胺能神经元的能力,使之成为神经变性疾病移植治疗的重要细胞来源。神经干细胞可以在宿主脑内增殖、分化、迁移并与宿主神经组织整合。移植后的神经干细胞系在体内特定环境下可以自发地表达多巴胺能神经元的特性。可以通过刺激成年哺乳动物脑内终生存在的神经干细胞,使之在脑内增殖、迁移,并分化为多巴胺能神经元,与周围建立突触联系以治疗帕金森病。神经干细胞治疗帕金森病的前景是巨大的,但距临床应用尚有一定距离,仍需要包括动物实验在内的大量基础研究。     

帕金森病神经影像学研究进展

帕金森病(Parkinson's disease,PD)在60岁以上人群中约有1％患病,且呈逐年增长趋势,该病主要表现为运动缓慢、肌肉强直和静止性震颤.临床工作中PD的诊断依赖于病史及体格检查,而许多神经退行性疾病都伴有类似帕金森病的运动症状,致使PD的诊断和鉴别诊断相对困难,特别在疾病早期阶段[1].自20世纪70年...     

左旋多巴对体外培养大鼠纹状体的神经毒性及其保护方法的研究

目的 研究左旋多巴（Ｌ－ｄｏｐａ）的神经毒性及其神经保护方法。方法 用胎盼兰染色法检测Ｌ－ｄｏｐａ和抗氧化剂还原型谷胱甘肽（ＧＳＨ）、ＮＭＤＡ受体拮抗剂ＭＫ８０１对体外培养大鼠纹状体的神经元活力的影响。结果 Ｌ－ｄｏｐａ使大鼠纹状体神经元活力明显下降（Ｐ〈０．０１）,ＧＳＨ和ＭＫ８０１可明显减轻Ｌ－ｄｏｐａ引起的纹状体神经元活力下降（Ｐ〈０．０１）。结论 Ｌ－ｄｏｐａ可能通过氧化应激和兴奋ＮＭＤＡ受体两个途径发挥其神经毒性,抗氧化剂或ＮＭＤＡ受体拮抗剂与Ｌ－ｄｏｐａ合用可能减轻Ｌ－ｄｏｐａ的神经毒性。     

帕金森病神经可塑性研究进展

目前对帕金森病 (Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ,ＰＤ)的病原学以及发病机制已有了较多认识 ,但对该病发病后神经系统自身重塑机制的研究尚处于起步阶段[1] 。为进一步探讨帕金森病的神经可塑性 ,我们将近几年此领域的研究综述如下。一、帕金森病基底神经节的可塑性变化1.传导路径的重塑 :将含有皮质纹状体的切片保存于培养液中 ,通过电极刺激确保一些皮质纹状体纤维的存在。对皮质纹状体纤维进行高频刺激 ,可因纹状体传出神经元上谷氨酸受体不同而产生长时程抑制 (ＬＴＤ) /长时程增强 (ＬＴＰ)两种形式的重塑。这种重塑与运动的学…     

帕金森病线粒体功能缺陷的研究进展

约８５％帕金森病患者未发现有明确的病因，为原发性帕金森病（ＰＤ）。其发病原因可能为多种因素共同作用的结果，这些因素包括：遗传易感性、衰老、氧化应激、毒素、线粒体功能缺陷及兴奋毒性等。近年来发现线粒体功能缺陷在ＰＤ中起重要作用［１］。一、ＭＰＴＰ的毒性...     

帕金森病神经保护的实验研究进展

通过对近年帕金森病神经保护研究方面文献的复习,重点就多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、铁螯合剂等抗氧化剂,兴奋性氨基酸抑制剂、抑制炎性反应物质、神经营养因子、免疫抑制剂、雌激素、基因治疗及细胞移植和脑深部电刺激等对帕金森病多巴胺能神经元保护方面发挥的作用及其机制的实验研究进展进行了综述。     

鱼藤酮对多巴胺能神经元的神经毒性作用

目的　探讨鱼藤酮 (rotenone)对多巴胺能神经元的神经毒性作用的机制。方法　用神经生长因子 (NGF)将PC12细胞诱导分化成多巴胺能神经元的细胞模型 ,经不同浓度的鱼藤酮处理 ,观察细胞形态改变 ,四甲基偶氮唑盐 (MTT)法检测细胞活性及代谢状态 ,磷脂酰丝氨酸外翻法(Annexin V)检测细胞凋亡 ,流式细胞术检测细胞凋亡率 ,α synuclein、硫磺素T(thioflavinT)染色研究细胞内蛋白聚集情况。结果　经鱼藤酮处理 2 4h后PC12细胞突起样结构消失 ,细胞体积变小、形态变圆 ;随着鱼藤酮浓度或作用时间增加 ,细胞活性进一步下降 ,呈量效和时效依赖性。与对照组比较 ,细胞活力在浓度为 10nmol/L鱼藤酮作用 2 4h时即出现明显下降 ,吸光度A570 值为 0 4 15± 0 0 13(P <0 0 5 ) ;可见Annexin V呈阳性的早期凋亡细胞 ;凋亡率在 5nmol/L为 7 35 %± 0 5 2 % (P <0 0 5 ) ,在 10nmol/L为 13 30 %± 1 80 % (P <0 0 1) ;细胞内出现α synuclein和硫磺素T双标染色呈阳性的蛋白聚集。结论　鱼藤酮在体外对多巴胺能神经元有毒性作用 ,可诱导出现细胞凋亡并出现类包涵体 ,表明鱼藤酮可能通过影响α synuclein的代谢而在帕金森病发病机制中起作用。     

基因修饰的神经干细胞与帕金森病

神经干细胞具备自我更新能力，可在特定环境下定向分化为神经元和胶质细胞，通过分泌神经营养因子、调控神经炎症、增强神经元可塑性等机制修复帕金森病(PD)多巴胺神经元损伤。目前PD治疗主要是多巴胺替代治疗，但不能阻止PD病情进展，且不能彻底根治。干细胞在PD中具有较好的治疗前景，尤其神经干细胞优势引起较多关注。尽管神经干细胞移植在PD治疗中取得了一定的效果，但临床中的应用仍受到很多条件限制。本文就神经干细胞基因修饰在PD治疗中的研究进展进行综述，旨在探讨神经干细胞治疗PD的关键调控机制。     

帕金森病的病因学研究进展

近年来,帕金森病病因学新究已取得很大的进展。感染、遗传、环境毒素或与年龄相关的神经系统老化可能是本病的主要病因。本文就有关的研究进展进行了综述。     

帕金森病的神经保护治疗——现状与分析

<正> 帕金森病(PD)是中老年人常见的中枢神经系统变性疾病,临床以静止性震颤、运动迟缓、肌强直及姿势步态障碍为主要特征;主要病理改变为黑质多巴胺(DA)能神经元进行性丢失,从而导致纹状体DA递质含量减少,目前PD的临床主线治疗——DA替代疗法正是以此为基础。DA替代疗法于早期可有效改善患者运动症状,但长期应用会导致运动并发症等,且不能阻遏疾病进展,不能从     

神经丝轻链蛋白在帕金森病和非典型帕金森病中的研究进展

在帕金森病和非典型帕金森病的诊治过程中,迫切需要一种可靠的生物标记物,以提高鉴别诊断和预后评估的准确性,并可用来评估对治疗的反应。神经丝轻链蛋白(NfL)可能是一种同时具有诊断和预后作用的重要生物标志物。本文简要介绍了NfL的结构和检测方法,同时结合相关文献对NfL在两类疾病中的诊断、预后以及评估药物反应方面的价值作一综述。     

神经营养因子与帕金森病的治疗（综述）

1帕金森病的研究概况帕金森病（parkinsondisease，PD）主要是由于位于黑质的多巴胺神经元退行变性造成的。在出现明显症状以前，这些神经元中很大一部分比例（估计50％～90％）已经退化或正在退化[1]。这说明黑质一纹状体系统具有“富余的容量”或足够的弹性或是存在其他基底神经节（basalganglia）通路，可以或至少可以部分缓解多巴胺神经元的丢失。因而从治疗的角度出发，通过在早期适度减缓神经元的退化，恢复萎缩神经元的功能，或是诱导其余神经元的功能适度增强，都可以长期控制病情。左旋多巴（L－dopa）应用于临床治疗PD，可以明…