叶下珠提取物对Beagle犬长期毒性实验研究

目的 研究连续口服给予叶下珠提取物对Beagle犬产生的毒性反应.方法 叶下珠提取物125、250、500mg·kg-1(低、中、高剂量)连续灌胃给药26wk,于给药26wk及停药6wk时取部分犬进行血液学指标、血液生化学指标、尿液指标、病理组织学检查.结果 高剂量组Beagle犬出现食量减少、间歇性呕吐等症状.与空白对照组比较,中、高剂量在给药结束时导致Beagle犬ALT、AST、ALP、T-Bil、BUN、γ-GT等血液生化学指标明显升高(P＜0.05或P＜0.01),停药6wk后,以上指标均恢复正常.给药结束时,高剂量组Beagle犬尿液出现蛋白质和胆红素阳性.病理检查显示,中、高剂量均可导致Beagle犬肝脏和肾脏实质脏器出现可逆性组织病理学改变.结论 长期大剂量口服给予叶下珠提取物,可导致Beagle犬出现肝脏和肾脏功能以及病理组织学可逆性改变.     

QYL胶囊对Beagle犬的长期毒性试验

目的观察QYL胶囊对Beagle犬反复给药毒性作用,为临床用药提供安全性依据。方法采用Beagle犬以QYL胶囊提取物0.4、0.8和1.6g/kg体重连续灌胃9个月、停药恢复观察1个月的长期毒性试验。结果除给药初期中、高剂量组用药后偶有动物呕吐外,其余动物毛色光泽,行为活动、精神状态及粪便正常,一般状况良好,摄食、体重变化正常。给药前后不同时期各组动物体温、尿液、粪便、骨髓象检查及心电图检查均未见明显异常。除见给药9个月中、高剂量组动物视网膜比对照组红润,给药前后各组动物眼底无异常,这可能与该药活血化淤、致毛细血管扩张、改善微循环作用有关。血液学、血液生化学检查可见各给药组个别指标与对照组比较有显著性差异,但给药前后自身对照比较,显示其变化无明显剂量-反应和时间-反应关系,属正常波动,与受试药物无关。给药末期仅见低剂量组右睾丸系数略高于对照组(P<0.05),可能与该组动物体重增长慢于对照组有关;组织病理学检查显示,末期中、高剂量组各有1雄犬右侧睾丸间质性炎和前列腺间质炎,但脏器湿重及系数无异常,属个体偶发;其余动物未见与给药明显相关的形态学改变。结论QYL胶囊0.4g/kg体重为无毒性反应剂量,其临床拟用剂量的80倍以下为安全剂量范围。     

注射用银杏内酯B毒性试验研究

目的:研究银杏内酯B注射液的急性毒性和长期毒性,为临床试验提供安全性依据。方法:以静脉注射进行小鼠急性毒性试验,计算半数致死量(LD₅₀)及95%置信限;并将26只Beagle犬随机分为4组（对照组、低、中、高剂量组）,分别静脉滴注生理盐水和2、13、80mg·kg^-1·d^-1注射用银杏内酯B。连续给药3个月,观察动物一般状况、体质量、体温、心电图、眼科、尿常规、血液学、血液生化、脏器质量系数及病理组织学改变。结果:注射用银杏内酯B单次给药500,425,361,307,261mg·kg^-1分别死亡8、4、2、2、2只小鼠,222mg·kg^-1未见小鼠死亡;对犬静脉滴注给药3个月,给药末,高剂量组全部犬肾脏,部分肾小管上皮细胞颗粒变性、空泡变性,4例肺脏边缘肺泡腔及肺泡膈内散在有巨噬细胞增生。恢复期无此变化。其他各项指标未见显著毒性反应。结论:小鼠静脉注射银杏内酯B的LD₅₀（95%置信限）为424mg·kg^-1(371～552mg·kg^-1);对犬静脉滴注3个月,13mg·kg^-1·d^-1为未观察到有害作用剂量（NOAEL）,80mg·kg^-1·d^-1引起肺脏和肾脏的可逆性毒性反应。     

曼陀罗子提取物对Beagle犬长期毒性实验研究

目的 观察Beagle犬连续口服曼陀罗子提取物(MTL)的长期毒性反应. 方法Beagle犬24只,随机分为空白对照组及低、中、高剂量药物组,每组6只. 低、中、高剂量药物组分别给予MTL 40,80,160 mg.kg^-1.d^-1,po,qd,连续3个月,空白对照组给予羧甲基纤维素钠. 末次给药24 h每组处死4只犬,停药后恢复2周每组再处死2只犬,分别检测血液学、血液生化学等指标,测定脏器系数,进行系统尸检、脏器组织病理学检查. 结果 中、高剂量药物组犬给药后出现活动先增多后减少、扩瞳、口干、呕吐等症状;与空白对照组比较,中、高剂量药物组犬体质量明显降低,血小板计数、淋巴细胞数目、肌酸磷酸激酶明显升高,粒细胞数目明显降低;组织病理学检查无明显变化. 结论 MTL连续口服给予Beagle犬 3个月,对犬中枢神经系统、消化系统、血液系统、心脏有一定毒性. MTL对Beagle犬安全剂量不高于40 mg&#8226;kg^-1&#8226;d^-1(相当于生药388 mg.kg^-1.d^-1).     

抗EB病毒口服液对Beagle犬的长期毒性研究

目的评价抗EB病毒口服液的长期毒性作用,为临床实验提供安全性依据。方法将Beagle犬分为抗EB病毒口服液76.41、25.47、8.49g生药/kg3个剂量组及空白对照组,每组6只,♀♂各半,每天灌胃给药1次,每周连续给药6d,共26wk,检查各指标并进行恢复性观察。结果给药期间高剂量组犬出现明显呕吐症状,中剂量组犬也出现相同胃肠道刺激症状,但反应较轻。恢复期高剂量组1只犬出现尿蛋白强阳性,中剂量组1只犬出现尿潜血强阳性。各剂量组犬的体重、体温、食量和心电图、血液学、血液生化学、眼科、骨髓、尿常规、病理组织学检查等均未见与药物有关的明显毒性反应。结论抗EB病毒口服液对Beagle犬的无毒反应剂量为8.49g生药/kg。     

银杏内酯B注射液对大鼠生育力及早期胚胎发育毒性研究

目的 观察银杏内酯B （GGB）注射液对SD大鼠生育力及早期胚胎发育毒性。方法 SD大鼠随机分为GGB注射液低、中、高剂量（30、60、120 mg/kg,分别相当于临床等效剂量的52、105、210倍）组及溶媒对照组（生理盐水）,每组雌雄各25只。每天尾静脉推注给药1次,雄鼠连续给药4周,雌鼠连续给药2周,以1：1合笼交配,雄鼠继续给药至交配成功,雌鼠继续给药至妊娠第7天。在确定雌鼠受精后处死同笼的雄鼠,解剖检查睾丸和附睾等生殖器官及精子的数量、活力和形态。雌鼠妊娠第14天处死,解剖检查卵巢、子宫和胚胎的情况。结果 雄性大鼠GGB注射液高剂量组给药2.5、3.0、3.5、4.0周体质量与溶媒对照组比较显著增高（P<0.05）,雄性大鼠给药第2周中、高剂量组摄食量与溶媒对照组比较显著增高（P<0.05、0.01）,给药第3周高剂量组摄食量与溶媒对照组比较亦显著增高（P<0.01）,摄食量的增高与体质量的显著性增长呈现出较好的一致性,说明供试品对体质量的影响跟饲料的摄入有关。GGB注射液对雄性大鼠的睾丸、附睾的质量及脏器系数、精子数量、精子活力、精子形态没有显著影响;对雌鼠的体质量、摄食、孕鼠的黄体、活胎、死胎、吸收胎、着床数、交配率、受孕率、着床前丢失率和着床后丢失率没有显著影响。结论 在本试验条件下,未见GGB注射液对大鼠的生育力及早期胚胎的发育有毒性作用。     

注射用雷贝拉唑钠Beagle犬的长期毒性

目的注射用雷贝拉唑钠属于抑制分泌的药物,通过抑制H /K -ATP酶来抑制胃酸的分泌,主要用于治疗消化道溃疡。本试验通过观察重复静脉注射注射用雷贝拉唑钠后犬出现的毒性反应、毒性效应关系、主要靶器官、毒性反应性质、严重程度及可逆程度;找出无毒反应剂量、毒性反应剂量;进一步了解毒性反应产生时间、持续时间及可能反复产生毒性反应时间,以及蓄积毒性、迟发毒性等。为临床设计人用剂量和主要观察指标等提供必要的参考依据。方法取健康Beagle犬24只,按体重随机分为空白组(Veh)、低[L,2mg/(kg.d)]、中[M,9mg/(kg.d)]、高[H,40mg/(kg.d)]4组,每组6只,雌雄各半。每周给药7d,连续给药1个月(5周)。停药后留取1/3动物继续观察2周。按照要求进行相关检查。结果Veh和L、M组动物未见明显异常,H组动物给药时即普遍流涎、自主活动降低甚至丧失、对外界刺激反应降低,腹卧或蹲位,头部节律性震颤,偶尔出现呕吐,药后1h动物状态可恢复正常。与Veh组比较,各剂量组动物眼科检查、体温、心电图检查、尿常规检查血清生化检查及体重均未见明显异常。给药结束血液学检查可见M组MCV、H组RBC、Hb和MCV降低,与Veh比较差异有统计学意义,其他指标与Veh比较未见明显差异。组织病理学检查M组3/4只、H组4/4只犬甲状腺滤泡内胶质减少或吸收空泡形成,部分滤泡腔内含有细胞碎屑;滤泡上皮增生,由扁平变为立方状或高柱状,部分有乳头形成,恢复期以上病变可恢复。结论注射用雷贝拉唑钠Beagle犬长毒研究2mg/(kg.d)为无毒反应剂量,为临床用药剂量6倍,9~40mg/(kg.d)给药可引起犬甲状腺损伤,此病变是可逆的,停药后可以恢复正常。一般毒性观察可见其对犬神经系统产生一过性影响,建议临床注意神经系统的症状监测。     

高效液相色谱法测定银杏内酯B注射液含量

目的 研究并建立银杏内酯B 注射液的含量测定方法。方法 采用高效液相色谱法,以甲醇-四氢呋喃 水（2.5：1：6.5）为流动相,检测波长为225 nm,测定银杏内酯B 的含量。结果 银杏内酯B在9.98～99.8 μg之间呈良好的线性关系,加样回收率平均值为100.70%,RSD 为0.14%;精密度良好,RSD为0.21%;重复性也很好,RSD为0.21%。结论 该方法稳定可靠,灵敏简便,重复性好,可作为银杏内酯B 注射液的质量控制方法。     

喜炎平注射液在Beagle犬的急性毒性和长期毒性研究

目的对喜炎平注射液进行上市后的安全性再评价。方法给Beagle犬静脉输注喜炎平注射液,急性毒性:分为阴性对照组(n=2)及4个剂量(10,30,100,300 mg.kg-1)给药组(n=4);长期毒性:分为阴性对照组(n=6)及3个剂量(15,75,300 mg.kg-1)给药组(n=6)。结果急性毒性研究中各剂量组动物未见死亡。长期毒性研究中,Beagle犬出现了一过性呕吐、腹泻和注射部位的轻微病变。结论 Beagle犬对喜炎平注射液的最大耐受量为300 mg.kg-1。喜炎平注射液对Beagle犬的主要不良反应为胃肠道反应和注射部位反应。     

注射用克拉霉素对Beagle犬4周重复给药毒性实验研究

目的研究连续静脉注射给予注射用克拉霉素对Beagle犬的毒性作用。方法以正常Beagle犬为研究对象,连续静脉注射给药4周,以其体重、血液生化学、血液学、脏器相对重量、组织病理学检查为指标,全面评价其对Beagle犬的毒性作用。结果注射用克拉霉素80mg·kg^-1剂量可引起Beagle犬肝功能（AST、ALT）和肾功能（BuN）指标异常,组织病理学检查可见肝细胞呈条索状排列,窦周隙增宽,部分肝细胞变性、坏死或出现核固缩以及肾脏毛细血管扩张充血,部分肾小管上皮细胞变性、坏死或发生固缩,停药2周后上述异常指标及病理学改变恢复正常。结论大剂量注射用克拉霉素重复给药可影响Beagle犬肝肾功能,导致可逆性的肝、肾生化指标异常及病理改变。     

两性霉素B复合磷脂纳米脂质体Beagle犬体内药动学研究

目的 采用LC-MS/MS测定Beagle犬血浆中两性霉素B的含量,研究受试物两性霉素B复合磷脂纳米脂质体(liposomal amphotericin B,L-AmB)和参比药物AmBisome在Beagle犬体内的药动学行为。方法 选取成年健康Beagle犬12只,♀♂各半。采用双交叉试验设计,周期间洗脱期为2周。经前肢静脉注射给药(6 mg·kg^-1,1.0 mg·mL^-1),采集给药前以及给药后各时间点血浆样品,应用经验证的LC-MS/MS方法测定血浆中两性霉素B浓度,DAS 2.1.1中求算药动学参数。结果 Beagle犬静脉注射给予6 mg·kg^-1的受试物和参比药物后,动物体内两性霉素B的AUC_(0-t)分别为(705 520±178 252),(677 310±166 326)μg·h·L^-1;C_max分别为(142 683±29 823),(121 992±37 983)ng·mL^-1;t_1/2分别为(8.9±1.5),(9.7±0.6)h。结论 L-AmB及参比制剂AmBisome在Beagle犬体内的药动学参数差异无统计学意义。     

银杏内酯B注射液不溶性微粒检测及稳定性考察

目的考察银杏内酯B注射液（一类新药）不溶性微粒检查方法的可行性，并以不溶性微粒的变化为指标考察药液稀释后的物理稳定性。方法参照2005年版《中国药典》中不溶性微粒检测的光阻法及其指导原则中静脉注射用浓溶液的检测方法。结果该制荆（1mL／支）至少应稀释于200mL稀释液方能溶解，3批检品的不溶性微粒均符合规定。结论光阻法可用于银杏内酯B注射液的不溶性微粒检查；稀释液体及稀释后存放温度不应低于16℃。     

灯盏花素葡萄糖注射液对犬长期毒性试验的研究

目的:观察犬连续静脉注射灯盏花素葡萄糖注射液(Scutellarin glucose injection,Scu)的长期毒性反应,为临床试验研究提供安全性参考。方法:分别设空白对照及灯盏花素葡萄糖注射液高、中、低(21mg/kg、10.5mg/Kg、5.25mg/Kg)3个剂量组,高剂量相当于拟临床人用量的70倍,静脉注射(容量为1ml/Kg),1次/日,连续3个月。末次给药后24小时活杀4只犬,停药后两周再活杀2只犬,分别测定各组犬的血液学、血液生化学等指标,同时测定主要脏器系数,系统尸检和镜检。结果:在用药期间,中剂量组血清GPT值升高,中、高剂量组血Cr值升高,低、中、高剂量组血BUN值升高(P<0.05),提示有一定程度的肝、肾功能损害,但停药两周后能恢复正常。在给药过程中,动物饮食、活动、排泄均未见明显异常,无一动物死亡。停药后各组动物在饮食、活动、排泄、精神状态等方面均未见明显差异;脏器系数、血液学检测结果均在正常范围;病理组织切片无特异性改变。停药后无迟缓性毒性发生。结论:灯盏花素葡萄糖注射液在给药期间对犬肝、肾功能有一定程度的损伤,但停药后又能恢复正常。     

栀子西红花甙对Beagle犬静脉给药的长期毒性研究

目的 :观察栀子西红花甙对Beagle犬的各种毒性反应 ,以评价栀子西红花甙的安全性。方法 :栀子西红花甙以 0、5 0、112、2 5 0mg/kg每天静脉注射给药一次 ,每周 6d ,连续给药 13周。 结果 :静脉注射栀子西红花甙后 ,犬主要表现为皮肤搔痒 ,皮肤、粘膜、巩膜等染成黄色 ,尿液、粪便颜色加深 ,且总胆红素和白细胞显著升高 ,而红细胞计数、血红蛋白及红细胞压积明显降低 ,活动减少等。对犬的血清生化、尿、粪常规、体重增长、心电图等均未发现明显的与药物作用有关的异常变化。组织切片检查表明 ,在所有受检脏器中 ,均未见明显的病理改变。结论 :在此试验条件下 ,栀子西红花甙静脉注射给药 13周对犬的无毒剂量为 5 0mg/kg。     

阿哌沙班类似物SU-142口服给药4周对Beagle犬的亚慢性毒性研究

目的 研究阿哌沙班的新型结构类似物SU-142重复口服给药4周对Beagle犬产生的毒性反应。方法 40条健康Beagle犬按体质量随机分为溶媒对照组、SU-142低剂量组、SU-142中剂量组和SU-142高剂量组,每组10条,♀♂各半。低、中、高剂量组给药剂量分别为50,150,300 mg·kg^-1,溶媒对照组给予0.5% CMC-Na,给药体积均为5 mL·kg^-1。每天给药1次,共给药4周,恢复2周,期间对各项毒理学指标进行检测,并分别于首次和末次给药后1,2,4,8 h对血凝指标进行监测。结果 中剂量组1条犬首次给药后开始出现呕吐症状,至第7天恢复,未见其他异常反应。由于该症状比较轻微,且发生率低,认为是动物的个体差异导致的偶发性反应。其他动物的一般体征均未见明显异常。血凝学检测结果显示,SU-142处理组的凝血酶原时间（PT）和凝血酶时间（TT）自首次给药后1 h开始上升,给药期间显著高于溶媒对照组,至末次给药后4 h达峰,至此,高剂量组PT和TT均为溶媒对照组的约2倍,呈现明显的量效和时效关系。活化部分凝血活酶时间（APTT）给药后,均呈现剂量依赖性升高,但时效关系不明显。停药2周后,PT、TT和APTT基本恢复至基础水平。其他心电图、血液学、血液生化和病理组织学等指标均未见明显的与SU-142处理相关的改变。结论 SU-142口服给药4周对Beagle犬的主要毒性靶标为凝血系统,为SU-142药效作用的延伸和放大所致,作用可逆。本研究未发现供试品作用机制以外的脱靶毒效应。     

静脉注射三乙醇胺对Beagle犬的病理性损伤作用

目的 观察静脉注射三乙醇胺后Beagle犬的组织病理学改变及其可逆性。方法 Beagle犬12只,分为对照组和150 mg/kg剂量组,连续给药30 d和恢复4周后,分别进行大体解剖和组织病理学检查。结果 连续给药30 d,Beagle犬出现肝细胞变性、坏死,及肝窦扩张,网状纤维蛋白样物质沉积;肾脏髓质和皮髓交界处肾小管上皮细胞变性;脾脏、淋巴结和肠黏膜相关淋巴组织内淋巴滤泡数量增多,生发中心增大,脾小体帽区局灶性坏死,其中雌性动物肝脏、脾脏病变程度较雄性严重。经过4周恢复,肝脏、脾脏、肾脏、淋巴结、肠黏膜相关淋巴组织病变恢复不明显。结论 静脉注射一定剂量的三乙醇胺,可能对肝脏、肾脏、脾脏、淋巴结以及肠黏膜相关淋巴组织有一定的损伤作用。