非酒精性脂肪肝病研究进展

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的发生与肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗(IR)、脂代谢异常等有关。肝脏脂联素活性降低、脂联素受体-Ⅱ表达减少以及瘦素抵抗导致NAFLD。肝脏IR、反应氧族(ROS)产生增多以及抗氧化防御机制受损是NASH发生的中心环节。TNF-α、IL-6水平升高诱导IR和肝纤维化发生。减轻体重是预防肥胖者发生NAFLD的基本措施,细胞保护剂、抗氧化剂和降脂药物对NASH有一定治疗作用,噻唑脘二酮类(如罗格列酮)的临床治疗研究已取得可喜的疗效。今后有待进一步研制肝毒性小的能减轻肝脏脂肪蓄积和纤维化的药物。     

脂质代谢和肝纤维化关系的研究进展

肝纤维化是多种慢性肝病进程中的关键病理过程,若未得到抑制或逆转可进展为肝硬化甚至肝癌。肝星状细胞活化是肝纤维化过程中的关键环节,而脂质代谢与其密切相关。肝脏内多种脂质代谢的变化可通过影响细胞能量代谢、细胞外基质合成等途径改变代谢微环境,从而促进肝星状细胞活化、导致肝纤维化。本文综述肝脏内脂质代谢变化激活肝星状细胞的途径（脂质代谢、固醇代谢和磷脂代谢）及其与肝纤维化形成的关系,以期从肝脏脂质代谢通路的角度为预防和逆转肝纤维化提供新的参考。     

非酒精性脂肪肝的危险因素及脂肪肝诊断的研究进展

脂肪肝是常见病,可以发展成肝硬化,原发性肝癌等严重疾病。其中以非酒精性脂肪肝(NAFLD)发病更为复杂,该病与促炎性因子增加、脂质代谢紊乱、动脉粥样硬化、高血压病、2型糖尿病和代谢综合征等密切相关,其中胰岛素抵抗、肥胖、脂代谢紊乱、热量(特别是脂肪过度摄入)是诱发NAFLD的重要因素。肝组织细胞活检是确诊脂肪肝最直接、准确的手段,但因条件限制,B超、CT及3.0 T磁共振氢波谱成像都成为诊断脂肪肝的手段。     

脂肪因子与非酒精性脂肪性肝病研究进展

非酒精性脂肪性肝病的发病机制目前尚不十分清楚,胰岛素抵抗可能是其发病的关键环节。与胰岛素抵抗相关的脂肪因子,包括瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子、内脏脂肪素等,在非酒精性脂肪性肝病的形成、炎症改变和纤维化过程中发挥着重要作用。脂肪因子在非酒精性脂肪性肝病中的作用机制仍不甚明确,其相互关系也有待进一步研究。     

非酒精性脂肪性肝病发病机制及治疗进展

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代谢综合征在肝脏的组成部分,是全球范围内广泛流行的慢性肝病。胰岛素抵抗(IR)可引起肝脏糖脂代谢紊乱,导致脂肪变。脂肪因子和炎性因子相互作用可导致IR,引起脂肪肝炎性改变,使NAFLD患者进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化甚至肝细胞癌。鉴于此,胰岛素增敏剂二甲双胍及噻唑烷二酮类药物能有效地治疗NAFLD。该文就NAFLD的发病机制与胰岛素增敏剂抗病机制及疗效予以综述。     

花生四烯酸氧化应激与非酒精性脂肪性肝病的研究进展

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）＂二次打击学说＂认为,氧化应激、脂质过氧化在肝细胞损伤过程中起重要作用.花生四烯酸（AA）作为重要的炎性脂质介质,通过环氧化酶（COX）、脂氧合酶（LOX）、细胞色素P450三大代谢途径来调控肝细胞线粒体内的氧化应激,导致大量脂酸的氧化及脂质过氧化物的形成,肝内胶原的沉积,加重肝细胞的损伤和肝星状细胞（HSC）激活,最终加快NAFLD进展.通过对AA介导的氧化应激在NAFLD发病机制中作用的进一步深入研究,有可能探索出有效治疗脂肪性肝病的新途径,为阻断NAFLD进展提供有力的理论依据.     

Differentially expressed genes identified by microarray analysis following leptin treatment of hepatic stellate cells

Background Liver fibrosis is the process through which numerous chronic liver diseases develop into liver cirrhosis. Leptin can activate hepatic stellate cells （HSCs） and play an important role in the formation of liver fibrosis. However, the process by which leptin activates HSCs is complicated, and research on this process is limited. The aim of this study was to explore the related changes in gene expression and the control mechanisms involved in leptin activated HSCs to understand the overall mechanism of liver fibrosis development. Methods We cultivate rat HSCs, with and without stimulation by leptin, and extracted mRNA. Differentially expressed genes were detected by microarray analysis. Results The differentially expressed genes identified included six upregulated genes and six downregulated genes. The representative upregulated genes included short chain dehydrogenase （CY5/CY3=2.265） and pulmonary surfactant protein A1 （CY5/CY3=2.036）. The significant downregulated gene encoded hepatic stearoyl coenzyme A desaturase 1 （SCD-1） （CY5/CY3=0.351）.Conclusion Leptin might mediate the molecular biological mechanisms of liver fibrosis.     

HIV感染肝星状细胞促进肝纤维化实验研究——HIV/HCV合并感染快速肝纤维化机制探讨

目的 HIV/HCV合并感染较单纯HCV感染患者肝纤维化发展迅速,肝病死亡率高。肝纤维化进程与HIV RNA水平相关,提示HIV在肝纤维化形成中起重要作用。然而,HIV通过HSC促进肝纤维化作用知之甚少。本文就HIVⅢB能否感染HSC、HIV/HIVgp120促进HSC活化和Ⅰ型胶原蛋白表达及其相关细胞信号通路进行了检测。方法以HIVⅢB感染和gp120刺激原代人HSCS后,采用ELISA、qRT-PCR和Western Blot对感染结果和纤维化发生有关标志物进行分析,并以shRNA和uo126预处理HSC封闭CXCR4及其下游因子ERK,进一步评估CXCR4-ERK细胞信号系统在HIV诱导肝纤维化中的作用。结果 HIVⅢB能感染培养的人HSCS并促其表达Ⅰ型胶原蛋白。gp120同样可刺激HSC表达Ⅰ型胶原蛋白和肌动蛋白。当CXCR4及/或ERK被抑制后,HIV和gp120的上述作用明显降低。结论本研究表明,HIV/HIVgp120通过诱导HSC生物学功能促进肝纤维化,CXCR4-ERK细胞转导通路是主要机制之一。     

茅台酒对肝脏的作用及其影响的实验研究

目的：探讨饮用贵州茅台酒（下称茅台酒）对肝纤维化发生的影响及其可能的作用机制。方法：（1）雄性SD大鼠用茅台酒灌胃连续56天后,处死并剖腹取肝,测肝组织金属硫蛋白和丙二醛含量;2）分离鼠肝星状细胞及人肝星状细胞株做体外试验,观察茅台酒对肝星状细胞增殖和胶原生成的影响;（3）SD大鼠茅台酒灌胃,连续14周,取肝右叶进行病理组织学检查。结果：（1）茅台酒诱导大鼠肝脏金属硫蛋白含量比正常对照组增加22倍,经茅台酒诱导处理的大鼠用CC14中毒损伤,肝脂质过氧化产物丙二醛的形成较对照组明显减少（P＜0．05）;（2）茅台酒呈浓度依赖性抑制肝星状细胞增殖,对胶原基因的表达与蛋白质分泌均有一定的抑制作用;（3）茅台酒诱导高脂低蛋白饮食大鼠肝内有脂滴沉积,并有脂肪变性,肝间质仅有轻度纤维化,乙醇对照组大鼠肝脏呈典型肝硬化改变。结论：茅台酒诱导肝脏金属硫蛋白含量增加,从多环节抑制星状细胞的活化及其胶原蛋白生成可能是干预肝纤维化形成的重要机制。     

miR-29b-3p靶向IGF1调控非酒精性脂肪肝脂质代谢及肝纤维化

目的 探讨miR-29b-3p在非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)模型中的表达情况,并确定miR-29b-3p在脂质沉积和肝细胞纤维化中的潜在功能.方法 使用棕榈酸(PA)构建L02细胞NAFLD模型.通过RT-qPCR或Western blot测定细胞中miR-29b-3p和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的表达水平...     

非酒精性脂肪肝的发病机制和治疗

为进一步认识非酒精性脂肪肝（non—alcoholic fatty liver disease,NAFLD）的发病机制,寻求NAFLD临床最佳疗效依据,本文作者对近年来NAFLD的发病机制及治疗进行了归纳和分析整理,发现NAFLD与诸多因素有关,其中最为重要的是活性氧簇（reactive oxygen species,ROS）的产生,在两次打击中,以胰岛素抵抗为基础,Ros为中心环节,并在一系列相关因素如瘦素抵抗、caspase－3、Fas及其配体、外周血自然杀伤T细胞、环氧合酶2、代谢性核受体、肝细胞铁沉积、铁蛋白、结合珠蛋白、视黄醇结合蛋白4、肠道菌群失调、线粒体功能失调以及内质网压力的作用下,共同促进了NAFLD的进展。针对发病机制,临床治疗除常规改善胰岛素抵抗,抗氧化,改善脂质代谢外,还可采用核代谢配体或激活剂、铁螯合剂以及中医辨证论治方法。     

非酒精性脂肪肝血清脂联素与胰岛素抵抗及铁代谢的相关性

目的:研究非酒精性脂肪肝患者血清脂联素水平与胰岛素抵抗程度及血清铁代谢的相关性。方法:选择非酒精性脂肪肝患者35例和健康体检者56例为研究对象,测定体重指数(BMI),检测空腹血糖(FBG)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、糖化血红蛋白(HbA1C)、尿酸(UA)、尿微量白蛋白/尿肌酐(UAlb/Ucr)值等生化指标,并行肝脏B超检查。放射免疫法测定空腹胰岛素(FINS),计算胰岛素抵抗指数(HOMA IR);同时测定血清铁(SI)、铁蛋白(SF)、转铁蛋白(TRF)、血清脂联素水平。结果:(1)非酒精性脂肪肝组BMI、TC、TG、FBG、HOMAIR、UAlb/Ucr、SF均高于对照组,血清脂联素水平低于对照组。(2)相关性研究表明,血清脂联素与SF、FINS、HDL呈正相关,与FBG、HbA1C、HOMA IR、TC、LDL呈负相关。结论:非酒精性脂肪肝患者血清脂联素下降,血清脂联素水平与胰岛素抵抗指数呈负相关,与铁蛋白呈正相关。     

非乙醇性脂肪性肝病的药物治疗

非乙醇性脂肪性肝病已成为一种常见的危害人类健康的疾病,早期可以仅出现肝细胞脂肪变性,进一步可发展为脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化等终末期病变。胰岛素抵抗和氧化应激在非乙醇性脂肪性肝病的发病机制中有重大意义,大量实验表明,减轻胰岛素抵抗和抗氧化剂治疗非乙醇性脂肪性肝病有效。此外,降脂药物、细胞保护剂等对肝脏病理及血清学指标也有改善,目前尚未发现治疗非乙醇性脂肪性肝病的特效药物。     

新加越鞠丸对非酒精性脂肪肝大鼠脂联素及瘦素影响的实验研究

目的观察新加越鞠丸对非酒精性脂肪肝大鼠脂联素及瘦素的影响,探讨其治疗脂肪肝的作用机制。方法采用高脂饮食饲料喂养SD雄性大鼠8周,制成非酒精性脂肪肝大鼠模型,病理显示造模成功后,将大鼠随机分为正常对照组、模型对照组、新加越鞠丸组和水林佳组,共四组。分别给予相应药物治疗4周,观察各组大鼠血清脂联素、瘦素、血脂和转氨酶含量的变化。结果模型对照组大鼠血清脂联素含量显著降低,瘦素含量显著升高,与正常对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05),新加越鞠丸组较模型对照组血清脂联素含量明显升高,瘦素含量明显下降(P<0.05)。结论新加越鞠丸可通过升高血清脂联素水平,降低血清瘦素水平,以此来减轻多因素导致的肝损伤,可能为该方治疗非酒精性脂肪肝的作用机理。     

肝星形细胞中细胞凋亡和存活的信号调控

肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)在肝脏纤维化发生过程中起着关键作用.当正常肝脏受到损伤时,HSCs由静息状态转分化为类肌成纤维细胞,并保持这种处于激活状态的表型,它们接收到的凋亡和存活的生物信号将决定激活态HSCs的最终细胞寿命.HSCs凋亡的发生与一系列复杂而又相互关联的生物信号传导和调控有关,HSCs凋亡信号来自于细胞膜受体,如死亡受体、神经生长因子受体和外周型苯甲二氮卓受体(peripheral-type benzodiazepine receptor);以及胞浆蛋白,如Bcl-2家族蛋白和细胞周期蛋白等.HSCs存活信号受到多种激酶和细胞因子的诱导,如金属蛋白酶组织抑制剂-1(tissue jnhibitors of metalloproteinase-1)、Rho/Rho激酶、血小板源生长因子(platelet-derived growth factor)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1)和胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-1)等.特异性地诱导HSCs发生凋亡是治疗肝脏纤维化的直接和有效手段,虽然目前对HSCs由激活态到静息状态的转归尚需进一步研究,但诱导HSCs凋亡将是治疗肝脏纤维化和肝硬化的研究热点和主要发展方向.     

Roles of the Lipid Metabolism in Hepatic Stellate Cells Activation

Abstract The lipids present in hepatic stellate cells （HSCs） lipid droplets include retinyl ester, triglyceride, cholesteryl ester, cholesterol, phospholipids and free fatty acids. Activation of HSCs is crucial to the development of fibrosis in liver disease. During activation, HSCs transform into myofibroblasts with concomitant loss of their lipid droplets and production of excessive extracellular matrix. Release of lipid droplets containing retinyl esters and triglyceride is a defining feature of activated HSCs. Accumulating evidence supports the proposal that recovering the accumulation of lipids would inhibit the activation of HSCs. In healthy liver, quiescent HSCs store 80% of total liver retinols and release them depending on the extracellular retinol status. However, in injured liver activated HSCs lose their retinols and produce a considerable amount of extracelhilar matrix, subsequently leading to liver fibrosis. Further findings prove that lipid metabolism of HSCs is closely associated with its activation, yet relationship between activated HSCs and the lipid metabolism has remained mysterious.     

非酒精性脂肪肝血清脂联素与肥胖和胰岛素抵抗关系的研究

目的研究非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者血清脂联素与肥胖和胰岛素抵抗的关系。方法测定该院体检和住院人群中45例NAFLD患者和31例年龄、性别相匹配的正常对照者空腹血清脂联素，同时检测其身高、体重、腰围、臀围、血压、血脂、肝功能及胰岛素水平，并计算体重指数、腰臀比和采用稳态模型法计算IRI。结果血清脂联素浓度NAFLD组（7．07&#177;1．10）ng／mL比正常对照组（10．68&#177;1．45）ng／mL明显降低，P〈0．05。相关分析显示血清脂联素与HOMA—IR、ALT、GGT、腰臀比、体重指数、三酰甘油（GT）呈负相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈正相关；而与性别、年龄、收缩压、舒张压、天冬氨酸转氨酶、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血糖无相关性。结论NAFLD患者血清脂联素水平降低且伴有明显的IR,IR是NAFLD患者基本特征之一，中心型肥胖、低脂联素水平是NAFLD的危险因素；NAFLD患者脂联素水平降低和中心型肥胖可能共同参与了IR的发生、发展，进而影响NAFLD的发病。     

肝纤维化过程中肝星状细胞的移行机制

目的探讨肝纤维化过程中肝星状细胞（HSC）移行的机制和肝纤维化病变过程中新的病理生理机制。方法运用改良的Boyden腔系统,在体外条件下模拟体内正常Disse间隙的微环境及肝纤维化时的相关改变,以HSC为研究对象,通过细胞迁移实验、明胶酶谱和凝胶免疫印迹等实验方法,研究肝纤维化时致纤维化生长因子和细胞外基质促进HSC移行的机制。结果肝纤维化时增高的血小板衍化生长因子BB（PDGF—BB）、转化生长因子β1（TGF—β1）以及上皮细胞生长因子（EGF）均可以刺激活化的HSC分泌基质金属蛋白酶2（MMP-2）,而MMP-2通过降解胶原又可以促进HSC的移行（4．9倍）;HSC的移行是由其表面的整合素α1和以所α2,不同致纤维化生长因子诱导HSC移行时依赖着不同的整合素的介导;由HSC分泌的细胞外基质对HSC自身的行为有反馈调节作用,间质类基质可促进HSC的移行（3．2倍）,而基底膜样的基质则可抑制HSC的移行（1．2倍）。结论肝纤维化时Disse间隙微环境的改变导致了HSC的移行,其机制与促进HSC高表达MMP-2相关;肝纤维化时HSC的移行由整合素α1和以所α2;不同的细胞外基质对HSC的移行行为有着不同的调节作用。     

含有RGD序列环肽介导的干扰素脂质体对大鼠肝纤维化的治疗作用

目的探讨通过构建针对大鼠肝星状细胞(HSC)受体介导的靶向脂质体(RGD—SSL),观察包裹重组人干扰素α1b(IFN—α1b)的长循环脂质体(SSL)对胆管结扎大鼠肝纤维化的治疗效果。方法实验大鼠随机分成4组：假手术组、肝硬化模型组(BDL组)、IFN—SSL治疗(BDL IFN—SSL)组、1FN-配基-SSL治疗(BDL 1FN—RGD—SSL)组,每组10只。构建包裹IFN—d1b的SSL,通过聚乙二醇(PEG)将能与HSC特异性结合的配基[cyclo(RGD)]连接于脂质体的表面,观察对胆管结扎大鼠肝纤维化的治疗作用。检测各组大鼠血清肝功能、血清肝纤维化指标、肝组织羟脯氨酸含量、肝脏组织学的变化,运用RT-PCR法检测肝脏Ⅰ型胶原的表达。分离HSC,用Western印迹检测α-平滑肌肌动蛋白(α—SMA)的表达。结果IFN-RGD—SSL治疗组大鼠肝纤维化程度均明显低于IFN—SSL治疗组,肝功能指标、血清肝纤维化指标、肝羟脯氨酸含量和肝脏组织学改变较IFN—SSL治疗组明显改善;肝脏Ⅰ型胶原mRNA和HSC的α—SMA表达量明显下降。结论构建的受体介导的长循环脂质体对大鼠胆管结扎肝纤维化具有靶向性的治疗作用。