1-(α-萘甲基)-2-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的化学研究和降压作用

粉防己碱有较好的钙拮抗作用,临床上已试用于治疗高血压,为简化结构,将粉防己碱还原裂解,以裂解产物为先导物,设计合成了一系列取代的四氢异喹啉衍生物,其中86040经药效学研究表明,静注或口服给药,对正常和高血压大鼠都有降压作用,本文还探讨了86040构象对活性的可能影响。     

N-胺乙酰化苄基四氢异喹啉类及相关化合物的合成、生物活性与构效关系研究

为寻找主要作用于钙或钾通道的新型降压或抗心律失常药,在已有研究基础上,结合一些钙拮抗剂和钾通道调控剂的结构特征,设计合成了26个N-胺乙酰基取代的苄基/萘甲基四氢异喹啉化合物(Ⅳ_(1～26))。[~3H]-尼群地平结合试验表明:活性较好的化合物Ⅳ_8和Ⅳ_(17)等通过作用于L-型钙通道二氢吡啶(DHP)受体而产生心血管作用。化合物Ⅳ_8和Ⅳ_(17)的钙拮抗活性和对正常及高血压大鼠的降压作用均强于粉防己碱,且在降压同时还具减慢心率作用。部分化合物的定量构效关系研究发现:DHP受体亲和力与分子范德华体积及母核氮原子电荷正相关,而与分子非正则能及分子疏水性负相关;结果还提示:化合物与DHP受体的结合方式可能是形成“电荷转移复合物”。     

1-氰基-2-苯甲酰基-7-苯甲酰氧基-1,2-二氢异喹啉的催化氢化研究

本文对1-氰基-2-苯甲酰基-7-苯甲酰氧基-1,2-二氢异喹啉(Ⅲ)(Reissert化合物)的催化氢化反应进行了探讨。按文献报道这类化合物的催化氢化发生在烯键、氰基被还原的同时进行分子重排。作者对氢化产物进行分离、纯化,并采用元素分析、MS、IR、~1HNMR及~(13)CNMR等进行了测定。证明反应产物为1-苯甲酰氨甲基-2-苯甲酰基-7-苯甲酰氧基-1,2-二氢异喹啉(Ⅳ)。充实了Reissert化合物催化氢化反应的实验研究。     

粉防己碱裂解酚性副产物的分离和鉴别

粉防己碱(Ⅰ)的钠氨还原裂解可得结构简化物O-甲基杏黄罂粟碱(Ⅱ)和N-甲基乌药碱(Ⅲ)。在分离酚性组分(Ⅲ)时得裂解副产物(Ⅳ),经波谱数据(UV,IR,MS,~1HNMR)和化学合成法确证化合物(Ⅳ)为( )4′-O-甲基-N-甲基异乌药碱,该副产物的分离鉴别对利用此类反应确定双苄基异喹啉化合物结构有一定的参考作用。     

粉防己碱缓释片体外释放度试验

粉防己碱(汉防己甲素,tetrandrine)是从防己科植物粉防己StephaniatetrandraS.Moore的干燥根中提取的一种双苄基异喹啉生物碱,具有抗心律失常、抗高血压、抗炎、抗肿瘤等作用,在心血管、免疫系统及抗肿瘤等领域的临床应用中具有广阔的前景[1,2]。近年来,为了研究粉防己碱降压、逆转血管重构作用,笔者根据粉防己碱的性质、治疗目的、给药途径和患者重要的生理病理因素,研制了粉防己碱缓释片。本实验对粉防己碱缓释片进行了体外释放度研究。1仪器与试药ZRS—4型智能溶出试验仪(天津大学无线电厂),7520型分光光度计(上海分析仪器厂),UV—32…     

正交法优选1-氨甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成工艺条件

目的:利用正交实验法优选药物重要中间体1-氨甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(1)的合成工艺条件。方法:采用正交实验方法,考察合成(1)中的酰化、邻苯二甲酰亚胺N-烃化、Bischler-Napieralski反应、肼解与还原等主要反应的关键条件对收率的影响,筛选出主要反应的优选实验条件。结果:合成(1)的总收率达到了62.4%,约为原来总收率的2.5倍。结论:该合成工艺路线具有原料廉价易得、反应操作简便、兼顾环保以及产品收率高且品质好等优点;具有较好的工业化生产前景。     

粉防己碱和甲基莲心碱对离心通道的影响研究

粉防己碱 (Ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ,Ｔｅｔ.)是中药粉防己 (为防己科植物 )的主要化学成分 ,具有抗炎、镇痛、降压、舒张平滑肌、抑制心肌收缩力及抗心律失常等作用。临床实验性用于治疗高血压、冠心病初步报告有效。甲基莲心碱 (Ｎｅｆｅｒｉｎｅ ,Ｎｅｆ)系睡莲科植物莲的成熟种子绿色胚芽中提取的生物碱 ,其化学结构同粉防己碱相似 ,同属双苄基异喹啉化合物。实验研究表明Ｎｅｆ具有抗心律失常、舒张血管平滑肌、抑制心肌收缩等作用。近十余年来 ,许多学者对Ｔｅｔ和Ｎｅｆ的药理作用与机理进行了广泛的探讨 ,初步表明这两种药物的作用主…     

正交法优选1-氨甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的合成工艺条件

目的：利用正交实验法优选药物重要中间体1-氨甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐（1）的合成工艺条件。方法：采用正交实验方法,考察合成（1）中的酰化、邻苯二甲酰亚胺N-烃化、Bischler-Napieralski反应、肼解与还原等主要反应的关键条件对收率的影响,筛选出主要反应的优选实验条件。结果：合成（1）的总收率达到了62.4%,约为原来总收率的2.5倍。结论：该合成工艺路线具有原料廉价易得、反应操作简便、兼顾环保以及产品收率高且品质好等优点;具有较好的工业化生产前景。     

粉防己碱的还原裂解及其裂解产物的活性

粉防己碱(Ⅰ)具有钙拮抗作用,通过钠氨还原裂解得苄基异喹啉化合物O-甲基杏黄罂粟碱(Ⅱ)和N-甲基乌药碱(Ⅲ)。体外试验表明,裂解产物钙拮抗作用降低,对大鼠心房有正性肌力作用,并具有较强的α_2-受体拮抗作用。     

N-胺乙酰化苄基四氢异喹啉类及相关化合物的合成、生物活性与构效关系研究

为寻找主要作用于钙或钾通道的新型降压或抗心律失常药,在已有研究基础上,结合一些钙拮抗剂和钾通道调控剂的结构特征,设计合成了26个N-胺乙酰基取代的苄基/萘甲基四氢异喹啉化合物(Ⅳ_(1～26))。[~3H]-尼群地平结合试验表明:活性较好的化合物Ⅳ_8和Ⅳ_(17)等通过作用于L-型钙通道二氢吡啶(DHP)受体而产生心血管作用。化合物Ⅳ_8和Ⅳ_(17)的钙拮抗活性和对正常及高血压大鼠的降压作用均强于粉防己碱,且在降压同时还具减慢心率作用。部分化合物的定量构效关系研究发现:DHP受体亲和力与分子范德华体积及母核氮原子电荷正相关,而与分子非正则能及分子疏水性负相关;结果还提示:化合物与DHP受体的结合方式可能是形成“电荷转移复合物”。     

1-对-丁氧苯基-2-烷氨乙酰基四氢异喹啉衍生物的合成及其钙拮抗作用

以甲苯喹哌为先导化合物,设计并合成了4个1-对-丁氧苯基-2-烷氨乙酰基四氢异喹啉衍生物,经豚鼠结肠带标本测定均具钙拮抗作用,其中化合物I-1和I-4的IC_(50)分别为33.25±11.6μmol/L和28.3±5μmoi/L,比Bu-MDI为强。4个化合物均有抗CaCl_2致大鼠心律失常作用,其中以I-4作用最强。     

新型1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的合成及抗真菌活性研究

目的:设计合成新型四氢异喹啉类抗真菌化合物.方法:以3,4,5-三甲氧基苯乙胺为起始原料,经Pictet-Spengler 反应、中和反应、取代反应、酸性裂解等反应合成目标化合物,并进行体外抗真菌活性研究. 结果:设计合成了12个新型四氢异喹啉类化合物,12个目标化合物均为首次报道.所有目标化合物均有抗真菌活性,其中化合物6～8、 10～12对4种测试菌的抗菌活性均强于或相当于氟康唑. 结论:设计合成的目标分子是一类新型的抗真菌化合物.此类化合物具有进一步研究开发的价值.     

邻溴代苄基异喹啉碘盐抗心律失常作用的实验研究

【目的】研究1(邻溴苄基)6,7甲二氧基2甲基3,4二氢异喹啉碘盐(O BBMMDI)对实验性心律失常模型的影响。【方法】采用乌头碱、氯化钡、肾上腺素和结扎左冠状动脉前降支方法制备大鼠心律失常模型,观察O BBMMDI的保护作用。【结果】O BBMMDI可明显对抗乌头碱、氯化钡所致的大鼠心律失常,延长心律失常诱发时间,缩短心律失常持续时间;对肾上腺素和结扎左冠状动脉前降支所诱发的大鼠心律失常也有一定的对抗作用,并可减轻结扎造成的心肌缺血。【结论】O BBMMDI可对抗大鼠心律失常模型,提示其具有良好的抗心律失常作用。     

粉防己碱药理及其在消化系统疾病中的应用研究进展

粉防己碱(tetrandrine,Tet),又名汉防己甲素,是从千金藤属防己科植物粉防己根中提取的主要生物活性成分,其分子式为:C33H42N2O6,化学结构属双苄基异喹啉化合物.近年来,国内外对其药理作用进行了较为广泛而深入的研究.研究表明,粉防己碱具有多种生物学效应,在消化系统、心血管系统、肿瘤防治等方面具有良好的临床应用前景.本文仅对粉防己碱的药理及其在消化系统疾病中的临床应用研究作一综述.     

1-取代-2-烷基-4-氯-1,6-二氢-6-甲基-5-嘧啶甲酸乙酯类化合物的合成及其降压活性

为寻找新的高效的非肽类血管紧张素 ( A )受体拮抗剂 ,以 losartan为先导 ,根据其 SAR,结合计算机辅助分子结构模拟研究结果 ,设计并合成了 8个 1-取代 - 2 -烷基 - 4-氯 - 1,6-二氢 - 6-甲基 - 5-嘧啶甲酸乙酯类衍生物。所有目标化合物均未见文献报道 ,其结构经 IR、1HNMR和 MS鉴定。初步药理研究表明 ,化合物 h有一定的抗高血压活性     

新型四氢异喹啉类化合物的合成及其抗真菌和抗生育活性研究?

目的:设计合成新型四氢异喹啉类化合物,寻找具有抗真菌和抗生育双重作用的化合物,为研究具有抗真菌作用的避孕药物提供先导结构.方法:以3,4-二甲氧基苯乙胺为原料,经Pictet-Spengler 反应、碱中和、取代反应、HBr裂解反应制得目标化合物并进行体外抑菌实验和杀精实验. 结果:共合成14个目标化合物,它们是2-正辛烷基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(1)、2-正壬烷基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(2)、2-正癸烷基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(3)、2-正十二烷基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(4)、2-正十二烷基-6,7-二乙酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(5)、2-正戊烷基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(6)、2-正己烷基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(7)、2-正庚烷基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(8)、2-正辛烷基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(9)、2-正壬烷基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(10)、2-正癸烷基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(11)、2-正十二烷基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(12)、2-正十四烷基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(13)、2-十六烷基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(14),其中化合物5～14均未见文献报道.实验结果显示,所有目标化合物均有抗真菌活性, 6个目标化合物具有抗真菌和抗生育双重作用,其中化合物11、12的活性最强.结论:发现一类具有抗真菌和抗生育双重作用的新型四氢异喹啉类化合物,为研究开发具有抗真菌活性的避孕药提供了先导结构.     

乌鸡黑色素对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶致亚急性帕金森病模型小鼠的神经保护作用研究

目的 探讨乌鸡黑色素对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）致帕金森病（PD）模型小鼠的神经保护作用及其机制。方法 2013年3月-2014年5月,按照随机数字表法将60只雄性C57/B6小鼠分为对照组（n=10）、MPTP模型组（n=12）和乌鸡黑色素治疗组（n=38）;乌鸡黑色素治疗组又进一步分为10 mg/kg治疗组（n=13）、30 mg/kg治疗组（n=13）和100 mg/kg治疗组（n=12）。对照组小鼠采用0.9%氯化钠溶液灌胃。MPTP模型组和乌鸡黑色素治疗组小鼠腹腔注射MPTP（30 mg/kg,1次/d,共7 d）,同时乌鸡黑色素治疗组小鼠分别灌胃给予不同剂量的乌鸡黑色素（10 mg/kg、30 mg/kg和100 mg/kg,1次/d,共7 d）。剔除建模不成功小鼠,最后实际入组小鼠分别为对照组10只、MPTP模型组10只、10 mg/kg治疗组10只、30 mg/kg治疗组9只、100 mg/kg治疗组9只。比较各组小鼠黑质酪氨酸羟化酶（TH）免疫阳性纤维的表达变化、黑质致密部TH免疫阳性神经元数及纹状体TH水平。结果 对照组可见大量呈束状、密集、排列规则有序TH免疫阳性神经纤维;MPTP模型组TH免疫阳性神经纤维稀疏、断裂且排列零散无序;乌鸡黑色素治疗组与模型组染色结果相比,仍可见呈束状、较密集、排列较有序的TH免疫阳性神经纤维,尤其以30 mg/kg治疗组最为明显。MPTP模型组、10 mg/kg治疗组、30 mg/kg治疗组、100 mg/kg治疗组黑质致密部TH免疫阳性神经元数低于对照组（P＜0.05）;30 mg/kg治疗组黑质致密部TH免疫阳性神经元数高于MPTP模型组（P＜0.05）。MPTP模型组、10 mg/kg治疗组、30 mg/kg治疗组、100 mg/kg治疗组纹状体TH水平低于对照组（P＜0.05）;30 mg/kg治疗组、100 mg/kg治疗组纹状体TH水平高于MPTP模型组（P＜0.05）。结论 乌鸡黑色素灌胃给药能减缓MPTP诱导的亚急性PD模型小鼠黑质多巴胺能神经元的死亡和纹状体TH免疫阳性神经纤维的丢失,提示口服乌鸡黑色素对于PD模型小鼠有潜在的神经保护作用。     

R,R-(-)-蝙蝠葛苏林碱的全合成

本文报道以香兰素和苯乙腈为起始原料。通过硝化、还原、缩合,毕歇尔纳皮尔斯基反应和拆分,分别制得关键中间体R-(—)-1-(3′-溴-苄氧基)苄基-2-甲基-6-甲氧基-7-苄氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(3)和R-(—)-1-(4′-羟基)苄基-2-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4,-四氢异喹啉(4)。(3)和(4)再经乌尔门反应及盐酸-乙醇去苄基合成R,R-(—)-蝙蝠葛苏林碱(1),并确证了(1)的结构与天然蝙蝠葛苏林碱一致。     

四氢异喹啉衍生的硫脲和异硫脲化合物的合成及NOS抑制活性研究Ⅰ

目的：设计和合成出新的由1，2，3，4-四氢异喹啉衍生的硫脲和异硫脲类化合物并研究其对NOS的抑制活性。方法：将1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基引入到硫脲和异硫脲结构中，测试合成的目标化合物的NOS抑制活性。结果和结论：合成了20个新的2-(烃胺基硫羰基)-1，2，3，年四氢异喹啉和(烃亚胺基)[2-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)]甲基烃基硫醚化合物，其结构经IR、^1HNMR、MS及元素分析确证。初步药理筛选结果显示，大部分目标化合物有一定的NOS抑制活性，其中Ⅰ-6、Ⅱ-1、Ⅱ-3和Ⅱ-7活性接近阳性对照药氨基胍。     

尼群地平和粉防己碱对自发性高血压大鼠下丘脑γ-氨基丁酸含量的影响

观察了尼群地平和粉防己碱对自发性高血压大鼠下丘脑和大脑皮质γ-氨基丁酸(GABA)含量的影响。结果表明,尼群地平和粉防己碱短期(1周)和长期(20周)治疗在降低血压的同时均使下丘脑GABA含量增高,但大脑皮质的GABA含量不变。这两种药物对下丘脑GABA含量的影响可能部分地参与其降压机制。