乙型肝炎病毒核苷(酸)类耐药变异位点检测方法研究进展

随着核苷(酸)类药物使用时间延长,慢性乙型肝炎(chb)患者出现临床耐药的概率逐渐增大.据文献报道,单用相关药物5年的累积耐药率分别为:(1)拉米夫定:1年为24％,2年为38％,3年为49％,4年为67％,5年为70％;(2)阿德福韦酯:1年为0,2年为2％,3年为11％,4年为18％,5年为28％;(3)恩替卡韦:1年为0.2％,2年为0.5％,3年为1.2％,4年为1.2％,5年为1.2％;(4)替比夫定:1年为4％,2年为22％(仅有两年结果);(5)替诺福韦:暂无相关数据[1].一项138例临床观察显示,拉米夫定治疗chb的耐药从治疗6个月后开始出现,并随治疗时间延长而逐渐增加[2],可见早.期耐药的诊断对临床指导用药意义重大.由于检测技术、经济以及认识差异等因素,大部分患者在用药前后没有进行耐药位点监测.随着临床耐药日渐凸显,需要有特异性强、灵敏度高、价格适中的检测手段,本文主要从几种常用的检测方法人手,结合其原理及技术发展,对耐药检测技术的现状进行综述.     

核苷(酸)类药物治疗hbv dna高载量慢性乙型肝炎一例

患者男,40岁,2005年5月因"乏力、上腹不适7 d"就诊于当地传染病医院,肝功能检查:alt190 u/l,hbv dna 3.2×108拷贝/ml,hbsag(+),hbeag(+),抗-hbc igg(+),诊断为hbeag(+)慢性乙型肝炎,当时选用国产阿德福韦酯(adv)治疗,24周后复查,hbv dna降至3.8×106拷贝/ml,48周后降至3.1×105拷贝/ml,但72周后反弹至2.3×106拷贝/ml(2006年11月).当地医院调整治疗方案,加用拉米夫定(lam),联合治疗24周后hbv dna降至3.0×103拷贝/ml,但始终未降至检测值以下.     

核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议

随着核苷(酸)类药物(nas)在慢性乙型肝炎(chb)治疗中的广泛应用和深人研究,各级临床医师意识到nas单药治疗不能解决所有问题,主要表现在出现应答不佳、耐药及难以通过短期治疗实现停药和获得持久应答等.     

聚乙二醇干扰素α治疗核苷(酸)类似物经治慢性乙型肝炎患者专家会议纪要

随着对慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗研究的深入以及临床对CHB治疗经验的积累,越来越多的患者接受了抗病毒治疗.对于经过核苷(酸)类似物(NAs)规范治疗后未能获得病毒学或血清学应答,或在治疗中出现耐药以及达到治疗目标后停药复发的患者往往需要调整治疗策略.如何在这部分NAs经治患者中实现理想的治疗目标已成为临床关注的热点,包括如何通过治疗策略的调整达到理想的治疗目标,如何实现停药后持久应答,以及如何对长期应用NAs应答不佳或者出现耐药的患者调整治疗方案等,仍是临床上尚未解决的问题.     

乙型肝炎病毒表面抗原定量检测在慢性 HBV 感染管理中的意义

随着血清乙型肝炎病毒表面抗原（ HBsAg）自动化定量检测技术的发展,HBsAg定量检测在慢性HBV感染管理中的意义越来越受到关注。研究表明,HBsAg定量检测联合HBV DNA水平不仅可以监测慢性HBV感染自然史的不同阶段,而且可以预测干扰素疗效。但是,对于核苷（酸）类药物,HBsAg定量检测在评估抗病毒疗效方面的作用尚不一致。此文综合近年来国内外相关临床研究结果,分析血清HBsAg水平定量检测在慢性HBV感染管理中的作用。     

乙型肝炎肝硬化患者核苷(酸)类药物治疗期间新发肝癌的危险因素分析

目的 观察乙型肝炎肝硬化患者经核苷(酸)类药物治疗期间新发肝癌的情况,并分析其发病的危险因素.方法 采集中山大学附属第三医院2008年4月-2011年6月门诊随访的用核苷(酸)类药物抗病毒治疗的141例乙型肝炎肝硬化患者的病历资料,回顾性调查其人口学资料及临床指标,包括病毒学和生化学应答等,并采用单因素分析及多因素cox回归分析评估治疗期间新发肝癌的危险因素.结果 随访32.5个月(6.4 ～87.6个月),141例乙型肝炎肝硬化患者中,发生肝癌15例,肝癌的年平均发病率为3.8％.统计学分析显示,基线hbeag阳性和有肝癌家族史者核苷(酸)类药物抗病毒治疗期间新发肝癌的风险显著升高(rr=4.524和3.858,p＜0.05),是新发肝癌的独立危险因素.结论 乙型肝炎肝硬化患者口服核苷(酸)类药物抗病毒治疗仍有发生肝癌的风险,基线hbeag阳性和有肝癌家族史的患者发生肝癌的风险较高. abstract： objective to survey the incidence of hepatocellular carcinoma (hcc) in patients with hbv-related cirrhosis receiving nucleos(t)ide analogues treatment and to assess its risk factors.methods a total of 141 patients with hbv-related liver cirrhosis receiving nucleos(t) ide therapy from april 2008 to june 2011 were enrolled.the clinical data including virological and biochemical tests were retrospectively analyzed.univariate and multivariate cox proportional hazards regression model was used to identify the risk factors of hcc occurrence.results patients were followed up for 6.4 to 87.6 months with a median followup time of 32.5 months.during the follow-up period,15 out of 141 patients developed hcc with an average annual incidence rate of 3.8％.hcc incidence was higher in hbeag positive cirrhosis and in those with family history of liver cancer ( rr =4.524 and 3.858,p ＜ 0.05 ).conclusions patients with hbv-related cirrhosis have a high incidence rate of hcc even they recieve nucleos (t) ide analogues treatment.hbeag positive cirrhosis and family history of liver cancer are independent risk factors for hcc.     

核苷(酸)类药物治疗过程中发生病毒学突破的慢性乙型肝炎患者152例耐药分析

自从1998年拉米夫定(LAM)被用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)以来,核苷(酸)类药物(NAs)的抗病毒作用和重要地位逐步得到认可[1].目前我国大陆上市的NAs除LAM外,还有阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT)和恩替卡韦(ETV),这些NAs的广泛使用大大促进了CHB的抗病毒治疗,但是随着临床实践的深入,NAs长期使用导致耐药突变株产生的风险也日益突显.目前临床上HBV对NAs的耐药已成为CHB治疗的一大难点,因此,及时监测NAs相关耐药突变的发生,指导临床合理使用NAs十分必要.本研究采用PCR产物直接测序法分析接受NAs治疗过程中出现病毒学突破的CHB患者体内HBV基因型耐药情况.     

抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物不良反应管理专家共识

核苷(酸)类似物(NAs)是当前慢性乙型肝炎抗病毒治疗的主要药物,核苷(酸)类似物具有迅速抑制HBV复制和安全性良好的特点,但随着NAs的应用推广,NAs相关的肾脏、骨骼、肌肉及神经系统等不良反应的报道逐渐增加,这些不良反应的总体发生率并不高,但若不及时发现与处理有可能引起较为严重的临床后果。为优化NAs相关不良反应的临床管理,抗乙型肝炎病毒核苷(酸)类似物不良反应管理专家委员会结合最新的循证医学证据形成本共识。     

经肝动脉化疗栓塞对肝细胞癌细胞增殖的影响

目的 :研究经肝动脉化疗栓塞对肝细胞癌细胞增殖的影响。方法 :采用免疫组织化学方法检测6 5例肝细胞癌病人手术后的存档石蜡切片组织中增殖细胞核抗原表达情况 ,并比较术前行与未行经肝动脉化疗栓塞术两组间有无差异。结果 :术前经肝动脉化疗栓塞组的增殖细胞核抗原标记指数显著低于未拴塞组 [(35 .83± 12 .2 3) %VS (5 9.92± 2 3.5 7) % ,P <0 .0 5 ]。结论 :经肝动脉化疗栓塞能够抑制肝细胞癌的细胞增殖 ,这可能是其发挥作用的重要机制之一。     

经导管肝动脉化疗栓塞治疗肝细胞癌

作为不可切除HCC的一种治疗选择,经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）自1978年由日本大阪市立大学医学部的Yamada教授提出以来,得到了非常广泛的运用,并显示出良好疗效。     

乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物耐药研究进展

核苷（酸）类似物耐药问题是慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的重要问题之一。随着核苷（酸）类似物耐药研究的不断进展,耐药检测新技术逐渐被研发,对病毒变异的机制了解更加精确且全面。核苷（酸）类似物新的可疑耐药位点不断被提出,但这些位点的临床意义尚待进一步明确。尤其是慢性乙型肝炎患者应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗的过程即是病毒与机体相互作用的过程逐渐被认知,在此过程中病毒准种及全基因组序列存在动态演变。核苷（酸）类似物耐药仅为此相互作用过程的表现之一,应将核苷（酸）类似物耐药放在机体免疫与病毒相互作用的整体背景下进行研究。     

核苷（酸）类药物初始治疗乙型肝炎肝硬化患者的临床疗效比较

目的分析不同核苷（酸）类似物初始治疗乙型肝炎肝硬化的临床疗效。 方法选取2010年8月至2013年8月于河北医科大学第三医院感染科诊断为乙型肝炎肝硬化的患者共218例,随机分为拉米夫定联合阿德福韦酯治疗组（LA组）、替比夫定联合阿德福韦酯组（TA组）、恩替卡韦单药治疗组（EN组）和对照组。分别给予不同抗病毒治疗,持续48周后检测患者相关肝功能以及肝硬化指标并进行综合评价。 结果经48周的治疗,四组患者的肝功能均有一定程度改善,抗病毒治疗的患者优于对照组,而LA和TA两组联合治疗方式优于EN组单药治疗,差异均有统计学意义（F = 9.775、10.148,P = 0.012、0.008）;四组患者的病毒复制均有所降低,抗病毒治疗的患者优于对照组,而LA组和TA组两组联合治疗方式优于EN组单药治疗,差异均具有统计学意义（F = 11.275、12.198、15.645,P = 0.037、0.016、0.003）;四组患者的肝硬化程度亦有所降低,抗病毒治疗的患者优于对照组,而LA组和TA组两组联合治疗方式优于EN组单药治疗,差异均具有统计学意义（F = 13.534、11.009、12.756,P = 0.015、0.022、0.019）。 结论使用不同核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗后,乙型肝炎肝硬化患者的肝功能以及肝硬化程度有明显改善,且联合用药优于单药治疗。     

乙型肝炎病毒表面抗原清除的相关因素研究进展

血清乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性是乙型肝炎病毒（HBV）感染的标志,而HBsAg清除是慢性乙型肝炎（CHB）最接近临床治愈的一个指标。HBsAg清除受宿主、病毒及抗病毒药物等因素的影响。该文就近年来关于CHB患者HBsAg清除的相关因素的研究进展作了综述。     

乙型肝炎病毒与肝细胞癌的抗病毒治疗与风险评估

肝细胞癌在全世界的发病率逐年增高,已经成为导致癌症相关死亡的主要疾病之一.多年来研究发现,乙型肝炎病毒的慢性感染是导致肝细胞癌发病的重要原因,针对乙肝的抗病毒治疗可明显降低肝细胞癌的发病率及术后的肿瘤复发.对乙型肝炎患者做出适当的相关风险评估,给予高危患者及时有效的医疗干预,对于预防肝细胞癌的发生,延缓其发展有重要作用.     

HBV感染免疫耐受期孕妇不同孕周应用核苷（酸）类似物阻断母婴传播的疗效

目的探讨核苷（酸）类似物用于慢性HBV感染免疫耐受期孕妇抗病毒治疗的起始孕周。 方法203年1月1日~2016年4月1日于解放军第302医院妇产中心产检并住院分娩且完成产后1年随访的孕期应用核苷（酸）类抗病毒治疗的慢性HBV感染孕妇共213例。根据开始抗病毒治疗时间分为孕24周组和孕28周组,分析两组患者血清HBV DNA下降、母婴阻断成功率、母婴并发症以及停药后肝功能异常发生率。 结果孕24周组和孕28周组孕妇抗病毒治疗4周时HBV DNA载量分别为（4.53 ± 0.59）log₁₀IU/ml和（4.42 ± 0.43）log₁₀IU/ml（t = 1.58、P = 0.07）,较基线水平下降约3.4 log₁₀IU/ml;两组患者抗病毒治疗8周时HBV DNA载量分别为（3.82 ± 0.43）log₁₀IU/ml和（3.68 ± 0.39）log₁₀IU/ml（t = 0.06、P = 2.44）;抗病毒治疗4周至8周两组患者HBV DNA平均下降约0.7 log₁₀IU/ml;两组患者分娩前HBV DNA载量分别为（2.82 ± 0.48）log₁₀IU/ml和（3.30 ± 0.53）log₁₀IU/ml（t = 3.83、P = 0.07）。两组新生儿7月龄和12月龄时HBsAg均为阴性,母婴阻断成功率均为100%。两组患者母婴并发症、新生儿生长发育指标、出生缺陷率以及停药后ALT升高发生率差异均无统计学意义。 结论高HBV载量的免疫耐受期孕妇无需提前抗病毒治疗,可根据需要适当推迟用药,但需保证至少4周抗病毒治疗疗程。     

经肝动脉介入治疗在预防原发性肝细胞癌术后复发中的应用价值

目的探讨经肝动脉介入治疗（TAIT）对原发性肝细胞癌（HCC）术后复发的影响。方法将206例原发HCC外科切除术后患者分成两组,对研究组128例术后行补充TAIT治疗,对照组78例术后未行补充治疗。对可能影响原发HCC术后复发的观察指标进行统计学处理,同时对比分析两组患者术后0.5、1、2、3年的累计复发率。结果两组间临床与病理资料差异无统计学意义（P均〉0.05）。研究组0.5、1、2、3年的累计复发率分别为15.62%（20/128）、37.50%（48/128）、71.88%（92/128）、87.50%（112/128）,对照组分别为30.77%（24/78）、56.41%（44/78）、76.92%（60/78）、92.31%（72/78）,两组0.5、1年累计复发率差异有统计学意义（P均〈0.05）。结论 HCC术后给予补充TAIT治疗可降低其近期复发率,延长患者生存时间。     

闽南地区核苷（酸）类药物经治的乙型肝炎患者乙型肝炎病毒基因型与逆转录酶区耐药突变特点

目的分析闽南地区核苷酸（类）药物（NAs）经治的乙型肝炎患者乙型肝炎病毒（HBV）基因型与逆转录酶区（RT）耐药突变特点。 方法采用PCR产物直接测序法分析2012年1月至2017年12月中国人民解放军联勤保障部队第910医院肝病中心收治的524例HBV感染者HBV RT区K169～M250核苷酸序列。随访患者抗病毒治疗史,同时检测其血清中HBV e抗原（HBeAg）、HBV DNA、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）等水平。 结果入组524例患者中,293例（55.92%）为HBV B型,231例（44.08%）为HBV C型。HBV B型和C型患者性别、HBeAg状态、病程、NAs药物选择、不同药物治疗方式下NAs相关耐药突变率、NAs用药时间及血清HBV DNA载量、ALT、AST水平差异均无统计学意义（P均> 0.05）。但HBV C型患者年龄（t = 6.486、P < 0.001）和NAs相关耐药突变率（64.94% vs. 51.88%,χ² = 8.493、P = 0.003）显著高于HBV B型患者。524例患者中NAs相关耐药突变检出率为57.63%（302/524）,204位点突变频率最高,其次为180、181和229。10个位点突变均伴随M204变异出现,包括169、173、180、200、202、207、214、237、245和250。HBV C型患者在9个位点上（180、181、184、191、200、221、224、229和238）的突变率显著高于B型患者,差异有统计学意义（P均< 0.05）。HBV B型患者在236和250位点的突变率显著高于C型患者（χ² = 5.867、P = 0.015,χ² = 4.226、P = 0.040）。M204相关的伴随突变在基因型B和C中亦表现出不同的倾向性：M204I突变更易出现在B型患者中,而L180 + M204I、T184 + L180 + M204V更易出现在C型患者中。 结论在NAs药物选择压力下,HBV B型感染者和C型感染者表现出不同耐药突变特点。     

恩替卡韦联合介入治疗乙型肝炎相关原发性肝癌的临床研究

目的：探讨恩替卡韦联合介入方法治疗乙型肝炎相关原发性肝癌（HBVR-HCC）的临床疗效。 方法：选择2007年2月—2011年2月85例确诊为HBVR-HCC、没有手术治疗适应证的患者,其中44例采用恩替卡韦联合肝动脉段性化疗栓塞（TACE）治疗（观察组）,41例单纯采用TACE治疗（对照组）,分析两组治疗前和治疗后4、12、24、48周HBV-DNA水平、肝功能、AFP水平和Child-Pugh评分,并比较两组的临床疗效、不良反应以及生存状况。 结果：随治疗时间延长,观察组HBV-DNA水平逐渐降低,而对照组逐渐升高,两组差异在治疗后各时间点均有统计学意义（均P<0.05）;两组谷丙转氨酶（ALT）与AFP水平、逐渐降低,但观察组在治疗24周后的降低程度明显优于对照组（均P<0.05）;两组Child-Pugh评分逐渐升高,但观察组在治疗24周后的升高程度低于对照组（P<0.05）。观察组HCC的治疗有效率明显高于对照组,并发症和不良反应均明显低于对照组（均P<0.05）。两组的1年生存率的差异无统计学意义（P>0.05）,但观察组2年生存率和中位生存期优于对照组（均P<0.05）。 结论：TACE对HBV活动存在激发作用,抗病毒联合TACE治疗HBVR-HCC可有效控制HBV,改善患者的肝功能,提高临床疗效,且不增加毒副作用。