1—甲基—3—正丙基—4—硝基吡唑—5—甲酰胺的合成工艺改进

1－甲基－3－正丙基－4－硝基吡唑－5－甲酰胺是合成磷酸二酯酶V型（PDE5）抑制剂Sildenafil Citrate的重要中间体,在文献基础上合成了标题化合物。经改进,将六步反应合并为四步进行,并相应改变反应条件。反应周期缩短,总收率自15％提高至41％,同时降低了操作毒性。     

1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸的合成工艺改进

1—甲基— 3—正丙基吡唑— 5—甲酸 (1)是合成磷酸二酯酶 V型 (PDE5)抑制剂枸橼酸西地那非的重要中间体。西地那非临床上主要用于治疗男性性功能障碍 ,该药于 1998年4月由美国辉瑞公司研发 ,目前已销售到世界几十个国家。据文献 [1 ,2 ] 报道 ,其合成方法可由 2 -戊酮 (2 )和草酸二乙酯 (3)为原料经 4步反应制得 (见反应式 )。在此工艺中 ,由于钠化学性质极为活泼 ,存取不便 ,同时吡唑环 (5 )以冰醋酸为溶剂兼催化剂由 (4 )与水合肼反应得到 ,由于冰醋酸的存在 ,使反应回流温度较高 ,反应混合液在最终碱化处理过程中极易发生乳化现象 ,后…     

4—氨基—5—咪唑甲酰胺盐酸盐的合成

４－氨基－５－咪唑甲酰胺盐酸盐（１）是重要医药中间体。文献［１］以氰乙酸乙酯（５）为原料,经酯化、氨解和偶联反应制得２－脒基－２－苯偶氮基乙酰胺盐酸盐（２）,再还原制得２－脒基－２－甲酰胺基乙酰胺盐酸盐,在此步反应中使用大量无水乙醚和９５％乙醇,然后在１７０°Ｃ油浴上直接加热环合制备１。该法成本高,纯化困难。文献［２］以２为原料经还原和环合反应制得４－甲酰胺基－５－咪唑甲酰胺盐酸盐,然后酸性水解,用乙醇－乙醚精制得１,收率为２７％。本文参照文献［１～５］,以价廉易得的氯乙酸为起始原料,经氰解、酯…     

均匀设计法优化1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸的合成

目的研究1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸的合成工艺。方法应用均匀设计于标题化合物工艺研究中，以2-戊酮和草酸二乙酯为原料，并对合成条件进行了改进和优化，获得了较高的收率。结果总收率为88．5％。结论本工艺路线方法简单，原料易得，易工业化生产。     

1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯的合成

目的：合成标题化合物,并进行工艺改进。方法：以2－戊酮和草酸二乙酯为原料,经三步反应合成了产物。结果：反应的总收率为47．7％。合成的各步产品经元素分析、红外和核磁共振光谱确证。结论：改进的工艺具有反应温度低、时间短等优点,并提高了收率。     

5-氨基-1-羟乙基吡唑的合成

目的合成5-氨基-1-羟乙基吡唑。方法原甲酸三乙酯与氰乙酸乙酯缩合,然后和羟乙基肼经环合、水解等一锅法合成5-氨基吡唑-4-甲酸,然后在亚硫酸钠存在条件下加热脱羧得到5-氨基-1-羟乙基吡唑。结果合成得到5-氨基-1-羟乙基吡唑。结论该工艺路线同现有文献相比,不仅总产率较高,而且简化了合成工艺,节省了原料和成本,减少对环境的污染。     

5-氨基-1-羟乙基吡唑的合成

以氯乙醇和水合肼为原料，在碱作用下制得2-羟基乙肼，进而与3-甲氧基丙烯腈环合得硫酸头孢噻利重要中间体5-氨基-1-羟乙基吡唑，总收率40％。原料易得，操作简便，适于工业生产。     

取代2—羟甲基苯甲酰胺和1—亚氨基—1,3—二氢异苯并呋喃的合成

取代苯酞在三乙胺/三氯化铝存在下氨解生成取代2-羟甲基苯甲酰胺(3)和1-亚氨基-1,3-二氢异苯并呋喃(4),苯酞3-位以环状/非环状基团取代可能影响反应过程和产物的生成,当回流反应时只生成产物4,不生成产物3,且4的收率很低,1-苄亚氨基-3-,二取代-1,3-二氢异苯并呋喃在空气中能缓慢氧化为相应氢过氧化物,氢过氧化物结构用光谱法,化学分析法和单昌X-射线衍射确证,并推测了生成氢过氧化物的机理,化合物7米的1H-NMR表示6,34处有一单峰,归属为PhCHOOH氢质子,HMBC表明92\81处有吸收峰,归属为NCH(OOH)Ph碳质子,IR表明845cm^-1有吸收峰,归属为-O-O-吸收.     

5-氨基-4-氧代戊酸盐酸盐的制备

乙酰丙酸经酯化、溴化得到5-溴或3-溴-4-氧代戊酸甲酯混合物，无需分离，直接与邻苯二甲酰亚胺钾在DMF中反应得N-[（2-氧代-4-甲氧羰基）丁基]邻苯二甲酰亚胺，最后经稀盐酸酸解得到5-氨基-4-氧代戊酸盐酸盐，总收率接近44％。     

4-甲基-3-硝基吡啶的合成

以2—氨基—4—甲基吡啶为原料，通过硝化、重氮化羟基置换、氯化及脱氯等4步反应制得标题物，总收率60％。     

3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯合成方法改进

目的:合成抗高血压药替米沙坦的重要中间体3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯.方法:以3-甲基-4-胺基苯甲酸甲酯为原料,在氯仿中与丁酰氯反应得-3-甲基-4-丁酰胺基苯甲酸甲酯,将此反应液简单干燥后,直接滴入-10℃～-5℃的95%发烟硝酸中进行硝化.结果:改进了目标化合物3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯的硝化方法,两步收率达88%.结论:本方法操作简单,可实现连续放大生产,提高了收率和效率.     

2-氨基-5-氟吡啶的合成

2-氨基-5-氟吡啶（1）是-种医药中间体，标记后的2-氨基-5-[^18F]氟吡啶是新型放射标记合成子。1主要有以下合成方法：（1）2-氯-5-氟吡啶在高压釜中氨化得1（180℃，52h）：（2）2-乙酰胺基-5-氨基吡啶（2）在氟硼酸中重氮化，再在二甲苯中热分解制得1。重复后法时发现，四氟硼酸重氮盐（3）在二甲苯中热分解时会产生大量泡沫，体系呈焦油状，不利于放大。本研究对后法进行了改进（图1）。用价廉易得的亚硝酸钠代替亚硝酸异戊酯，和2在氟硼酸溶液中制得3，固体3直接加热分解后碱性水解得1。改进后的工艺操作简便，总收率66％（文献：42％）。     

头孢地嗪钠中间体2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的合成

以4－氧代戊酸为原料，经过溴代，环合，酸析等反应，制备了2－巯基－4－甲基－5－噻唑乙酸。该合成路线工艺简单，反应条件温和，总产率达到50％以上。     

4-氟-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯的合成

3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(2)经氧化、硝化和还原反应制得4-氨基-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(5),然后经改进的Balz-Schiemann反应制得4-氟-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(1),以2计总收率约18%。     

4-氨基-2-氯吡啶的合成

4-氨基-2-氯吡啶(1)是医药及农药中间体[1～3],主要有以下3条合成路线:(1)2-氯-4-乙酰基吡啶与盐酸羟胺反应生成相应的肟,经Beckmann重排得到的2-氯-4-乙酰胺基吡啶再经水解制得,总收率77.8%[4,5].(2)2-氯-4-氨甲酰基吡啶在PhI(OAc)2作用下进行Hofmann重排制得,总收率85.4%[6].     

5-甲基-4-异唑甲酸的合成

目的　合成 5 -甲基 - 4 -异唑甲酸 (IV)。方法　以乙酰乙酸乙酯为起始原料 ,经缩合、环合、水解 3步反应制得 5 -甲基 - 4 -异唑甲酸 (IV)。结果　化合物 (IV)的结构经IR、1H -NMR、13 C -NMR等确证正确。结论　该方法原料易得 ,操作简便 ,总收率为 5 9% (以乙酰乙酸乙酯计 )。