芬戈莫德对肾缺血再灌注损伤模型小鼠的肾保护作用及其机制研究

目的:研究芬戈莫德对肾缺血再灌注损伤(RIRI)模型小鼠的肾保护作用及其机制。方法:将60只小鼠随机分为假手术组、模型组、芬戈莫德组(1 mg/kg)和芬戈莫德+wortmannin组[芬戈莫德1 mg/kg+磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)特异性阻滞药wortmannin 1.4 mg/kg],每组15只。除假手术组外,其余3组小鼠均建立RIRI模型,术前24 h一次性经尾静脉注射相应的药物。再灌注24 h后收集每组小鼠血清,使用全自动生化分析仪测量各组小鼠血清中血肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)水平;光镜下观察肾组织病理变化;Western blot法检测肾组织中细胞间黏附分子1(ICAM-1)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)蛋白的表达。结果:与假手术组比较,模型组小鼠血清中Scr和BUN水平明显升高(P<0.01);肾组织出现病理性改变,肾小管上皮细胞坏死,炎性细胞浸润;肾组织中ICAM-1和MCP-1蛋白表达水平明显升高(P<0.01),p-Akt蛋白表达水平轻微升高(P>0.05)。与模型组比较,芬戈莫德组小鼠除肾组织中p-Akt蛋白表达水平明显升高(P<0.01)外,其余指标均明显改善(P<0.01)。与芬戈莫德组比较,芬戈莫德+wortmannin组小鼠的上述指标变化均逆转(P<0.05或P<0.01)。结论:芬戈莫德能减轻RIRI模型小鼠的肾损伤,其机制可能与激活PI3K/Akt信号通路有关。     

盐酸芬戈莫德对结肠癌小鼠肿瘤免疫相关因子的影响

目的通过盐酸芬戈莫德对CT26荷瘤小鼠肿瘤免疫相关因子功能的影响,探讨盐酸芬戈莫德的抗肿瘤作用机制。方法实验小鼠分为阴性对照组,盐酸芬戈莫德高、中、低剂量治疗组和荷瘤模型组,给药14d,分别检测以下指标:肿瘤生长抑制率、胸腺指数、脾脏指数、小鼠不同组织T细胞干扰素γ(IFN-γ)的分泌、效应T细胞(CD8~+CD3~+T细胞)的比例、不同组织调节性T细胞(CD4~+CD25~+Tregs)白细胞介素10(IL-10)的分泌。结果盐酸芬戈莫德明显升高CD8~+CD3~+T细胞在肿瘤局部的比例(P <0.05);盐酸芬戈莫德显著提高外周血和淋巴结中T细胞分泌IFN-γ的能力(P <0.05);盐酸芬戈莫德有抑制CD4~+CD25~+Tregs分泌IL-10的作用(P <0.05)。结论盐酸芬戈莫德可能通过影响Tregs的免疫抑制功能发挥抗肿瘤的作用。     

芬戈莫德研发历程概述

芬戈莫德是以真菌的次级代谢产物ISP-Ⅰ为苗头化合物所研发的免疫调节剂,于2010年被FDA批准上市,用以治疗免疫性疾病多发性硬化症。与传统的免疫抑制剂不同,它不影响淋巴细胞的活化和增殖,主要作用于细胞表面的1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体来发挥免疫抑制和免疫调控作用。本文通过梳理芬戈莫德的研发流程,阐述结构优化和改造步骤,为药物化学研究提供经验。     

芬戈莫德的合成

目的改进免疫抑制剂芬戈莫德的合成工艺。方法以2-苯乙醇和溴化钠为起始原料,经取代、酰化、缩合等反应制得芬戈莫德。结果目标化合物的结构经1H-NMR谱和MS确证。总收率为26.9%,比文献收率提高了6.4%。结论改进后的工艺路线方法操作简便、反应条件温和、收率高、成本低,有利于工业化生产。     

芬戈莫德

芬戈莫德(fingolimod, FTY-720)最初由日本 Mitsubishi 制药公司研制，后期全球经营权转让给瑞士 Novartis 制药公司，并于 2010 年 9 月 21 日获得美国 FDA 批准上市，成为首个经口给药的用于治疗复发-缓解型多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)的新型免疫抑制剂，其商品名为 Gilenya。 芬戈莫德的中文化学名称：2-氨基-2-[2-(4-辛烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇；英文化学名称：2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol；分子式：C₁₉H₃₃NO₂；分子量：307.47；CAS登记号：162359-55-9。盐酸芬戈莫德(fingolimod hydrochloride, FTY-720A)的分子式：C₁₉H₃₃NO₂&#8226;HCl；分子量：343.94；CAS登记号：162359-56-0。     

MTP致力于开发治疗多发性硬化症治疗的新型口服免疫抑制剂

日本Mitsubishi Tanabe Pharma（MTP）公司已开始在欧洲对其治疗多发性硬化症（MS）的新型口服免疫抑制剂芬戈莫德（fingolimod,Gilenya）的同类后续产品MT-1303进行早期临床开发。芬戈莫德为鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂,于2010年和2011年3月由该药受让公司诺华公司相继在美欧上市用于治疗高活动性的复发-缓解型MS,而在日本由MTP和诺华两家公司共同开发,并于2010年12月递交了上市申请。     

多发性硬化症治疗药芬戈奠德可能引发严重心血管不良事件

美国FDA于2012年5月14日宣布已完成了对此前1例患者首次服用多发性硬化症治疗药芬戈莫德(商品名:Gilenya)后死亡的报告进行的评估工作;同时,FDA还称,目前对该药临床试验和上市后的其他数据,包括因心血管事件或不明原因死亡的报告的评估结果尚不能确定使用芬戈莫德是否与这些死亡相关. 数据显示:芬戈莫德致心率降低的最大效应通常出现在患者首次服药后6h以内,但有些患者可能会延迟至首次服药后20 h才出现,因此,FDA现已将患有或6个月内曾患有心脏疾病或中风,或正在服用某些特定抗心律失常药物的患者列为该药的禁忌人群.     

芬戈莫德增效多粘菌素B抗铜绿假单胞菌活性的发现

<正>耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(Carbapenem resistant Pseudomonas aeruginosa,CRPA)已被世界卫生组织列为迫切需要开发新抗生素的最优先级关键性病原体之一^[1]。多粘菌素B(PolymyxinB,PB)对包括CRPA在内的耐药革兰阴性菌具有良好的抗菌效果,被认为是治疗其感染的“最后一道防线”^[1]。然而,PB的毒性及临床上出现的多粘菌素耐药是阻碍其临床应用的两个重要因素^[2]。开发新的替代PB的抗生素是解决上述问题最有效的方式,但周期较长且成功率极低,而开发其增效剂则是一种很好的替代方案^[3]。本研究通过对已知靶点化合物库的筛选发现芬戈莫德可增强PB的抗PA活性,具有与PB形成联合用药方案的潜能。芬戈莫德(Fingolimod)的中文化学名称：2-氨基-2-[2-(4-辛烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇,分子式为C₁₉H₃₃NO₂,分子量为307.5^[4]。     

多发性硬化症治疗药芬戈莫德可能引发严重心血管不良事件

美国FDA于2012年5月14日宣布已完成了对此前1例患者首次服用多发性硬化症治疗药芬戈莫德（商品名：Gilenya）后死亡的报告进行的评估工作;同时,FDA还称,目前对该药临床试验和上市后的其他数据,包括因心血管事件或不明原因死亡的报告的评估结果尚不能确定使用芬戈莫德是否与这些死亡相关。     

基于FAERS数据库芬戈莫德在多发性硬化患者中的肿瘤风险信号挖掘

目的 评估芬戈莫德在多发性硬化患者中潜在的肿瘤风险。方法 提取美国食品药品管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库2004年第一季度至2022年第四季度数据，采用报告比值比(ROR)法和信息成分(IC)法挖掘芬戈莫德在多发性硬化患者中潜在的肿瘤不良事件信号。结果 获得1 628例与芬戈莫德治疗多发性硬化患者有关的肿瘤不良事件报告，报告例次数排名前3位的肿瘤类别依次为皮肤和黏膜恶性肿瘤(527例次)、乳腺癌(89例次)和女性生殖器官癌(43例次)。信号分析显示，报告例次数排名前6位的肿瘤依次是基底细胞癌(189例次，ROR=5.67,ROR₀₂₅=4.91,IC₀₂₅=2.23)、恶性黑色素瘤(105例次，ROR=3.29,ROR₀₂₅=2.71,IC₀₂₅=1.39)、鳞状细胞癌(62例次，ROR=2.91,ROR₀₂₅=2.27,IC₀₂₅=1.12)、乳腺浸润性导管癌(53例次，ROR=8.62,ROR₀₂₅=6.56,IC     

盐酸芬戈莫德的合成

2-苯乙醇经氯代、傅-克酰化反应后与2-乙酰胺基丙二酸二乙酯(DEAM)反应得2-[2-(4-正辛酰基苯基)乙基]-2-乙酰胺基丙二酸二乙酯,再依次经Et3SiH/AlCl3和NaBH4/CaCl2还原得2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-2-乙酰胺基-1,3-丙二醇,最后经氢氧化锂水解、成盐得新型免疫抑制剂盐酸芬戈莫德,总收率约25％.     

芬戈莫德对MCAO/R损伤模型大鼠的改善作用研究

目的:观察芬戈莫德对大脑中动脉闭塞/再灌注(MCAO/R)损伤模型大鼠的改善作用。方法:将雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组和芬戈莫德低、中、高剂量组(0.5、1、2 mg/kg),每组8只。除假手术组外其余各组大鼠均采用线栓法复制MCAO/R损伤模型。各给药组大鼠均于再灌注后灌胃相应药物[再灌注1 h(第1天)灌胃1次,再灌注22.5 h(第2天)灌胃1次,随后每24 h灌胃1次,直至再灌注142.5 h(第7天)];假手术组和模型组大鼠均灌胃等容生理盐水,每天1次,连续7 d。记录各组大鼠的神经功能损伤评分、平衡木行走评分、记忆错误[工作记忆错误(WME)、参考记忆错误(RME)和总错误]次数,采用酶联免疫吸附测定法检测其血清炎症细胞因子[白细胞介素6(IL-6)、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子α(TNF-α)]含量,采用氯化三苯基四氮唑染色法检测其脑梗死率。结果:与假手术组比较,模型组大鼠神经缺损评分(给药第1～7天各时间点)、平衡木行走评分(给药第2、4、7天)、记忆错误次数(给药第2、4、7天)、血清炎症细胞因子含量以及脑梗死率均显著升高(P<0.05或P<0.01)。与模型组比较,芬戈莫德不同剂量组大鼠神经功能损伤评分(低剂量组给药第3～7天各时间点,中、高剂量组给药第2～7天各时间点),平衡木行走评分(低剂量组给药第7天,中剂量组给药第4、7天,高剂量组给药第2、4、7天),RME和总错误次数(低剂量组给药第4、7天,中、高剂量组给药第2、4、7天),WME次数(各剂量组给药第7天),血清L-6、IL-8、IL-10含量(各剂量组),血清TNF-α含量(中、高剂量组)以及脑梗死率(中、高剂量组)均显著降低(P<0.05或P<0.01)。结论:芬戈莫德灌胃可显著降低MCAO/R损伤模型大鼠的神经功能损伤评分和平衡木行走评分,并减少其记忆错误次数,具有一定的脑保护和记忆功能改善作用。上述作用可能与芬戈莫德下调IL-6、TNF-α等炎症细胞因子的表达有关。     

芬戈莫德的合成

芬戈莫德的合成及工艺优化,以正辛基苯和3-溴丙酰氯为原料,经酰化、硝化、还原、羟甲基化、氢化反应制得,总收率28.1%,且便于工业化生产。     

芬戈莫德的合成

芬戈莫德的合成及工艺优化,以正辛基苯和3-溴丙酰氯为原料,经酰化、硝化、还原、羟甲基化、氢化反应制得,总收率28.1%,且便于工业化生产。     

FDA将3种药物列入观察名单

近日,美国食品与药物管理局(FDA)将3种药物列入季度观察名单,其具体名称及可能不良反应如下。治疗多发性硬化药物芬戈莫德——噬血细胞综合征;阿那格雷——尖端扭转性室速;     

基于FAERS数据库对复发缓解型多发性硬化症一线治疗口服药物不良事件的挖掘与分析

目的:对复发缓解型多发性硬化症(relapsing remitting multiple sclerosis,RRMS)一线治疗口服药物芬戈莫德、特立氟胺、富马酸二甲酯和西尼莫德的不良事件(adverse events,AE)报告进行分析,挖掘不良反应(adverse drug reaction,ADR)风险信号,对比其差异性,为临床合理用药提供参考。方法:采用比值失衡法对报告系统收录的4种RRMS一线治疗药物的AE报告进行信号挖掘。结果:检索到芬戈莫德AE报告55634份,特立氟胺21533份,富马酸二甲酯74501份,西尼莫德4018份,女性多于男性;主要上报国家是美国;发生严重AE的结局占10.78%~16.25%。4种目标药物均累及神经系统疾病,包括多发性硬化症复发、头痛和步态障碍等。另外,芬戈莫德出现脂溢性角化病、皮肤血管瘤和淋巴细胞计数减少等风险信号;特立氟胺出现膀胱疾病、肌肉无力和腹泻等信号、富马酸二甲酯需关注胃病、核磁共振成像异常和淋巴细胞计数减少等信号;西尼莫德出现黄斑水肿、心率下降和淋巴细胞计数减少等信号。结论:ADR风险信号与累及系统基本与说明书一致,证明研究的可靠性。RRMS一线治疗口服药物的风险信号有所差异,可为临床用药提供参考。     

芬戈莫德合成路线图解

芬戈莫德(fingolimod,1),化学名为2-氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐,是诺华公司研发的一种免疫抑制剂,是将子囊菌冬虫夏草的有效成分多球壳菌素(ISP-1)进行结构改造而成[1],意在减少ISP-1的毒性并改善它的理化性质,并最终明确了其具有免疫抑制活性所必需的化学结构[2].本品主要有两种作用机制:一是可以改变淋巴细胞的归向,改变细胞间黏附分子-1的合成及表达,可能通过改变Bc1-2/Bax的比值诱导淋巴细胞凋亡[3];二是调节神经细胞的S1P受体[4].2010年美国FDA批准上市,商品名Gilenya,临床用于治疗复发型多发性硬化症.     

多发性硬化症治疗药芬戈莫德

诺华（Novartis）公司开发的鞘氨醇-1-磷酸受体（S1P）调节剂芬戈莫德（fingolimod,FTY-720）为美国批准上市的首个治疗多发性硬化症（MS）的口服药物,其可降低该病的复发率及减缓致残进程。该药作用机制尚不明确,但可以肯定的是,其能阻止淋巴结中淋巴细胞的外溢以减少淋巴细胞对中枢神经系统（CNS）的浸润。     

2010年美国食品与药品管理局批准的新分子实体药物研究概况

目的:介绍2010年美国食品与药品管理局(FDA)批准的新分子实体药物(NMEs)的研究概况。方法:检索FDA官方网站、Pubmed数据库及有关文献,分别对2010年FDA批准的NMEs的专利名、通用名、适应证等相关信息进行统计、分析。结果与结论:批准的11种NMEs包括心血管系统药物聚多卡醇注射剂(商品名:Asclera)与达比加群酯胶囊(商品名:Pradaxa),内分泌代谢药物利拉鲁肽注射剂(商品名:Victoza)与替莫瑞林注射剂(商品名:Egrifta),生殖系统药物地诺孕素和戊酸雌二醇酯复方片剂(商品名:Natazia)与醋酸乌力司他片剂(商品名:Ella),抗肿瘤药物卡巴他赛注射剂(商品名:Jevtana)与甲磺酸艾日布林注射剂(商品名:Halaven),神经系统药物芬戈莫德片剂(商品名:Gilenya),精神类药物盐酸鲁拉西酮片剂(商品名:Latuda)和抗感染药物头孢洛林酯注射剂(商品名:Teflaro),其中芬戈莫德片剂是美国第1个用于一线治疗复发型多发性硬化症的药物。2010年新批准的NMEs在治疗转移性肿瘤的抗肿瘤药物等方面较以前有所突破。     

可用于肾移植的某些新型免疫抑制剂研究进展

重点介绍了6种具有新型靶点的小分子和生物免疫抑制剂的研究进展.芬戈莫德(fingolimod,FTY-720)为鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂.FK-778为二氢乳清酸脱氢酶靶向抑制剂.FTY-720与FK-778因临床效果不理想和存在较大不良反应,已终止用于治疗肾移植排斥反应的进一步研究.belatacept为T细胞共刺激途径阻断剂,预防慢性排斥反应的效果优于环孢素A.CP-690550和AEB-071分别为蛋白酪氨酸激酶JAK3抑制剂和蛋白激酶C选择性抑制剂,均不具有钙调磷酸酶抑制剂类药物的不良反应.依法利珠单抗(efalizumab)为抗CD11a人源化单克隆抗体,治疗肾移植免疫排斥反应具有明显的效果.