氘代作用在药物研究中的应用

现有的新药研发模式和流程已经越来越难以发现新药,而对氘代作用的重新认识及其在药物研究中的优势却受到当前制药界越来越多的关注.本文主要从理论依据、研究应用和前景展望三个方面概述了氘代作用在药物研究中的应用.     

药物检测新技术在药代动力学中的应用

药物代谢的研究 ,包括药物及其在各种样品基质 (全血、血浆、尿、胆汁及生物组织 )中代谢物的分离、结构鉴定以及痕量分析测定。以往由于检测手段的灵敏度／精密度达不到要求 ,而使药物代谢的研究受到很大限制。近十几年来 ,涌现出如串联质谱、核磁共振、稳定同位素等新技术 ,在药物代谢研究中应用广泛，现综述如下。１串联质谱技术１．１ＭＳ／ＭＳ基本原理选择一定质量的离子通过一级质谱 (ＭＳ１) ,使其进入碰撞室 ,并与室内充有的碰撞气体 (常用气体为Ｈｅ、Ａｒ、Ｘｅ、ＣＨ４等 )进行碰撞和诱导裂解 (Ｃｏｌｌｉｓｉｏｎ -Ｉｎｄｕｃ…     

氘代内标液质串联法测定血浆中沙丁胺醇的浓度

目的:建立液相-质谱串联法测定人血浆中的沙丁胺醇含量.方法:血浆离心后过玻璃纤维滤膜,经酶解加入氘代沙丁胺醇内标溶液,用C18小柱净化后以3%的氨水甲醇溶液对Oasis MCX小柱进行洗脱,吹干,以0.1%甲酸水溶液-甲醇溶液(95∶5)溶解残余物,用液相质谱串联法测定,以0.1%甲酸乙腈溶液和0.1%甲酸溶液为流动相梯度洗脱.结果:沙丁胺醇在0.25～10.00 μg·kg-1线性关系良好,检出限0.1μg·kg-1.结论:本法灵敏准确、重现性与特异性强、干扰少,可用于人体内沙丁胺醇药动学与生物利用度研究.     

氘代肌酸的新合成方法

目的 氘代肌酸可作为临床样品检测和分析的内标基准物质,研究以高收率获得氘代肌酸的合成方法。方法 以N-苄基甘氨酸乙酯和氘代碘甲烷为原料,经过亲核取代、催化氢化、脱苄基保护、Boc-胍基取代、水解反应和脱Boc保护五步反应得到产物。结果 以33.0%收率得到氘代肌酸。结论 所得产物经HPLC检测,纯度为99.9%,总收率为33.0%,结构经MS、¹H-NMR和¹³C-NMR确认。     

生物技术药物药代动力学研究进展

生物技术药物作为现代药物研发热点而备受关注,它具有和传统小分子药物截然不同的理化性质,因此其药动学呈现出独特性和复杂性。阐述生物技术药物的概念;总结4种主要的生物技术药物分析方法;进一步综述生物技术药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的药动学特点;最后以生物技术药物主流之一的单克隆抗体药物为代表,通过相关数据对比单克隆抗体药物与传统小分子药物在药动学方面的差异。以期为充分了解生物技术药物的药动学特征以及形成机制、研发和筛选新型生物技术药物提供强有力的支持,同时为药物安全性评价和临床用药提供重要参考。     

HPLC-MS/MS法对氘代沃替西汀氢溴酸盐及其代谢物的检测及大鼠血浆毒代动力学研究

目的:利用HPLC-MS/MS建立大鼠血样中氘代沃替西汀氢溴酸盐(代号JJH201501)及其代谢物(代号JJH201501-01)的检测方法,考察重复给药毒代动力学研究.方法:采用Poroshe11120 EC-C18(4.6 mm × 50 mm,2.7μm),以0.1％甲酸(A)-甲醇(B)为流动相,梯度洗脱,流...     

N-（三氘代甲氧羰基）-L-缬氨酸的合成*

N-(三氘代甲氧羰基)-L-缬氨酸(1)是氘代达卡他韦的关键中间体。以N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(3)为起始物料,4步合成目标产物(1),总收率58%(以氘代甲醇计,收率26%)。以L-缬氨酸甲酯(5’)为起始物料,2步合成化合物(1),总收率68%(以氘代甲醇计,收率30%)。该路线成本降低了约40%,同时大大降低了对环境的污染,适合工业化生产。     

N-（三氘代甲氧羰基）-L-缬氨酸的合成*

N-（ 三氘代甲氧羰基)-L-缬氨酸（1）是氘代达卡他韦的关键中间体。以N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸（3）为起始物料,4步合成目标产物（1）,总收率58%（以氘代甲醇计,收率26%）。以L-缬氨酸甲酯（5’）为起始物料,2步合成化合物（1）,总收率68%（以氘代甲醇计,收率30%）。该路线成本降低了约40%,同时大大降低了对环境的污染,适合工业化生产。     

硫代反义寡核苷酸质量控制方法的研究进展

综述了高效液相色谱(唧C)、毛细管电泳(CE)、质谱(MS)和核磁共振(NMR)在硫代反义寡核苷酸质量控制中的应用。硫代修饰的反义寡核苷酸可以抑制基因的表达，在病毒感染和癌症治疗方面有着重要用途。药物要用于临床，必须对活性成分和生产相关的杂质进行鉴别、检查。对于硫代寡核苷酸，由于其结构特殊，必须综合运用包括HPLC，CE，MS和NMR在内的多种分析手段控制其质量。HPLC和CE技术用于对杂质和活性成分进行定性、定量分析；NMR可以精确地确定硫代产物的含量；MS则能够在测定硫代寡核苷酸分子量的同时确认其序列的正确性。     

氘代丁苯那嗪合成工艺优化

盐酸多巴胺、三乙胺和甲酸乙酯反应得N-[2-(3,4-二羟基苯基)乙基]甲酰胺(9).9和三氯氧磷在乙酸乙酯中脱水形成6,7-二羟基-3,4-二氢异喹啉(11).11和三苯基膦、氘代甲醇、偶氮二甲酸二异丙酯在四氢呋喃中反应得6,7-二(甲氧基-d3)-3,4-二氢异喹啉(6),此步骤通过采用氯化锌和调节后处理时反应体系...     

运用酶解及氘代PMP衍生方法对鲨鱼硫酸软骨素结构的液质联用分析

硫酸软骨素是一种具有生物活性、由N-乙酰半乳糖胺和葡萄糖醛酸作为重复二糖单元组成的线性多糖。 硫酸软骨素广泛存在于结缔组织、皮肤组织、关节滑液中,在人和动物软骨组织中含量最高。在欧洲,硫酸软骨素是治疗关节炎的临床药物;在美国,硫酸软骨素是销量排名第二的保健品。不同品种、年龄等动物软骨来源的硫酸软骨素的含量、结构与生物活性均不完全相同。由于鲨鱼软骨有抗癌作用,来源于鲨鱼软骨的硫酸软骨素价格昂贵,鉴定鲨鱼来源的硫酸软骨素结构始终是一个重要而没有理想方法的科学问题。在本篇文章中,我们首先合成了三种氘代3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮 (PMP),进而运用4种不同分子量的PMPs(d₀-,d₃-,d₅-,及d₈-PMP)对酶解后的鲨鱼硫酸软骨素进行了衍生,随后的液质联用分析共鉴定了7种二糖及4种含2、3、4个硫酸根的四糖结构。质谱结果表明四种PMPs对降解的各种二糖与四糖的衍生效率相当,从而为同时分析比较不同批次及不同来源的鲨鱼硫酸软骨素的结构提供了一种新型、快速、准确的定量定性方法。     

地高辛药物浓度检测结果分析

目的对我院3年来地高辛血药浓度检测进行分析,通过药物浓度检测,为临床合理用药提供参考。方法应用放射免疫分析法测定血清地高辛药物浓度,0．5—2．0ng／ml为有效治疗浓度范围。结果检测146例,80．8％血清地高辛药物浓度在（0．5～2．0ng／ml）有效治疗浓度范围,8．3％（〉2．0ng／ml）达中毒血药浓度,10．9％（〈0．5ng／ml）低于最低有效浓度。结论血清地高辛药物浓度检测对于地高辛的安全使用甚为重要,检测血药浓度可为临床安全、有效、合理用药提供科学依据。     

基于FAERS数据库的丁苯那嗪与氘丁苯那嗪安全性对比研究

目的 基于美国食品药品监督管理局（FDA）公共数据开放项目（openFDA）中丁苯那嗪和氘丁苯那嗪不良事件的数据,分析2个药物的安全性,为临床用药提供参考。方法 收集2017年1月1日—2022年12月31日FDA不良事件报告系统（FAERS）中丁苯那嗪与氘丁苯那嗪相关的不良事件报告,提取报告数排名前50位不良事件报告,采用报告比值比法（ROR）挖掘不良反应风险信号。结果 共得到丁苯那嗪相关的不良事件报告1 468例,氘丁苯那嗪相关的不良事件报告3 097例,对报告数排名前50位不良事件进行药物不良反应风险信号分析,分别检测出丁苯那嗪39个不良反应风险信号,氘丁苯那嗪35个不良反应信号。按照不良事件报告数进行排名,丁苯那嗪前5位的不良事件依次为超说明书使用、死亡、药物无效、抑郁、治疗不服从;氘丁苯那嗪前5位的不良事件依次为药物无效、运动障碍、抑郁、嗜睡、失眠。结论 氘丁苯那嗪通过结构改造,优化了药动学参数,减少了给药剂量和频次,从而明显提高了患者的用药依从性,检测到的不良反应风险信号与原型药物相比有所减少,但需注意其自杀风险,提示临床予以进一步的安全性评价。     

质谱分析及第二代测序技术检测白血病微小残留病的研究进展

白血病是一种造血干细胞异常增殖与发育的进行性恶性疾病,其治疗的选择性十分有限,而微小残留病(MRD)已成为白血病复发的直接原因,也是患者生存的重要预后因素,因此MRD的检测有利于对白血病患者进行疾病状态评估、疗效判定、指导治疗及预测复发.临床广泛使用流式细胞术对MRD进行检测,但其检测能力较低,而新兴技术的快速发展则有...     

微流控芯片技术在药物分析领域的研究进展

目的:为微流控芯片技术在药物分析领域的研究与应用提供参考。方法:以"微芯片""微流控芯片""药物分析""紫外-可见光吸收检测""激光诱导荧光检测""化学发光检测""电导检测""安培检测""质谱检测""Microchip""Micro-fluidic chip""Medicine analysis""UV detection""Laser induced fluorescence detection""Chemiluminescence detection""Conductivity detection""Amperometric detect""Mass spectrometry"等为关键词,在中国知网、万方、维普、PubMed、ScienceDirect、Wiley Online Library、Web of Science等数据库中组合查询2000年1月-2019年3月发表的相关文献,对微流控芯片分析检测药物的相关研究进行分析和总结。结果与结论:共检索到相关文献121篇,其中有效文献40篇。微流控芯片检测作为一种先进的现代分析方法,近年来在药物分析领域取得了飞速的进展。微流控芯片具有独特的分析特点,可以与紫外-可见光吸收检测、激光诱导荧光检测、化学发光检测、电化学检测、质谱检测等不同的检测方法结合,在药物制剂主成分分析、手性药物分析、药动学分析、组织样本中的药物浓度分析、尿药浓度分析、血药浓度分析等方向展现了不同的分析检测优势,在科研与实际应用中均具有良好的前景。     

第三代溶血栓药物研究进展

简要介绍了用于治疗心脑血管病的几种溶血栓药物，对1-3代溶栓药的结构和特点进行了比较。并就第三代溶栓药的代表——瑞替普酶的国内外研究开发、临床应用和在我国的产业化的情况进行综述。     

生理药代动力学模型预测抑酸药物所致药物相互作用的研究进展

胃内pH是影响药物吸收的重要生理因素,尤其对于弱碱性药物,胃内pH的升高可能引起生物利用度下降.质子泵抑制剂、H2受体阻滞剂、抗酸剂等抑酸药(acid-reducing agents,ARAs)可升高胃内pH,产生药物相互作用(drug-drug interactions,DDIs),影响疗效.生理药代动力学(phys...     

药物中有关物质检测方法的研究进展及应用

摘 要 当前药物安全性问题已成为全社会越来越关注的焦点,而有关物质研究及控制是药品安全保证的关键要素之一,各国药品质量标准对有关物质检查的要求也越来越高。因此,对药物中有关物质进行检测和控制也显得极为重要。本文针对近年来药物中有关物质检查的分析技术及其应用进行综述,为药物质量控制提供参考。     

第三代头孢菌素类药物不良反应分析

目的:对第三代头孢菌素类药物不良反应进行分析. 方法:收集我院2011年2月~2015年2月67例使用第三代头孢菌素类药物后出现不良反应的患者,对所有患者不良反应情况进行调查,并进行分析. 结果:使用头孢哌酮/舒巴坦的人数最多,为23例,使用头孢米诺20例,使用头孢曲松13例,使用头孢他啶11例. 有13例出现胃肠道反应,占19.4%;有45例出现过敏反应,占67.1%;有8例出现血液系统反应,占11.9%;有1例出现神经系统反应,占1.6%. 在所有药物中,使用头孢哌酮/舒巴坦治疗的患者,过敏反应发生速度最快,通常发生在药物输注后5~10min内,其中有1例患者是在药物使用后3d出现不良反应. 均为过敏反应,无休克表现. 结论:在患者使用第三代头孢菌素类药物进行治疗时,要结合患者可能出现的不良反应对症治疗,降低不良反应发生率.     

单克隆抗体药物及抗体偶联药物的药代动力学研究进展

近几年来,随着国际上一些重磅生物药专利的到期或即将到期,以及以PD-1、PD-L1等免疫检查点为靶标的单克隆抗体药物的上市和其在肿瘤治疗方面显示的疗效,在国内引发了抗体药物的仿制以及研发热潮。与传统小分子药物的药代动力学特征不同,抗体类药物的药物代谢动力学特征有着其特有的规律。本文从药代动力学特征的四个方面：吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）、排泄（Excretion）,对单克隆抗体药物以及抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates, ADC）的药代动力学特征进行综述。