哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其与肝脏肿瘤关系的研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。在细胞的生长、分化、增殖、迁移和存活上扮演了重要的角色。由于mTOR信号通路在细胞周期进程中发挥了重要作用，而细胞周期进程调节异常与许多疾病尤其是癌症的发生、发展有关，因此mTOR信号通路的失调可引起多种癌症。mTOR的特异性抑制剂雷帕霉素及其衍生物CCI-779能抑制mTOR的功能，使细胞阻滞在G1期，并引起凋亡。本文就mTOR信号通路及其与肝脏肿瘤的关系作一综述。     

mTOR抑制剂的多效应作用

蛋白激酶家族参与多种关键的细胞周期功能的调节，对细胞DNA损伤、修复及重组起调控作用。磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinosilol-3-kinase，PI3k）和Akt（蛋白激酶B）参与的信号通路在信号传导上起重要作用，可活化一系列其他的激酶链。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是哺乳动物PI3k／Akt通路的下游效应物，是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，分子量为289道尔顿。mTOR通过调节其他激酶，如40S核糖体6激酶（S6k），细胞周期依赖蛋白激酶（cyclin-dependent kinases，CDKP）和真核细胞翻译起始因子（4E结合蛋白，4EB）的磷酸化，在蛋白质翻译过程中起重要调节作用（图1）。虽然与mTOR有关的信号传导途径尚未完全阐明，一个很明显的事实是mTOR参与了蛋白质合成的调节，并与生长因子及其受体、细胞周期进程及膜运输相互作用。     

mTOR信号传导通路及其相关药物与非小细胞肺癌

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)处于细胞生长繁殖、细胞周期调控、生物合成、细胞迁移等信号通路调控的中心位置,因此在肿瘤以及肺癌的发生、发展,特别是在治疗和预后中具有重要的作用.mTOR磷酸化激活后,通过调控4EBP和P70S6K两条不同的下游通路,分别控制特定亚组mRNA的翻译,进而影响生物合成.对非小细胞肺癌来讲,mTOR能够加快细胞周期G1-S期的转换,促进细胞增殖.雷帕霉素、西罗莫司、依维莫司等mTOR信号通路的阻断药物在肺癌的治疗中显示出了希望.     

mTOR信号通路与胃癌的相关性研究

正哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的一种,其自酵母中分离出来,在P13K/AKT/mTOR信号通路中是蛋白激酶B(Akt)的下游底物。mTOR是一种含有2549个氨基酸残基的蛋白质分子,生理状态下,该蛋白在各种刺激因子的作用下发挥调控细胞周期、细胞生长增殖等作用,因此mTOR在多种肿瘤组织中表达异     

PI3K/Akt/mTOR信号转导通路在肝细胞癌发生发展中的作用

PI3K/Akt/mTOR信号转导通路可以通过调控基因表达,在肝细胞癌肿瘤细胞生成、增殖、转移和凋亡等过程中发挥重要作用。简述了PI3K/Akt/mTOR信号通路的组成及功能,对PI3K/Akt/mTOR通路在肝细胞癌进程中的作用机制及相关抑制剂的研究进展进行了综述,揭示阻断PI3K/Akt/mTOR通路可以成为肝细胞癌治疗新的靶点方向。     

DNA甲基化酶抑制剂与雷帕霉素对人结直肠癌细胞周期及mTOR信号转导通路的联合作用

目的探讨5-氮脱氧胞苷（5-aza-dC）与雷帕霉素（RPM）对人结直肠癌细胞的联合作用及机制。方法应用MTT比色法检测5-aza-dC与RPM对3种人结直肠癌细胞株的生长抑制作用；应用流式细胞术检测两者对细胞周期的调控；应用免疫印迹法检测两者对于mTOR信号转导通路相关蛋白的影响。结果5-aza-dC与RPM对人结直肠癌细胞株SW480、HT29和HCT116均有生长抑制作用，在相同作用条件下，5-aza-dC与RPM的联合抑制效果明显优于两者单独用药。5-aza-dC与RPM单独或联合用药对3种细胞的生长周期均具有调控作用（P〈0．05），但作用位点不尽相同。5-aza-dC与RPM可下调mTOR、p70s6K、4E—BP1蛋白的磷酸化水平，对蛋白的总体水平无明显影响，以两者的联合作用最为显著。结论5-aza-dC与RPM可联合抑制人结直肠癌细胞株SW480、HT29和HCT116的生长，并阻滞其细胞周期进程。其作用机制可能与影响mTOR信号转导通路蛋白磷酸化水平有关。     

尼美舒利对人胃癌细胞株MKN28细胞周期和PTEN、mTOR基因表达的影响

背景：环氧合酶-2（COX-2）抑制剂的肿瘤化学预防作用已被广泛研究，但其作用机制仍未明确。胛EN为一多肿瘤抑制基因，对mTOR信号途径起负调控作用。目的：探讨选择性COX-2抑制剂尼美舒利对人胃癌细胞株MKN28细胞周期和PTEN、mTOR基因表达的影响。方法：以不同浓度尼美舒利于预MKN28细胞．甲基噻唑基四唑（MYr）实验检测细胞活力，流式细胞分析检测细胞周期，实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）检测胛EN、mTORmRNA表达。结果：200～600μmol／L尼美舒利作用24～60h对MKN28细胞增殖有明显抑制作用，且作用呈时间-浓度依赖性。200μmol／L和400μmol／L尼美舒利作用48h可使MKN28细胞周期阻滞于G0／G1期和G2，M期。400pmloFL尼美舒利作用36h和48h可显著上调MKN28细胞PTENmRNA表达，作用24h和36h可显著下调mTORmRNA表达。结论：尼美舒利可通过阻滞细胞周期、调控胛EN、mTOR基因表达抑制人胃癌细胞生长。mTOR信号途径与COX-2通路之间可能存在交互作用。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路与低氧性肺动脉高压研究进展

肺动脉高压是一种预后不良的疾病,在我国因各种肺部慢性疾病引起的低氧性肺动脉高压近年来呈上升发病趋势.磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylionsitol-3-kinases,PI3K)/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶(protein-serine-threonine kinase,Akt)/哺乳动物雷帕霉素蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一,通过影响细胞的增殖、迁移、凋亡以及蛋白合成、细胞周期等活性参与肺动脉血管重塑以及低氧性肺动脉高压的形成.本文综述了PI3K/Akt/mTOR信号通路在低氧性肺动脉高压中的研究现状,以期为低氧性肺动脉高压的发病机制研究及治疗寻找新的思路.     

mTOR信号通路在冠心病的研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸激酶,mTOR与特异性蛋白作用形成mTORC1和mTORC2两种复合物。mTOR信号通路在细胞的蛋白质合成、自噬、存活、应激中起着关键的调节作用。越来越多的研究表明mTOR信号通路在冠心病的发生、发展方面起着重要调控作用。本文主要讨论mTOR在冠心病中的作用机制研究。     

CyclinD1 mRNA和蛋白在胃黏膜非典型增生癌变过程中的表达及其意义

<正>胃黏膜非典型增生(GED)不仅是胃癌的癌前病变,而且提示了胃黏膜发生腺癌的风险增加[1]。CyclinD1由Motokura等[2]于1991年从甲状旁腺瘤中克隆并提取出来,是细胞周期进程中的重要调控分子[3]。目前对于细胞周期蛋白的研究无论在形态结构、作用机制还是作为治疗靶点方面均取得了一定进展,细胞周期调控异常是近年来的研究热点之一[4]。本研究拟检测CyclinD1在GED癌变过程     

PI-103在体外抗急性髓细胞白血病效应的实验研究

目的研究急性髓细胞白血病（AML）细胞P13K-Akt—mTOR信号转导通路各基因的表达及PI-103在体外对AML细胞增殖、凋亡及细胞周期的影响。方法RT-PCR法检测AML细胞P13K、Akt、mTORmRNA的表达;四甲基偶氮唑蓝法检测PI-103对AML细胞的增殖作用;流式细胞仪检测PI-103对AML细胞的凋亡率和细胞周期的影响。结果①81．25％的AML患者表达P13K基因,87．5％的患者表达mTOR基因,50％的患者同时表达此两种基因。②PI-103能明显提高PI3K—Akt-mTOR信号通路持续活化的AML细胞的增殖抑制率和凋亡率、阻滞细胞于G0／G1期（P均〈0．05）,且与剂量显著相关（P均〈0．05）。结论大部分AML患者存在PI3K-Akt-mTOR信号转导通路的异常活化;PI-103可通过PI3K、mTOR信号通路抑制AML细胞增殖、促进其凋亡。     

SIRT1和E2F1的研究进展

随着人类对肿瘤的了解和认识不断加深,人类对肿瘤的基因方面的研究应运而生。SIRT是一种具有烟碱腺嘌呤二核苷酸依赖性的蛋白脱乙酰化酶,参与细胞增殖、衰老、凋亡、分化等生理活动。迄今为止,人类细胞内发现了7种不同类型的SIRT蛋白,分别命名为SIRT1～7。其中SIRT1是目前关于肿瘤相关性研究较多的一个,在抑制凋亡、延缓衰老、延长寿命中发挥着重要作用。E2F家族是一组能够编码转录调节因子的基因,是细胞周期进程的重要调控因子。其中E2F1是细胞周期的重要正向调控因子,在细胞从G0/G1期进入S期的进程中发挥着关键作用,即促进进入S期的细胞明显增多。众多研究表明,转录因子SIRT1和E2F1在细胞周期,细胞凋亡和肿瘤发生、发展过程中都具有重要的作用。相信随着对这两个基因研究的日益深入,其与细胞凋亡、细胞周期以及肿瘤的关系将逐渐明确,必定会为肿瘤的诊断和治疗提供更多有价值的思路。     

细胞周期素及CDK抑制蛋白与血管平滑肌细胞增殖

血管平滑肌细胞 ( VSMC)的异常增殖是许多血管增殖性疾病如动脉粥样硬化、经皮腔内冠状动脉成形术 ( PTCA)术后再狭窄、血管移植术后新生内膜形成等发生发展的重要致病机理之一 [1]。对VSMC增殖的分子生物学研究越来越引起人们的重视。细胞周期素 ( Cyclin)及细胞周期素依赖性激酶 ( Cyclin- dependent kinase;CDK)抑制蛋白是调控VSMC增殖周期的重要因素 ,它们作用于细胞周期的不同时相 ,引发或抑制细胞的分裂、增殖 ,加速或延缓细胞周期的进程 [2 ]。因此对 Cyclin及 CDK抑制蛋白在 VSMC增殖中的作用机制的研究 ,将为血管增殖…     

1,25-（OH）2D3对大鼠系膜细胞增殖的影响及机制探讨

目的探讨1,25-二羟基维生素D3[12,5-（OH）2D3]对大鼠肾小球系膜细胞（MC）增殖的影响及机制,为其临床应用提供依据。方法将体外培养的对数生长期大鼠MC分为对照组和观察组。观察组采用1,25-（OH）2D3（浓度为10-8mol/L）干预,对照组不干预。采用四甲基偶氮唑蓝（MTT）比色法检测细胞增殖情况,流式细胞仪检测细胞周期,免疫荧光染色法检测蛋白激酶（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）表达。结果与对照组比较,观察组MC增殖受抑,细胞周期阻滞于G1期;Akt、mTOR蛋白表达降低,P均〈0.05。结论 1,25-（OH）2D3可抑制大鼠肾小球MC增殖,其作用机制可能为抑制磷脂酰肌醇-3激酶/Akt/mTOR信号传导通路。     

c-myc和hPTTG1在结直肠癌表达的研究进展

c-myc具有促进细胞增殖和凋亡的双重功能,在细胞周期、细胞增殖及肿瘤发生中发挥重要的作用.作为一个癌基因,hPTTG1具有转化功能,参与细胞周期的调控,调节c-myc基因的表达,可能与c-myc协同参与肿瘤的发生、发展及侵袭进程.     

mTOR信号通路与非小细胞肺癌研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)在细胞生长、增殖、分化、周期调控等多个方面扮演重要角色.mTOR信号通路的调控异常与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的发生、发展,特别是治疗及转归密切相关.在很多NSCLC患者中,存在mTOR信号通路的异常激活.多项令人鼓舞的临床前试验及临床试验数据提示,mTOR抑制剂在NSCLC的靶向治疗中显示出良好的应用前景.     

转录因子E2F与血管再狭窄的研究进展

E2F是调控细胞周期进程一个关键的转录因子,而且在血管再狭窄的病理过程中也起着非常重要的作用.对上述问题的了解,将有助于血管再狭窄防治的研究.     

mTOR通路激活在动脉粥样硬化发生中的作用

雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是哺乳类动物细胞表达的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。近年研究发现,mTOR通路激活以直接或间接的方式参与了动脉粥样硬化(AS)的发生机制,与炎症反应、脂代谢紊乱在致AS中可能存在协同作用。该文主要从mTOR通路的组成及生理调控机制,炎症、脂代谢紊乱对mTOR通路激活的影响,以及mTOR激活在炎症、脂代谢紊乱促泡沫细胞形成中的作用等几个方面加以综述,旨在对mTOR在AS中作用机制的了解,为临床上防治AS提供新思路。     

p27Kip1与白血病

真核生物的细胞周期进程是由一系列调控因子有序的激活和灭活来调节控制的 ,其正常与否和细胞以及个体的生长、分化、衰老和癌变密切相关。参与细胞周期调控的主要分子有 :细胞周期素 (cyclin) ,细胞周期素依赖性激酶 (cy clin dependentkinase ,CDK)和CDK抑制蛋白 (cyclin dep     

P27kip1在血管平滑肌细胞中的研究进展

细胞周期的正常运行决定细胞的增生、分化和凋亡，并受细胞周期素（Cyclin）、细胞周期素依赖激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）和细胞周期素依赖激酶抑制蛋A（cyclin-dependent kinase inhibitor，CKI）在多个层次上的共同调节。前二者结合可催化细胞周期进程，CKI是细胞周期的负性调控因子，通过抑制Cyclin-CDK复合物的形成及生物活性，作用于细胞周期的不同时相，抑制细胞过度增生，延缓或阻滞细胞周期进程，并参与血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的增生。VSMC的异常增生、迁移和分化是许多血管增生性疾病如动脉粥样硬化（atheroselerosis，AS）、高血压（essensial hypertension，EH）和经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）后再狭窄（restenosis after angioplasty，RAA）的主要病理学特征。因此研究CKI表达对VSMC的作用已成为防治AS、RAA等血管增生性疾病的国内外研究热点。