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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。在细胞的生长、分化、增殖、迁移和存活上扮演了重要的角色。由于mTOR信号通路在细胞周期进程中发挥了重要作用,而细胞周期进程调节异常与许多疾病尤其是癌症的发生、发展有关,因此mTOR信号通路的失调可引起多种癌症。mTOR的特异性抑制剂雷帕霉素及其衍生物CCI-779能抑制mTOR的功能,使细胞阻滞在G1期,并引起凋亡。本文就mTOR信号通路及其与肝脏肿瘤的关系作一综述。 相似文献
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骨代谢和稳态以骨重塑能力维持平衡,老年人骨质疏松常伴有骨重塑异常,即骨吸收大于骨形成。骨质疏松是常见的代谢性骨疾病之一,随着人口老龄化,其发病率急剧增加。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)是一种进化保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,它主要是通过控制细胞过程(如蛋白质合成、代谢和自噬等)调节机体生长和平衡。近年来,围绕“mTOR—骨代谢”的研究较为火热,因mTOR对骨形成或骨吸收的作用报道不一,本文着重对这一领域的研究结果作一综述,旨在为骨质疏松症的治疗寻找新的药物靶点和治疗方向。 相似文献
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目的 研究大鼠肾脏哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)随增龄表达的变化规律. 方法 选取3月龄、12月龄及24月龄健康大鼠,分别取大鼠肾组织及原代系膜细胞做衰老相关β-半乳糖苷酶活性(SA-βgal)染色,采用反转录多聚酶链反应(RT-PCR)和Western印迹法(Western blotassay)分别在基因及蛋白质表达水平上检测肾脏组织和细胞中mTOR及磷酸化mTOR(p-mTOR)的表达变化,采用免疫组化和荧光法分别检测mTOR在肾组织及细胞中的表达与定位. 结果 随增龄,大鼠肾脏组织SA-βgal活性增强,且肾小球系膜细胞SA-β-gal染色阳性率逐渐增加,3、12及24月龄阳性率分别为(11.9±3.6)%,(39.0±4.0)%及(86.9±7.4)%,mTOR mRNA表达随增龄逐渐增强,不间月龄比较差异有统计学意义(P<0.05).Western印迹亦显示mTOR及p-mTOR蛋白表达随鼠龄增加逐渐增强(P<0.05).免疫组化结果 显示,mTOR蛋白表达于大鼠肾小球系膜区,其在肾小管一间质也有表达;随增龄,与增龄所致的肾脏病变呈正相关性(与增龄引起小球及小管-间质病变的相关性分别为r=0.838;r=0.742,均为P<0.01);免疫荧光结果 显示,mTOR在大鼠系膜细胞胞浆及胞核内皆有表达,随增龄表达的荧光强度逐渐升高(P<0.05). 结论 mTOR在大鼠肾组织及肾小球系膜细胞中的表达随龄增加,其可能参与了肾脏衰老的进程. 相似文献
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自噬是生物进化过程中高度保守、依赖溶酶体的胞内降解途径。在心血管系统中,基础水平的自噬是维持心脏结构和功能稳态的一种机制;在应激状态下,自噬适度激活可保护心肌细胞免受应激损伤,而过度激活则会加重心肌损伤,从而参与多种心血管疾病的病理生理过程。生物体内存在多种自噬调控机制,其中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白是自噬的关键负调控因子,研究其介导的自噬在心血管疾病中的作用机制,有助于探索临床预防和治疗心血管疾病的新靶点。 相似文献
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原发性肝癌(primary liver cancer,简称肝癌)是原发于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤之一,包括肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)、胆管细胞癌和混合性肝癌,在我国HCC约占90%以上[1].HCC与慢性肝炎病毒感染密切相关,其发病率和死亡率分别占全球恶性肿瘤的第5位和第3位,占我国恶性肿瘤的第3位和第2位,在全球每年新增的60余万病例中我国病例占50%以上. 相似文献
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目的 研究哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路相关蛋白mTOR和真核起始因子4E结合蛋白1(4E-BP1)在胃癌组织中的活化情况及其临床意义.方法 利用免疫组织化学技术观察38例手术患者胃癌组织中mTOR和4E-BP1的活化情况,采用卡方检验及Kruskal-Wallis检验分析磷酸化mTOR及4E-BP1在癌区、癌旁和正常胃黏膜组织中表达的差异,以及各种临床病理参数间的表达差异.结果 磷酸化mTOR在胃癌组织中的阳性表达率高于匹配的癌旁及正常组织[71.1 %(27/38)比50.0%(19/38)比44.7 %(17/38);x2=11.031,P=0.026],其下游的4E-BP1在胃癌组织中的阳性表达率也高于匹配的癌旁及正常组织[68.4% (26/38)比57.9% (22/38)比28.9%(11/38);x2=13.943,P=0.007].磷酸化mTOR和4E-BP1与肿瘤Lauren' s分型、浸润分期、分化程度、淋巴结转移及患者年龄等无关,但胃癌组织中活化的4E-BP1在不同大小肿瘤间表达差异有统计学意义(H=3.86,P<0.05).结论 mTOR信号通路在胃癌发生中存在过度激活,其下游蛋白4E-BP1磷酸化程度在不同大小肿瘤中存在差异. 相似文献
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目的:探讨来源于一氧化氮合酶基因第四内含子的27碱基重复序列微小RNA(27nt-miRNA)对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)介导的主动脉血管平滑肌细胞(VSMC)凋亡调控作用及潜在分子机制。方法:将大鼠主动脉VSMC分为空白对照组、雷帕霉素组、27nt-miRNA组、27nt-miRNA反义序列(anti-27ntmiRNA)组、阴性对照组。27nt-miRNA组:转染27nt-miRNA正义链慢病毒载体;anti-27nt-miRNA组:转染27ntmiRNA反义链慢病毒载体;阴性对照组:转染随机阴性序列慢病毒载体。除空白对照组外,雷帕霉素组与各转染组细胞给予100 ng/ml雷帕霉素诱导培养2 h诱导凋亡。荧光定量逆转录PCR(qRT-PCR)验证27nt-miRNA慢病毒稳转细胞株构建情况;CCK-8法、流式细胞术、qRT-PCR法与蛋白免疫印迹(Western blot)法分别检测各组细胞增殖能力、细胞凋亡率与周期分布以及mTOR、磷酸化-mTOR(p-mTOR)、B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)的信使RNA(mRNA)和(或)蛋白表达水平。结果:慢病毒转染VSMC后,27nt-miRNA稳转细胞株构建成功,雷帕霉素可抑制VSMC的mTOR mRNA与p-mTOR蛋白表达水平。与阴性对照组相比,27nt-miRNA组细胞的活力与增殖能力显著增强,且细胞凋亡率显著降低(P均<0.05),细胞周期G1期向S期分裂进程阻滞减弱(P<0.05);Bax和caspase-3蛋白表达量显著减少,Bcl-2蛋白表达量显著增加(P均<0.05);mTOR基因转录水平与p-mTOR蛋白表达水平均下降(P<0.05)。结论:27nt-miRNA通过负调控m TOR基因转录水平与蛋白磷酸化水平抑制VSMC凋亡,其机制可能与上调Bcl-2蛋白表达,下调Bax和caspase-3蛋白表达有关。 相似文献
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目的:探讨雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂雷帕霉索(rapamycin)与丝裂原激活蛋白激酶/细胞外信号调节激酶的激酶(MEK)抑制剂PD98059对小鼠结直肠癌的联合作用及机制.方法:将二甲基肼注射于小鼠颈后20周,建立小鼠结直肠癌模型.从第16周起给予雷帕霉素、PD98059和雷帕霉素+PD98059腹腔注射,共8周;至24周处死实验动物,测算肿瘤体积,以HE染色判断肿瘤发生率;应用免疫组化法检测肿瘤组织mTOR、p70s6K、4E-BPl蛋白的磷酸化水平.结果:雷帕霉素、PD98059及雷帕霉素+PD98059干预组小鼠结直肠癌发生率显著低于模型组(44.44%、38.89%、6.67%比77.78%,P均<0.05);肿瘤体积显著小于模型组[分别为(6.153±2.192)、(8.85±3.983)、(2.917±0.191)比(16.136±6.855)mm3,P值均<0.05];蛋白磷酸化水平显著低于模型组,mTOR蛋白磷酸化水平分别为69.584%±3.600%、72.381%±8.561%、14.430%±2.413%比91.689%±1.994%;p70s6K分别为84.315%±3.132%、81.183%±3.980%、12.135%±2.382%比91.451%±2.160%;4E-BPl分别为65.288%±4.259%、66.641%±4.296%、19.119%±6.297%比75.999%±4.417%(P均<0.05).且在降低肿瘤发生率、缩小肿瘤体积以及抑制mTOR信号通路活性方面,雷帕霉素+PD98059干预组的效果显著优于雷帕霉素及PD98059单独用药,差异有统计学意义(P均<0.05).结论:雷帕霉素与PD98059可联合抑制小鼠结直肠癌的发生和生长,其作用机制可能涉及对mTOR信号转导通路相关蛋白磷酸化水平的抑制 相似文献
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目的 研究肺鳞癌组织中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及真核细胞翻译启动因子4E(eIF4E)的表达和临床意义.方法 用免疫组织化学SP法检测80例肺鳞癌癌组织、癌旁组织、淋巴结及正常肺组织中mTOR/eIF4E的表达情况,并分析它们的表达与相关临床参数的关系.结果 肺鳞癌组织中mTOR和eIF4E的表达明显高于对照组(P<0.05).并与肿瘤直径、淋巴结转移明显相关(P<0.05),TNM分期中Ⅰ期与Ⅲa期比较mTOR、eIF4E水平有显著性差异,而与患者淋巴结转移的多少、性别、年龄、吸烟无关.mTOR和eIF4E的表达呈正相关(r=0.376,P=0.001).结论 肺鳞癌组织中mTOR和eIF4E表达明显增加.mTOR和eIF4E可能在肺鳞癌的发生、发展中起一定作用. 相似文献
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目的 探讨利拉鲁肽对DM小鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及相关机制。方法42只C57BL/6小鼠随机分为对照组(Con,n=8),DM组(DM,n=8),DM缺血再灌注组(DM+I/R,n=13),利拉鲁肽干预DM缺血再灌注组(DM+I/R+Lir,n=13)。采用STZ腹腔注射和高脂饮食诱导建立小鼠DM模型,进行缺血再灌注,利拉鲁肽200μg/kg皮下注射干预。小动物超声成像系统测量心功能,2,3,5-氯化三苯基四氮唑和伊文思蓝染色检测心肌梗死面积,Western blot法检测心肌组织腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、微管相关蛋白轻链3(LC3)和p62蛋白表达。结果 与Con组比较,DM组FPG、p62蛋白表达升高(P<0.05),体重、p-AMPK/AMPK比值、LC3Ⅱ/Ⅰ比值降低(P<0.05)。与DM+I/R组比较,DM+I/R+Lir组FPG、体重、心肌梗死面积、p-mTOR/mTOR比值、p62蛋白表达降低(P<0.05),p-AMPK/AMPK比值、LC3Ⅱ/Ⅰ比值升高(P<0.05)。结论 利拉鲁肽改善DM... 相似文献
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肺动脉高压是CTD起病隐匿且预后极差的并发症, 是导致患者死亡的主要原因之一, 以进行性肺血管阻力增高为临床特征。多种细胞增殖导致肺动脉管壁增厚、毛细血管前动脉的缺失和血管周围炎性细胞的浸润导致肺血管重塑, 肺血管床的缺失和梗阻性重塑是肺血管阻力增高的原因。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种保守的丝氨酸-苏氨酸激酶(AKT), 属于磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)相关激酶家族, 参与构成PI3K-AKT-mTOR通路, 是调控细胞增殖、迁移、分化和蛋白质合成的主要信号通路之一。 相似文献
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目的对杨梅素通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路诱导MTB感染的巨噬细胞发生自噬进行研究,从而探讨杨梅素抗结核作用的机理。方法用CCK8法检测杨梅素对细胞增殖的影响,确定安全的用药范围;以H37Ra菌株感染的小鼠巨噬细胞Raw 264.7为模型组,并设空白组和药物处理组。按感染复数(MOI,即细菌:细胞=10:1)加入模型组、药物处理组,共孵育4 h后,磷酸盐缓冲液(PBS)洗3次以弃掉未进入胞内的MTB。药物处理组分别用不同浓度(12.5、25、50、100μmol/L)的杨梅素作用24 h,Western blot法检测自噬相关蛋白即"微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ(LC3-Ⅱ)和p62"表达水平的变化,并以此筛选出杨梅素促进自噬的最佳作用浓度;100μmol/L杨梅素作用于感染细胞72 h后,0.1%聚乙二醇辛基苯基醚(Triton X-100)冰上裂解细胞10 min,菌落形成单位(CFU)法检测巨噬细胞胞内荷菌量;杨梅素作用感染细胞不同时间(30、60、180 min)后Western blot测定PI3K/Akt/mTO... 相似文献
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