二氢嘧啶脱氢酶在大肠癌的表达及其与5-氟尿嘧啶化疗敏感性的研究

<正>本研究通过免疫组织化学检测大肠癌中二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的表达情况,结合体外药敏试验,探讨DPD表达水平与5-氟尿嘧啶(5-FU)化疗敏感性的相关性,从中分析药物代谢相关酶的表达情况,为临床开展耐药指标筛查,指导大肠癌个体化疗提供理论依据。     

5—氟尿嘧啶的毒副作用与二氢嘧啶脱氢酶基因多态性关系的研究进展

5-氟尿嘧啶(5-FU)对肿瘤患者应用广泛，疗效较显著，但有时会发生严重的毒副作用甚至死亡，如能在用药前预测毒副作用的发生，将给患者带来福音。本文主要介绍了有关5-FU的代谢过程、二氢嘧啶脱氢酶的作用机制、二氢嘧啶脱氢酶基因的结构及研究进展，并讨论了预测5-FU毒副作用的手段，其中主要强调了利用基因手段来进行检测，同时指出了该手段目前存在的问题及前景。     

5-氟尿嘧啶聚乳酸微球的药代动力学研究

微球是近年来发展的新型缓释制剂,系将药物分散或包埋于高分子材料中而形成的球状实体,通过缓慢释放药物入血持续对病灶发生作用而达到高效低毒的效果。抗肿瘤药物因全身毒性大,稳定性差及生物半衰     

新型5-氟尿嘧啶前药的合成与抗肿瘤活性研究

目的寻找新型、高效的5-氟尿嘧啶(5-Fu)前药并测定其抗肿瘤活性。方法在5-氟尿嘧啶的N1和N3位引入具有抗肿瘤活性的取代基,合成其前体药物,利用MTT方法测定其对不同肿瘤细胞的增殖抑制活性。结果合成的6个5-氟尿嘧啶前体药物均显示了较好的肿瘤细胞增殖抑制活性。结论新型5-氟尿嘧啶前药对肿瘤细胞有较好的抑制活性,值得进一步研究。     

吲哚美辛对5-氟尿嘧啶在大鼠体内药代动力学的影响

目的探讨吲哚美辛(Ind)增强5-氟尿嘧啶(5-Fu)的抗肿瘤作用是否与药代动力学的变化有关。方法采用反相高效液相色谱(HPLC)法测定大鼠血浆中5-Fu浓度,数据用“3p97”程序处理。结果单用和联用Ind后,5-Fu在大鼠体内的药代动力学均为一室模型,t1/2ka分别为(3.8±2.0)和(4.4±2.7)min,t1/2ke分别为(57±46)和(101±48)min,ke分别为(0.018±0.010)和(0.009±0.005)min-1,cmax分别为(7.0±1.8)和(19±8)mg.L-1,AUC分别为(0.7±0.5)和(3.5±2.4)g.min.L-1,Cl分别为(100±50)和(24±21)mg.kg-1.min-1。说明联用Ind后,5-Fu的作用时间延长,在大鼠体内的经时过程增长。结论Ind能延缓5-Fu在大鼠体内的消除,两者联用时应注意调整给药剂量和对5-Fu进行临床给药监测。     

二氢嘧啶脱氢酶活性替代值在结直肠癌化疗中个体化给药的应用

目的:在氟尿嘧啶(5-FU) 醛氢叶酸(CF)结直肠癌化疗方案中,测定二氢嘧啶脱氢酶(DPD)活性替代值并评价与5-FU血药浓度及毒性级别的相关性.方法:以高效液相色谱法测定结直肠癌患者体内内源性嘧啶类物质二氢尿嘧啶(UH2)与尿嘧啶(U)的比值,作为DPD活性的替代值,同时行连续5 d的5-FU CF辅助化疗方案,第5天监测5-FU血药浓度,评价DPD酶活性替代值与5-FU血药浓度及毒性的相关性.结果:50例结直肠癌患者行5-FU CF辅助化疗方案,化疗前测定DPD酶活性替代值为(4.2±1.2),5-FU的血药浓度为(2 203.6±612.4)μg·L-1,DPD酶活性替代值与5-FU血药浓度、5-FU毒性级别呈负相关.结论:血中DPD酶活性替代值(UH2/U值)的测定可作为5-FU结直肠癌化疗时的血药浓度及毒性的预测指标,修正5-FU按体表面积的给药方式,为结直肠癌5-FU化疗个体化剂量的确定提供更为可靠的理论依据.     

5—氟尿嘧啶协同给药途径的药代动力学研究和临床应用

目的：研究５－氟尿嘧啶（５－Ｆｕ）腹腔、静脉和灌胃３种给药途径化疗的优劣。方法：采用高效液相色谱不比较研究了家兔５－Ｆｕ３种给药途径的药代动力学。结果：大剂量航空给药能在腹腔,门静脉及肝脏提供高浓度药物,且维持时间较长。静脉给药周围血药浓度及门静脉血药浓度均较高,但有效血药浓度维持时间短,灌胃给药后,腹腔液药浓度极低,门静脉血药浓度虽然高于周围血,但吸收极不规则,个体差异较大。组织中药物浓度测定发     

2，6-二取代-1，4-苯醌类化合物的合成及其体外放射增敏作用

马蔺子甲素是一种２,６－二取代苯醌类化合物,具有明显的乏氧细胞放射增敏作用。通过对马蔺子甲素的化学结构进行修饰,合成了１２个２,６－二取代苯醌类化合物,初步药理实验结果显示：它们具有较高的放射增敏作用,但是乏氧选择性细胞毒作用较低。     

β-榄香烯对人肝癌细胞株的体外放射增敏作用

目的通过体外实验探讨β-榄香烯对人肝癌细胞株的放射增敏作用机制。方法用克隆形成法检测不同时间-浓度条件β-榄香烯和／或放射作用后的人肝癌细胞株存活分数，计算放射增敏率（SER）。用流式细胞仪分析不同时间-浓度条件下β-榄香烯对细胞周期和细胞凋亡的影响。结果10、100、1000nmoL／L β-榄香烯作用24h后SER分别为1．32，1．71和1．36。β-榄香烯作用时间和浓度越高，人肝癌细胞G2／M期的比率也越高。100、1000nmoL／L β-榄香烯作用24h后，G2／M期比率明显升高。10nmol β-榄香烯作用24h细胞凋亡百分率20．71％。结论β-榄香烯对人肝癌细胞有放射增敏作用，其作用机制可能与对诱导肝癌细胞凋亡和β-榄香烯对细胞的G2／M期阻滞有关。     

含磺胺药和2,4-二氨基-5-苄基嘧啶盐的化疗液

以往含磺胺药和磺胺增效剂的注射剂存在一些缺点。如制品pH值往往较高,注射时注射部位的组织受损害,静注时有时发生溶血或在血管内形成血块;而且这类注射剂加到微酸性或中性静注液或滴注液(如盐水和葡萄糖)中时,可产生不溶性的磺胺药及磺胺增效剂络合物;此外,这类高碱性注射剂经121℃、20分钟热压灭菌时,制品中的磺胺药易被氧化而色变黄。因此,需要一种新的和改进的注射液,以克服原方法生产注射剂的缺点。本专利能克服上述缺点,如当直接缓慢注射到静脉内,不产生血块或组织损害;与酸性或中性静脉     

贝母素乙对5种肿瘤细胞的化疗增敏作用研究

目的:研究贝母素乙对5种肿瘤细胞的化疗增敏作用。方法:以人食管癌Eca-109细胞、人乳腺癌MCF-7细胞、人小细胞肺癌A549细胞、人肝癌Hep G2细胞、人宫颈癌He La细胞为研究对象,采用MTT法检测最大无毒浓度(20μg/mL)的贝母素乙与不同质量浓度梯度(0.026~2.1、0.026~2.1、0.125~2.0、0.125~2.0、0.062 5~0.10μg/mL)的阿霉素共同作用于上述5种肿瘤细胞72h后的细胞生长抑制率,并计算半数抑制浓度(IC50);采用结晶紫染色法观察最大无毒浓度的贝母素乙与低质量浓度(0.02、0.005、0.04、0.02、0.01μg/mL)的阿霉素共同作用于上述肿瘤细胞7 d后的细胞增殖情况,并设溶剂对照和贝母素乙、阿霉素单用对照。结果:与阿霉素单用比较,贝母素乙和阿霉素联用后可不同程度提高5种肿瘤细胞的生长抑制率,大部分差异具有统计学意义(P<0.05或P<0.01);IC50值均明显减小,差异均具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。与溶剂对照比较,贝母素乙单用或阿霉素单用7 d对5种肿瘤细胞的增殖均无明显影响,而贝母素乙和阿霉素联用7 d均能明显抑制5种肿瘤细胞的增殖。结论:贝母素乙可不同程度地增强上述5种肿瘤细胞对阿霉素的敏感性,具有一定的化疗增敏作用。     

复方新诺明和甲氧等氨嘧啶对丁胺卡那霉素药代动力学的影响

本文利用FPIA法测定了家兔丁胺卡那霉素单用及与SMZ-TMP或TMP合用时的药代动力学变化。结果测得（Ⅰ）单用时Ke=0．0108±0．0013min(－1)，T(1／2)＝65．89±7．30min，AUC=60．2908±278．03min·μg／ml，Tpeak=29．94±11．06min，CL／f（s）＝0．0006790±0．0001461／kg·min；（Ⅱ）与SMZ-TMP合用时Ke=0．0094±0．0011min(－1)，T(1／2)=75．05±0．67min，AUC＝7756．37±1100．73min·μg／ml，Tpeak=18．31±7．77min，CL／f（s）=0．00054±0．0000861／kg·min；（Ⅲ）与TMP合用时Ke＝0．0092±0．0006min(－1)，T(1／2)＝74.23±5．20min，AUC=7343．10±999．91min·μg／ml，Tpegk＝17．67±5．33min，CL／f（8）=0．00054±0．0000861／kg·min，其中，（Ⅰ）与（Ⅱ），（Ⅰ）与（Ⅲ）有显著性差异（P＜0．05），但（Ⅱ）与（Ⅲ）无显著性差异（P＞0．05）。另外，合用SMZ－TMP或TMP前后，T1／2（ka），Ka，Cmax，Vd／f（c）均没有显著性差异（P＞0．05）。     

5-氟尿嘧啶磁性白蛋白亚微球在正常及荷瘤小鼠体内的药代动力学与组织分布

5-氟尿嘧啶磁性白蛋白亚微球(5-flourouracil magnetic albumin deuto-microsphere，5-Fu-MAD)是新型靶向给药系统，考察正常及荷瘤小鼠体内的代谢和分布为其临床应用提供参考。采用HPLC方法测定生物样品中5-Fu浓度。采用原子吸收光谱法测定组织铁浓度。结果显示，小鼠尾静脉注射5-Fu原料药及5-Fu-MAD后，于不加或加磁性支架条件下，药代动力学过程均呈一级二室动力学模型。小鼠静脉注射5-Fu各制剂组后5-Fu和Fe的分布以肝脏、肿瘤组织、脾脏、肺脏为高，肾脏、心脏次之，脑组织和肌肉组织最低。正常小鼠的肌肉组织和荷瘤小鼠肿瘤组织给予磁性支架后，分布显著增加(P<0.01)。可见，5-Fu-MAD在小鼠体内的分布具有缓释特征，且对加入了磁性支架的组织具有靶向性。     

单剂量和多剂量口服布洛伪麻那敏干混悬剂在健康人体的药代动力学

目的研究布洛伪麻那敏干混悬剂(抗感冒药)在健康成年志愿者体内的药代动力学。方法3个单剂量组及1个多剂量组口服给药,用高效液相色谱-紫外检测法测定给药后不同时间布洛芬血药浓度,高效液相色谱-串联质谱法测定给药后不同时间伪麻黄碱和氯苯那敏血药浓度。用DAS Ver 2.0计算药代动力学参数并进行统计分析。结果3组单剂量及连续口服布洛芬(单剂:200,400,600 mg;连续:200 mg)、伪麻黄碱(单剂:30,60,90 mg;连续:30 mg)及氯苯那敏(单剂:2,4,6 mg;连续2 mg)7天后的主要药代动力学参数(tmax,Cmax,AUC0-t,AUC0-∞,t1/2等)结果显示,布洛芬、伪麻黄碱和氯苯那敏血药浓度-时间曲线拟合结果均符合一室模型,体内过程均呈线性动力学特征。结论连续多次给药,3组分都不存在药酶诱导或抑制现象。     

硝基(芳亚胺基)二乙基硫代硫酸钠和硝基苯丙氮酸衍生物的合成和放射增敏作用

乏氧细胞对射线所具有的较大抗性是对某些人类肿瘤进行放疗失效的主要原因。放射增敏剂的研究目的是为了提高射线在正常组织可耐受剂量下对肿瘤细胞的杀伤率,从而提高放疗效果。目前试用于临床的放射增散剂misoniizole(MISO)是一种硝基咪唑类化合物,由于其较强的神经毒性,限制了这种药物的推广和使用。为寻找新的低毒有效的放射增敏剂,我们设计并合成了一系列化合物,试验了它们对离体Hela-S_3细胞的放射增敏作用。     

硝基(芳亚胺基)二乙基硫代硫酸钠和硝基苯丙氮酸衍生物的合成和放射增敏作用

A series of compounds was synthesized, these compounds were tested for Hela-S₃cells in vitro for radiosensitizing activity. Five of them are 2,2′- (arylimino)-diethyl-sodium thio-sulfate and two of them are phenylalanine derivatives. Most of them showed various degrees of ra-diosensitizing activity. Among them, SER of L07 was 1.89 at 3 mmol, and had low cytotoxicity toHela-S₃ cells;ID₅₀ was 18.8 mmol. The relationship between radiosensitizing effects and chemicalstructure was discussed. It offers a base for further exploration of selectively hypoxic cell radiosens-itizers.     

一种米氏消除药物药代动力学参数Km和Vm的优化方法

因为改良Hanes-Woolf法和精确线性回归法(ALR法)拟合参数K_m和V_m存在一定的误差，本文将改良Hanes-Woolf法和ALR法的计算结果作为参数K_m、V_m初值，通过Runge-Kutta算法获得静脉推注给药后血药浓度的数值解，采用Excel规划求解法使血药浓度的加权差值平方和(∑(c-c~*)2／c)最小化，从而使参数K_m和V_m得到优化(RK-PS法)；实例分析表明，RK-PS法的计算结果优于改良Hanes-Woolf法和ALR法。     

精制鱼油、磷脂和脂肪酸甘油酯对5-氟尿嘧啶抗癌活性及毒性的影响

用精制鱼油、磷脂、脂肪酸甘油酯分别与5-氟尿嘧啶制成3种口服制剂:5-FU-PUFA、5-FU-P、5-FU-G,以小鼠肉瘤180（Sarcoma 180,S180）、艾氏实体瘤（Ehrlich carcinoma,ESC）为模型,进行抗癌活性研究,实验结果表明的抑瘤率较市售5-FU片剂提高10％,毒性显著降低（5-FU-PUFA和5-FU片剂的LD50分别为231.26mg·kg-1和104.29mg·kg-1）;5-FU-P、5-FU-G的抑瘤率及毒性与5-FU片剂无显著差别。     

丙戊酸和2-己基-4-戊炔酸对乳腺癌易感基因2失活的成纤维细胞放射增敏作用及其机制

目的 研究丙戊酸(VPA)及其衍生物2-己基-4-戊炔酸(HPTA)对乳腺癌易感基因2(BRCA2)失活的成纤维细胞放射敏感性的影响及其机制。方法 取生长良好BRCA2双等位基因失活的EUFA423成纤维细胞,实验分组：(1)电离辐射(IR)0(细胞对照),2,4和6 Gy组,VPA+IR 0,2,4和6 Gy组(VPA 500μmol·L^-1预处理24 h后进行IR)和HPTA+IR 0,2,4和6 Gy组(HPTA 15μmol·L^-1预处理24 h后进行IR);(2)细胞对照、VPA、HPTA、IR对照、VPA+IR和HPTA+IR组,除IR剂量为8 Gy外,其他处理同(1)。细胞克隆形成实验检测细胞增殖能力;中性和碱性彗星实验检测细胞核拖尾尾距,并计算DNA双链断裂(DSB)百分率;细胞免疫荧光实验和Western印迹法分别检测磷酸化组蛋白(γH2AX)、53BP1、重组酶Rad51和BRCA1蛋白焦点阳性细胞百分率及其蛋白表达。结果 细胞克隆形成实验结果显示,给予EUFA423细胞IR 2,4和6 Gy处理后,与同剂量IR对照组比较...