破骨细胞在类风湿关节炎骨破坏中的作用研究进展

类风湿关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性疾病,可引起关节疼痛、肿胀、僵硬,永久性关节破坏,严重损害时可导致残疾和畸形,其主要特征是关节滑膜的炎症和软骨、骨进行性破坏[1].骨质破坏及由此产生的功能障碍是RA致残的主要原因,多种细胞参与该过程[2],其中破骨细胞在RA骨破坏中发挥关键性的作用[3],其作用过程主要包括:破骨前体细胞的迁移、分化和破骨细胞的骨吸收.研究发现,RA病程中破骨细胞受到一系列调控因素作用,了解这些调控机制,有助于我们寻找到干预RA骨破坏的作用靶点.现就破骨细胞在RA骨破坏中的作用研究进展综述如下.     

唑来膦酸联合甲氨蝶呤治疗绝经后早期类风湿关节炎的疗效

<正>类风湿关节炎(RA)早期X线表现为关节周围软组织肿胀及关节附近骨质疏松。在RA骨侵蚀和全身骨量丢失的发病机制中,破骨细胞起重要的作用。双膦酸化合物对矿化骨具有高度亲和力,可以选择性的作用于骨骼〔1〕。唑来膦酸通过对破骨细胞的抑制,从而抑制骨吸收。甲氨蝶呤(MTX)是目前治疗RA疗效肯定的核心药物。本文观察唑来膦酸联合MTX治疗老年绝经后早期RA的临床疗效及安全性。     

类风湿关节炎骨侵蚀的发生机制

类风湿关节炎 (ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ,ＲＡ)的骨质丢失有以下几种不同类型 :血管翳直接侵害关节边缘引起的局灶性骨侵蚀 ;软骨下骨的局灶性侵蚀 ;炎症关节的关节端骨量减少。ＲＡ的炎症过程还可以通过全身作用影响骨再建 (ｂｏｎｅｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ)而发生全身性骨量减少和骨质疏松症[1] 。本文主要综述ＲＡ的局灶性骨侵蚀发生机制。1　破骨细胞参与ＲＡ的骨吸收破骨细胞是生理状态下骨吸收的主要细胞类型 ,由多个单核细胞融合而成 ,通过表达多种整合素、金属蛋白酶、组织蛋白酶Ｋ和耐酒石酸的酸性磷酸酶 (ＴＲＡＰ)…     

炎性关节疾病外周关节骨质破坏病理机制及治疗研究进展

炎性关节疾病主要包括类风湿关节炎(RA)和脊柱关节病(SpA)等，常伴有程度不一的全身性和炎症关节局部的骨质疏松。全身性骨质疏松在多种风湿性疾病中可以看到，而以受累关节局部骨质破坏和周围骨质减少为特征的局限性骨质疏松则以RA和SpA多见。研究表明，破骨细胞在关节炎骨质破坏的病理机制中起着重要作用。目前有关研究多集中在与关节炎症、骨质破坏有关的核因子(NF)-κB受体活化因子配体(RANKL)依赖的破骨细胞活性的调节方面，并且已确定存在某些新的途径．把炎症关节的骨质破坏和某些炎症介质联系在一起。本文将近年来炎性关节疾病出现骨质丢失、破坏的发病机制及相应防治方法综述如下。     

趋化因子受体CXCR1/2及其配体在骨代谢中的作用

骨组织稳态受成骨细胞与破骨细胞之间的动态平衡所调节,在RA及骨转移瘤等病理状态下,多种细胞因子促进破骨细胞的形成,使骨代谢失去平衡,导致骨组织过度吸收进而导致骨破坏。趋化因子在骨破坏过程中发挥着举足轻重的作用,其中含有ELR（Glu-Leu-Arg）结构域的CXC趋化因子可与CXCR1或CXCR2结合,参与破骨细胞活化...     

骨桥蛋白在类风湿关节炎发病机制中的研究进展

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)为慢性炎症性自身免疫病,主要病理特点为滑膜炎、血管翳的形成,以及软骨和骨的破坏.RA病变核心部位在关节滑膜,滑膜主要的组织细胞学改变有:滑膜内膜层细胞[成纤维样滑膜细胞(FLS)和巨噬样细胞]的增生、滑膜内膜下层炎性细胞(巨噬细胞、淋巴细胞等)的浸润,侵蚀关节面的血管翳形成,破骨细胞活化并介导矿化软骨和软骨下骨的侵蚀.病变中涉及到的分子有细胞因子、黏附分子、趋化因子、蛋白酶等.     

阿达木单抗有效修复类风湿关节炎的骨侵蚀

骨和软骨侵蚀是类风湿关节炎(RA)的主要特征,同时也被视为导致关节破坏和功能残疾的重要原因.目前认为,肿瘤坏死因子(TNF)-α是RA的关键介导因子,通过刺激骨再吸收和抑制骨形成,在骨侵蚀的发生过程中起着重要作用.自TNF-α抑制剂问世后,众多的临床研究均一致证实,这类生物制剂在有效缓解RA患者临床症状的同时,还可大大延缓骨侵蚀的进展.     

破骨细胞的分化与激活及其在关节炎骨质破坏中的作用

类风湿关节炎(rheumatoid anthritis，RA)的基本特征是炎症性滑膜炎伴关节软骨和骨的破坏。破骨细胞在RA的骨质破坏中起关键性作用。此外，破骨细胞在骨质疏松症、系统性红斑狼疮等疾病的全身性骨质丢失中也起关键性作用。近3-5年内，在破骨细胞的分化与激活机制研究方面取得了令人嘱目的进展，促进了人们对关节炎骨质破坏机制的认识。本文拟就该领域的新进展作一简要介绍。     

Light诱导类风湿关节炎滑膜细胞向破骨细胞转化

目的 观察Light在类风湿关节炎(RA)滑膜细胞向破骨细胞转化过程中的作用.方法 取8例RA患者滑膜组织,胶原酶消化获取滑膜细胞,每例滑膜细胞分成5份培养,第1组加入巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)作阴性对照,第2组加入MCSF和LIGHT,第3组加入MCSF和核因子(NF)-κB受体激动剂配体(RANKL),第4组加入MCSF、LIGHT和RANKL,第5组加入LIGHT.体外培养2周后,行抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色,F肌动蛋白(F-actin)染色以及象牙片上骨吸收陷窝观察破骨细胞的形成和活性.结果 第1组和第5组TRAP(-),F-actin(-),象牙片上无骨吸收陷窝形成;第2组TRAP(+),F-actin(+),骨陷窝形成(+),多核破骨细胞呈圆形和椭圆形,体积较小,骨陷窝分散,体积较小;第3组TRAP(++).F-actin(++),骨陷窝形成(++),多核破骨细胞体积大,骨陷窝较多,体积大,形态不规则;第4组TRAP(+++),F-actin(+++),骨陷窝形成(++++),多核破骨细胞更多,骨陷窝大且有融合趋势.结论 Light能诱导RA滑膜细胞向破骨细胞转化,并能促进RANKL诱导滑膜细胞向破骨细胞转化的能力.     

超声在类风湿关节炎评估中的作用

类风湿关节炎(RA)以滑膜炎为主要病理学特征,并最终导致软骨和骨的侵蚀、破坏、关节畸形及长期残疾.随着RA治疗的快速进展,人们越来越重视对RA关节炎症、破坏、活动性和预后的评价,准确客观的评价对选择恰当的治疗方案至关重要,其中影像学手段在RA评价中的作用也越来越受到重视.近来关节超声和MRI因其很好的敏感性和特异性在RA评价中进展迅速,而超声对滑膜炎及早期骨破坏的诊断优于X线,且性价比又优于MRI,因此超声正越来越被广泛接受,成为评价早期RA影像学的方法之一.     

类风湿关节炎滑膜细胞向破骨细胞分化实验研究

目的观察类风湿关节炎(RA)滑膜组织中破骨细胞来源以及核因子κB受体活化子配体(RANKL)在诱导破骨细胞分化过程中的作用。方法取6例RA和6名正常关节的滑膜组织,用胶原酶消化法获得滑膜细胞,通过免疫磁珠法分选获得CD68+/-滑膜细胞。用外源性RANKL16μg/L、巨细胞集落刺激因子(M-CSF)25μg/L及地塞米松醋酸酯1×10-8mol/L诱导各组滑膜细胞分化。通过抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色、降钙素受体(CTR)免疫荧光检测、骨吸收陷窝形成方法鉴定破骨细胞。并在RA滑膜CD68+细胞中加入0~8ng/ml梯度浓度的RANKL,观察不同浓度RANKL对RA滑膜CD68+细胞分化的影响。结果RA滑膜CD68+细胞在RANKL诱导14d后,RA滑膜CD68+细胞组出现CTR阳性、TRAP染色阳性细胞并有骨吸收陷窝形成。RA滑膜CD68+细胞在体外经RANKL诱导后分化形成的破骨细胞功能与RANKL剂量有关。结论RA滑膜组织中前体破骨细胞来源于滑膜CD68+细胞,在体外RANKL诱导下可以分化为成熟破骨细胞。RANKL体外诱导剂量影响RA滑膜CD68+细胞分化功能。     

Wnt/β-catenin抑制剂DKK1调控类风湿关节炎的研究进展

正类风湿关节炎(RA)是一种自身免疫炎症性疾病~([1])。Wnt通路通过调节细胞的各个功能,如生长、发育、增殖、分化和凋亡,同时参与调控成骨、软骨、滑膜和关节生理学等多方面的代谢调节。随着对Wnt信号通路的深入研究,发现此信号途径在RA患者成纤维样滑膜细胞(FLS)异常激活和增殖、成骨/破骨细胞平衡失调、软骨破坏和骨钙流失中发挥着及其重要的作用~([2])。近年来,内源性Wnt通路的负调控蛋白如     

Denosumab在骨破坏性疾病中的应用进展

1997年护骨素(osteoprotegerin,OPG)的发现启动了1999年OPG/细胞核因子κB受体活化因子配体(RANKL)/RANK系统的确立,骨骼通过破骨细胞(OC)的骨吸收和成骨细胞(OB)的骨形成来保持其动态平衡,OC是骨吸收的唯一细胞,它的增多或活性增强就会引起一些骨破坏性疾病[如骨质疏松症(OP)、多发性骨髓瘤骨病、类风湿关节炎(RA)的骨破坏、肿瘤骨转移导致的骨破坏等].OPG/RANKIJRANK系统已经被确认是OC骨吸收的终末效应分子[1].     

间充质干细胞对破骨细胞形成的影响

近年来研究发现间充质干细胞(MSCs)具有组织修复及免疫抑制作用,因此用于多种自身免疫性及退行性疾病的治疗。MSCs的成骨分化功能在骨重建过程中发挥着重要作用。已有研究将MSCs注入胶原诱导的关节炎大鼠及类风湿关节炎(RA)患者的炎性关节中以进行治疗,然而,MSCs如何在关节中发挥作用尚未阐明,且关于MSCs对破骨细胞形成及骨再吸收作用的影响的研究鲜有报道。在生理条件下,MSCs可通过生成核因子κB (NF-κB)受体激活蛋白配体(RANKL)及巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)等促破骨细胞形成因子促进破骨细胞形成;但在炎性条件下,MSCs则可通过生成护骨因子(OPG)抑制破骨细胞的形成。因此MSCs具有双重作用,其对破骨细胞形成的作用取决于所处的炎性环境,这些作用有望用于骨破坏相关炎性疾病的治疗。     

IGF-Ⅰ对破骨细胞骨吸收的促进作用依赖于成骨细胞的协同

目的 探讨胰岛素样生长因子Ⅰ (IGF-Ⅰ)对破骨细胞骨吸收的促进作用是否需要成骨细胞的协同.方法 体外培养MC3T3小鼠成骨细胞及NF-κB受体的配体(receptor activator of NF-κB ligand,RANKL)诱导分化成熟的破骨细胞,分别给予重组人胰岛素样生长因子Ⅰ(rhIGF-Ⅰ)进行干预,Western印迹检测IGF-Ⅰ受体的活化情况.以0、10 ng/ml的rhIGF-Ⅰ直接干预破骨细胞或与成骨细胞在Transwell双层培养板中共培养的破骨细胞,MTT法测定破骨细胞增殖;流式细胞仪检测破骨细胞凋亡率;实时PCR检测组织蛋白酶K基因的表达.将不同方式干预的破骨细胞接种在骨磨片上,光镜观察骨吸收陷窝的形成.结果 在成骨细胞、破骨细胞表面均检测到可被IGF-Ⅰ激活的IGF-Ⅰ受体.仅在成骨细胞、破骨细胞共培养时rhIGF-Ⅰ能够促进破骨细胞活细胞的增殖(P＜0.05);抑制破骨细胞的凋亡(P＜0.05);上调组织蛋白酶K基因的表达(P＜0.05);增加骨吸收陷窝的数量及面积.IGF-Ⅰ对单独培养的破骨细胞则作用不明显.结论 IGF-Ⅰ对破骨细胞骨吸收的促进作用需要成骨细胞的协同.     

microRNAs对破骨细胞分化的调控

miRNAs(microRNAs)是一类小分子非编码单链RNA,在转录后水平实现对靶基因的调控。破骨细胞在骨代谢的动态平衡中发挥重要作用。部分miRNAs参与调控破骨细胞分化,影响破骨细胞的骨吸收活性,导致骨质疏松、骨硬化等疾病。miRNAs有望成为骨吸收异常疾病的生物学标志物和预后指标,并可为基因治疗提供新的靶点,具有一定临床意义和良好应用前景。本文就miRNAs对破骨细胞调控的进展进行综述。     

糖皮质激素通过糖皮质激素受体介导骨质疏松症的分子机制

糖皮质激素(GC)诱导的骨质疏松症(GIOP)以患者骨量丢失、骨重建功能减退及骨脆性增加为特征。有证据表明,GIOP主要由于GC通过其受体(GR)影响成骨细胞、破骨细胞及骨细胞的正常生物学功能。本文主要简述GR介导的转录因子在调控特定基因和蛋白的表达及在骨系统相关细胞的增生、分化、凋亡中的作用。糖皮质激素(GC)诱导的骨质疏松症(GIOP)以患者骨量丢失、骨重建功能减退及骨脆性增加为特征。有证据表明,GIOP主要由于GC通过其受体(GR)影响成骨细胞、破骨细胞及骨细胞的正常生物学功能。本文主要简述GR介导的转录因子在调控特定基因和蛋白的表达及在骨系统相关细胞的增生、分化、凋亡中的作用。     

Wnt信号途径在类风湿关节炎骨代谢改变中的作用

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种累及周围关节为主的炎性关节病,是国内最常见的风湿病,其发病机制尚未完全明确.在RA疾病过程中骨代谢改变是其主要表现之一,也是研究的热点问题.Wnt信号途径是细胞增殖分化的关键调控途径,目前已知其与胚胎发育、肿瘤发生有密切的联系.最近国内外学者发现,Wnt信号途径同RA引起的骨代谢改变也有着密切的联系,在RA患者病情发展中,wnt信号途径通过在RA患者的成骨细胞、破骨细胞、成纤维细胞样滑膜细胞(fibroblast-like synoviocytes,FLS)中发挥效应,促进骨质疏松、骨质侵蚀的发展.RA患者使用糖皮质激素治疗也可影响成骨细胞内的wnt信号途径.以下就wnt信号途径在RA引起的骨代谢改变中起到的作用综述如下.     

基质金属蛋白酶与类风湿性关节炎骨侵蚀关系的研究进展

类风湿性关节炎（RA）的发病机理尚不清楚,现在普遍认为是多基因和环境因素共同诱发病理性自身免疫性炎症反应,主要表现为破坏性多关节炎和不同的关节外炎症病变。研究发现炎性因子IL-1、IL-17、TNF-α、基质金属蛋白酶（MMPs）等在RA的关节破坏中发挥重要作用,本文就MMPs与RA骨侵蚀的研究进展进行综述。     

IL-17A抑制剂在类风湿关节炎中的作用

白细胞介素-17A(IL-17A)是一种炎症因子,参与炎症反应,具有调控破骨细胞功能等生物学作用,在类风湿关节炎(RA)患者体内高表达,与RA的发病密切相关.然而临床试验并没有证实IL-17A抑制剂在RA中的疗效.本文旨在探讨IL-17A抑制剂在RA中的临床应用进展,分析其疗效不佳的原因,并为未来研究方向提供思路.