β转化生长因子／smad信号通路与慢性移植肾肾病

慢性移植肾肾病（chronic allograft nephropathy，CAN）是移植后期肾功能丧失的主要原因。尽管CAN发病机制仍未阐明，但β转化生长因子（transforming growth factor—beta，TGF—β）作为最关键的促纤维化细胞因子已得到公认，其能导致细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的集聚和肾脏的慢性损伤，在CAN的发病机制中起重要作用。smad蛋白为TGF—β家族信号从受体到核的细胞内转导分子，其发现使TGF—β信号转导机制的研究进展迅速。本文就smad蛋白所介导的TGF—β信号转导与CAN的关系作一综述。     

慢性移植物肾病的致病因素分析及诊治现状

慢性排斥反应（chronic rejection，CR）是移植肾晚期失功的重要原因。1992年，在第4届Alexis Carrel移植器官慢性排斥反应和动脉硬化讨论会上，传统的移植肾CR被定义为慢性移植物肾病（chronic allograft nephropathy，CAN）。CAN表现为移植肾进行性功能减退，最终需恢复透析或再次移植。因此，熟悉CAN的相关因素和发病机制，掌握其诊断原则，     

转化生长因子-β1在慢性同种移植肾病大鼠早期中的表达

慢性同种移植肾病(chronic allograft nephropathy,CAN)是肾移植一年后晚期移植物丢失的主要原因,但其精确的发病机制并不清楚.近年来有研究发现转化生长因子-β1(TG F-β1)直接参与CAN的发病过程[1～3].但关于TGF-β1在CAN发病早期的表达情况报道甚少.我们利用国际标准CAN大鼠模型观察TGF-β1在CAN发病早期中的表达情况.     

肾移植术后“爬行肌酐”患者以他克莫司替换环孢素A临床分析

慢性移植肾肾病（chronic allograft nephropathy,CAN）是影响移植肾长期存活率的重要因素,移植术后出现血肌酐进行性升高为其最常见临床表现,其原因和机制仍不清楚。近年来,不断有研究表明,免疫抑制剂从免疫与非免疫的角度都参与CAN的发生、发展过程。     

吕宏生教授治疗慢性移植肾肾病的经验

自20世纪80年代广泛开展肾移植术以来,已为众多尿毒症患者解除了痛苦,但随着肾移植逐渐成为常规手术,大量慢性移植肾失功出现,而移植半年以后,慢性移植肾肾病(CAN)逐渐成为移植肾失功的主要原因.狭义的CAN指肾移植6个月后肾小球滤过率进行性降低,无其他原因引起(如原发病、环孢素A中毒等),临床表现为高血压、蛋白尿,肾活检表现为纤维性动脉内膜增厚,间质纤维化、小管萎缩,管外毛细血管基底膜分层等相关的病理表现者.K/DOQI将原发病复发、环孢素A中毒、反流性肾病包括在内成为广义CAN.吕宏生主任医师在西医抗排异反应药物治疗的基础上结合中医理论辨证治疗之,多获良效,现介绍如下.     

整合素连接激酶在大鼠慢性移植肾肾病中的作用与机制

目的探讨整合素连接激酶(ILK)在慢性移植肾肾病(CAN)中的作用与机制。方法实验组肾移植受者为雄性Lewis大鼠40只,供者为雄性F344大鼠40只,依照标准的慢性移植肾肾病大鼠模型要求行左肾原位移植。对照组分别为行单纯右肾切除的Lewis大鼠及F344大鼠各25只。于术后4、8、12、16及24周时分批处死大鼠,同时做肾功能与组织学检测,免疫组织化学与蛋白印迹法测定肾组织中ILK的表达,逆转录聚合酶链(RT-PCR)法检测ILK mRNA的表达,免疫组织化学方法检测基质金属蛋白酶9(MMP-9)的表达。结果CAN大鼠移植4周时肾间质可见单个核细胞浸润,12周时可见血管平滑肌细胞的移行与增殖,24周时可见轻度肾间质纤维化、血管硬化及管腔狭窄。CAN大鼠肾组织中ILK及ILK mRNA表达水平显著增高,且随着移植时间的延长有逐渐增高趋势。CAN大鼠肾移植术后8周前肾小管间质及肾小动脉MMP-9表达水平均显著高于同时段LEW对照组及F344对照组,16周后显著降低。Spearman等级相关分析结果显示:CAN大鼠肾组织中ILK表达水平与24 h尿蛋白定量、血清肌酐水平、肾间质单个核细胞浸润程度、肾小动脉平滑肌细胞数量、肾间质纤维化程度等呈显著正相关,与8周前MMP-9表达水平呈正相关,12周后无显著相关性。结论ILK在慢性移植肾肾病病理变化中发挥重要作用,移植早期肾小管间质及肾小动脉中MMP-9表达上调与ILK的作用机制有关。     

整合素连接激酶在慢性移植肾肾病患者肾组织中的表达及意义

目的：探讨移植肾组织中整合素连接激酶（ILK）及Ⅳ型胶原的表达,及与转化生长因子-β1（TGF-β1）表达和慢性移植肾肾病（CAN）的关系。方法：用免疫组织化学技术和计算机真彩色图像分析系统半定量检测30例CAN患者移植肾组织中ILK、Ⅳ型胶原和TGF-β1的表达情况,分析三者间及与CAN病理分级之间的关系。10例正常肾组织作为对照。结果：CAN移植肾组织中ILK、Ⅳ型胶原、TGF-β1的表达比正常肾组织明显增加（P〈0.001）,并随CAN病理分级呈逐渐递增的趋势。移植肾组织中ILK的表达与TGF-β1、Ⅳ型胶原呈正相关（r分别为0.822、0.715,P〈0.001）。结论：研究结果显示ILK可能介导TGF-β1促进CAN细胞外基质（ECM）异常沉积发病机制,Ⅳ型胶原的异常沉积是CAN患者移植肾纤维化的重要表现,且ILK在CAN移植肾纤维化进程中起重要作用。     

大鼠慢性移植肾肾病模型中移植肾组织中基质金属蛋白酶-9的表达

研究表明,单核细胞浸润和血管平滑肌细胞向内膜移行是慢性移植肾肾病(CAN)发病早期两个最重要的病理变化,基质金属蛋白酶-9(MMP-9)参与许多慢性炎症病变时单核细胞的移行,本研究探讨CAN发病早期MMP-9在移植物内的表达,及其与单核细胞浸润的相关性,报告如下.     

比较他克莫司和霉酚酸酯对大鼠慢性移植肾肾病的影响

目的 比较他克莫司(FK506)和霉酚酸酯(MMF)对慢性移植肾肾病(CAN)大鼠移植肾组织中趋化因子FKN以及受体CX3CR1表达的影响.方法 以 SD大鼠为供者,Wistar大鼠为受者,肾移植后制作慢性移植肾肾病模型.实验分为4组,每组均有24只.假手术组:只游离左肾血管和结扎右肾;对照组:受者为CAN对照;FK506组:受者为CAN,使用FK506 0.15 mg·kg-1·d-1;MMF组:受者为cAN,使用MMF 20 mg·kg-1·d-1.除假手术组外,每组受者术后均先使用环孢素A(CsA)10 mg·kg-1·d-1×10 d以渡过肾移植急性排斥期,然后予相应干预措施.分别于术后4、8及12周时处死受者,每组各时点处死的受者均为8只.光镜下检测移植肾组织的病理改变;采用免疫组织化学染色和实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)检测移植肾组织中FKN和CX3CR1蛋白及其mRNA的表达.结果 对照组术后4周时移植肾问质小血管内膜开始增厚,肾小球开始出现硬化表现.8周时上述变化更为显著,12周时移植肾50%以上的肾小球出现硬化以及肾小管萎缩、间质明显纤维化等改变.FK506组出现CAN病理改变的时间较对照组早,且病变程度相对较重.MMF组出现明显CAN病理改变的时间较对照组晚,且病变程度相对较轻.FKN和CX3CR1主要表达于肾小管上皮细胞的胞膜和肾小管间质,部分见于间质血管,偶见于.肾小球壁层细胞.术后各时点的移植肾标本中,对照组FKN和CX3CR1的mRNA和蛋白表达均高于假手术组;FK506组均高于对照组;而MMF组均低于对照组.结论 FKN和CX3CR1在肾小管间质中的表达可能与CAN中肾小管损伤、间质纤维化等病理改变密切相关.MMF可能通过下调FKN和CX3CR1的表达对CAN的进展具有延缓作用;而FK506可能通过上调FKN和C2X3CR1的表达来促进CAN病变的发展.     

大鼠供肾转染反义ERK2基因减缓肾移植后慢性移植肾肾病的作用及机制

目的 研究腺病毒介导的反义ERK2(A-dant-ERl(2)基因转染供肾对减缓肾移植后发生慢性移植肾肾病(CAN)的作用及机制.方法 建立大鼠间肾移植模型.按供肾移植前处理方式的不同分为对照组、空载病毒组和基因转染组,每组6只.对照组供肾灌注无菌HTK液0.5 ml,空载病毒组供肾灌注含5x109>pfu LaeZ基因腺病毒(Ad-LacZ)的HTK液0.5 ml,基因转染组供肾灌注含5x 109>pfu Adanti-ERK2的HTK液0.5 ml.肾移植术后24周行移植肾的病理学观察,免疫组织化学法观察肾小管上皮细胞表面标志蛋白E-Cadherin、Vimentin、TβRⅠ的表达以及CD4+、CD8+T淋巴细胞和ED-1+细胞的浸润情况;酶联免疫法检测受者血清中转化生长因子β1>(TGF-β1>)的含量.结果 肾移植术后24周,对照组和空载病毒组移植肾呈CAN表现;肾小球硬化,肾小管萎缩明显,伴严重间质纤维化以及明显的CD4+、CD8+T淋巴细胞和ED-1+细胞浸润;病变区肾小管上皮细胞E-Cadherin表达减少,Vimentin、TβRⅠ表达显著增多.基因转染组移植肾间质内仅有少量CD4+、CD8+T淋巴细胞和ED-1+细胞浸润;肾小管上皮细胞E-Cadherin表达正常.对照组和空载病毒组血清中TGF-β1>,含量明显高于基因转染组.结论 Adanti-ERK2基因转染移植肾可减缓CAN的发生,对移植肾具有保护作用.这种保护机制可能与减少炎症细胞的浸润、下调TGF-β1>,等致纤维化因子的表达以及抑制肾小管上皮细胞向间充质细胞的转化有关.