肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅫ.N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基(或氢)-苯基}-甘氨酸的合成

从3-硝基-6-甲基-苯胺为原料经过六步反应合成了N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_2),并从硝基苯胺以制备Ⅲ_a相似的步骤合成N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_b)和N-乙酰基-N-{4-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_c).药理试验表明:化合物Ⅲ_a对小白鼠肉瘤-180有显著的抑制作用,但化合物Ⅲ_b和Ⅲ_c无明显作用.Ⅲ_(a-c)对体外组织培养的Hela瘤细胞都无抑制作用.     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅩⅨ.2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸及2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基苯丙氨酸的合成

本文报道在间位溶肉瘤素氮芥基的对位引入一个甲基,合成了2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸(Ⅳ,AT-1420),希望甲基的引入,通过其推电子效应,增加氮芥基中氯原子的活泼性,从而增加抗癌效力。药理试验结果表明,化合物Ⅳ对艾氏癌实体型有明显的抑制作用。从合成化合物Ⅳ的中间体(Ⅶ)出发,为抗癌新药消瘤芥(AT-1258,Ⅴ)提供了一条有用的工艺生产路线。     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅨ.与双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸有关化合物的研究 (二)2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基-苯丙氨酸的合成

在邻双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸(I,AT-581)苯环的5-位上引进一个硝基,合成了化合物IV.作者希望能通过硝基的拉电子作用降低氮芥基上氯原子的活泼性,从而减低AT-581的毒性并增加其抗癌活性.在同样的设想下,作者又在邻甲基苄基氮芥(V)苯环的4-位上引入一个硝基,合成了化合物VI.组织培养结果表明化合物IV和VI对HeLa细胞具有抑制作用.     

肿瘤的化学治療 ⅩⅥ.γ-{对-[双-(2-氯乙基)-氨甲基)-苯基}-丁酸和4-{对-[双-(2-氯乙基)-氨甲基]-苯基}-丁醇的合成

自γ-(对氯甲基-苯基)-丁酸(Ⅵ)开始,经过四步反应合成了γ-{对-[双-(2-氯乙基)-氨甲基]-苯基}-丁酸盐酸盐(Ⅳ),此外还合成了化合物(Ⅳ)的甲酯(Ⅺ)和乙酯(Ⅻ)。后者以氢化锂铝还原,生成4-对(-[双-(2-氯乙基)-氨甲基]-苯基)-丁醇盐酸盐(Ⅴ)。上述化合物对肉瘤180无明显的抑制作用。     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅩⅢ.若干[双-(β-卤乙基)-氨基]-吲■-2-羧酸及其乙酯的合成

由5(及7)-[双-(β-羥乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ_a,b)合成了5(及7)-[双-(β-氯乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_a和Ⅱ_b)、5(及7)-[双-(β-溴乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_c和Ⅱ_d)以及5(及7)-[双-(β-碘乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_e和Ⅱ_f)。再經水解制得其相应的羧酸(I_a-f)。此外又合成了5(及7)-乙氧羰氨基-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(IX_a,b)和5-乙氧基-7-[双-(β-氯乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ)。化合物I_a,I_b,I_c,Ⅱ_a,Ⅱ_b,Ⅱ_c,Ⅱ_e和Ⅱ_f对組織培养Hela細胞有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_a,Ⅰ_b,Ⅱ_a和Ⅱ_b口服时对小鼠肉瘤180有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_e,Ⅰ_f和Ⅻ对肉瘤180具有中度的抑制作用。     

N-[3',3'-双(膦羧基)丙基]-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-3-氨基丙酰胺的合成及表征

目的合成N-[3’,3’-双(膦羧基)丙基]-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-3-氨基丙酰胺,并进行体外骨靶向性实验。方法以3,3-双(二乙氧膦酰基)-1-硝基丙烷(1)为原料,经氢化还原,再与N-苄氧羰酰异苯丙氨酸氮芥(2)偶联,催化氢化还原得到化合物(4),用溴代三甲基硅烷脱去膦酸酯的烷基得到目标化合物T。用羟磷灰石晶体作为骨模型,测定偶联物T的趋骨性。结果和结论目标物T经1HNMRI、R、MS得到结构确证,体外骨靶向性实验显示,目标物T有良好的骨靶向性。     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅩⅨ.2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸及2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基苯丙氨酸的合成

本文报道在间位溶肉瘤素氮芥基的对位引入一个甲基,合成了2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸(Ⅳ,AT-1420),希望甲基的引入,通过其推电子效应,增加氮芥基中氯原子的活泼性,从而增加抗癌效力。药理试验结果表明,化合物Ⅳ对艾氏癌实体型有明显的抑制作用。 从合成化合物Ⅳ的中间体(Ⅶ)出发,为抗癌新药消瘤芥(AT-1258,Ⅴ)提供了一条有用的工艺生产路线。     

N-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]苄胺的制备

以1-（4-甲氧基苯基）丙酮-2和N-苄基甲酰胺为原料,采用“一锅法”,经N-苄基化、Leuckart反应和酸性水解制得福莫特罗的重要中间体N-[2-（4-甲氧基苯基）-1-甲基乙基]苄胺,总收率约46%。     

肿瘤化学治疗的研究(Ⅰ)5-双(β-氯乙基)胺基6-甲基2,4-二氧嘧啶的合成

双(氯乙基)胺的衍生物(氮芥类)对腫瘤的实验及临床治疗,都有显著功效,惟毒性高,治疗范围不广是其缺点。为了增强这类化合物的细胞毒素烷化作用並减低其毒性,等曾研究了一系列氯乙胺的杂环衍生物,他们发现5-双(β-氯乙基)胺基6-甲基2,4-二氧嘧啶即多潘,具有极显著的腫瘤生长抑制作用,但此化合物的合成方法,迄今尚未发表。     

2-[(吡啶-4-基)甲基氨基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的合成工艺研究

目的合成2-[(吡啶-4-基)甲基氨基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(Ⅰ)。方法以邻硝基苯甲酸为起始原料,经氯代、氨解、水合肼还原、缩合、硼氢化钠还原共5步反应合成得到目标化合物Ⅰ。结果与结论经5步反应合成了目标化合物Ⅰ,其结构经核磁共振氢谱、质谱确证。改进后的合成工艺反应条件温和,操作简便,收率可达54.5%。     

强效镇痛剂研究——Ⅴ.N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7302)酯类衍生物的合成及镇痛活性

本文报道了一系列N-[1-(β-酰氧基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺类衍生物及其化学结构与镇痛强度之间的关系,并测定了几个代表化合物的镇痛作用时间及与阿片受体亲和力。实验结果表明,7302的β-羟基酯化后,均能维持一定的镇痛强度,其镇痛作用时间与母体化合物7302相近。从受体结合试验来看,酯化后与受体亲和的能力显著下降。     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅩⅢ.若干[双-(β-卤乙基)-氨基]-吲■-2-羧酸及其乙酯的合成

由5(及7)-[双-(β-羥乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ_(a,b))合成了5(及7)-[双-(β-氯乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_a和Ⅱ_b)、5(及7)-[双-(β-溴乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_c和Ⅱ_d)以及5(及7)-[双-(β-碘乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_e和Ⅱ_f)。再經水解制得其相应的羧酸(I_(a-f))。此外又合成了5(及7)-乙氧羰氨基-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(IX_(a,b))和5-乙氧基-7-[双-(β-氯乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ)。化合物I_a,I_b,I_c,Ⅱ_a,Ⅱ_b,Ⅱ_c,Ⅱ_e和Ⅱ_f对組織培养Hela細胞有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_a,Ⅰ_b,Ⅱ_a和Ⅱ_b口服时对小鼠肉瘤180有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_e,Ⅰ_f和Ⅻ对肉瘤180具有中度的抑制作用。     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅨ.与双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸有关化合物的研究 (二)2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基-苯丙氨酸的合成

在邻双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸(I,AT-581)苯环的5-位上引进一个硝基,合成了化合物IV.作者希望能通过硝基的拉电子作用降低氮芥基上氯原子的活泼性,从而减低AT-581的毒性并增加其抗癌活性.在同样的设想下,作者又在邻甲基苄基氮芥(V)苯环的4-位上引入一个硝基,合成了化合物VI.组织培养结果表明化合物IV和VI对HeLa细胞具有抑制作用.     

1-[2-(N-甲基)氨基-2-(2,4-二氯苯基)乙基]-1H-1,2,4-三唑化合物的合成

目的：改进1－[2-（N－甲基）氨基－2－（2,4－二氯苯基）乙基]-1H-1,2,4-三唑的合成方法,降低成本,提高收率,方法：以2－氯－1－（2,4－二氯苯基）乙酮为原料,经三唑烷基化与甲胺反应生成酮亚胺后还原（A法）,或与N－甲基甲酰胺进行Leukart反应（B法）,结果：A和B两种方法制得目标化合物的收率分别为57．6％和63．2％。结论：A和B两种方法原料易得,反应简便,降低了成本,提高了收率。     

2,4-二氨基-6-[N-甲基(对氯苄基)氨基]喹唑啉盐酸盐抗肿瘤作用的研究

2,4-二氨基-6-[N-甲基(对氯苄基)氨基]喹唑啉盐酸盐(SIPI-759)属非经典叶酸拮抗剂。体外抑制 L 1210白血病细胞株,IC_(50)值为9.46×10~(-5)μg/ml;能明显损害 HeLa S3细胞形态;对 HeLa S3的集落形成在0.05 μg/ml 时抑制率达90％以上。体内生命延长率对 EAC 达250%;对 L615为131%;对足趾接种的 Lewis 肺癌抑瘤率为50～70%。本品以前体参入法对 L1210、L5178y DNA 及 RNA 均有抑制作用;对二氢叶酸还原酶的作用与 MTX 接近,但 L1210 MTX 耐药株对本品具交叉耐药性。     

隣甲氧基-对[双-(2-氯乙基)-氨基]-苯丙氨酸的新法合成

隣甲氧基-对[双-(2-氯乙基)-氨基]-苯丙氨酸(Ⅰ)对多种动物肿瘤有明显的抑制作用,临床试用结果表明:它对某些肿瘤有较好的疗效,为了简化合成方法,提高产率,我们进一步研究了(Ⅰ)的合成方法,本文报导了以间氨基-苯甲醚(Ⅳ)为原料,通过六步反应合成了(Ⅰ),总产率为29%左右,产品的理化性质及抗肿瘤作用均与已知物相同,此外还研究了自(隣甲氧基-对[双-(2-羟乙基)-氨基])-苄基-甲酰氨基-丙二酸乙酯(Ⅱ)制备(Ⅰ)的条件,发现(Ⅱ)在二氯甲烷中以五氯化磷氯化的结果较好,可分得结晶状的氯化产物(Ⅲ),后者水解卽得(Ⅰ),产品的纯度及产率均比用亚硫酰氯或氧氯化磷法为佳。     

抗肿瘤药物的研究——Ⅶ.对-双(2-氯乙基)氨基β-苯丙氨酸对动物肿瘤的疗效及其毒性

p-bis(2-chloroethyl)amino-β-phenylalanine(Ho-14) at the daily dosage of 10 mg/kg produced marked inhibitory action on spindle cell sarcoma, AK sarcoma,lymphatic leukemia,Ehrlich ascites carcinoma,mammary carcinoma in mice, and Walker carcinoma and Jensen sarcoma in rats. The acute and subacute LD₅₀(7 injections)levels after intraperitoneal injections of Ho-14 in mice were found to be 50.5 and 22.6 mg/kg respectively. Ho-14 was injected intravenously in rabbits for 15 days.At the dosage of 1 mg/kg it had no significant influence on the blood cell counts,hemoglobin content and urinalysis.When the dosage was raised to 5 mg/kg,the white cell counts decreased significantly and gradually re- covered 3 wceks after cessation of the drug.Under the influence of 10 mg/kg the leukocyte counts were also decreased and most of the rabbits died after 6—9 injections. Ho-14 was administered intragastrically at the dosages of 5 and 10 mg/kg every four days and the total doses attained 450 and 1260 mg,no remarkable change in the blood picture,EKG, blood pressure,urine and feces examinations was observed.     

N-[6-苯基-4-氧已酰基]-N-取代甘氨酸及其叔丁酯的合成

血管紧张素转化酶抑制剂是近十年来发展的一类新型抗高血压药,目前已用于临床的有巯甲丙脯酸(Captopril)和苯丁酯丙脯酸(Enalapril)。另外一些如Pivalopril等也正试用于临床。由于ACEI与血管紧张素转化酶(ACE)     

肿瘤化学治疗的研究 ⅩⅨ.N,N-双(2-氯乙基)腙化合物的合成

合成了睾丸素、甲基睾丸素和其他一系列羰基化合物的N,N-双(2-氯乙基)腙化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ_1-10),以进行抗肿瘤试验。它们的制备,系由N,N-双(2-氯乙基)肼盐酸盐(Ⅰ)与相应的羰基化合物,在碱存在或不存在的醇溶液中反应而得。此外又自17-氢基Δ⁵孕-3醇,与对双(2-氯乙基)氨基苯甲醛缩合,制得了另一甾体氮芥化合物——17-[对双(2-氯乙基)氨基苯亚甲基]氨基-Δ⁵-孕-3醇(Ⅵ)。