胰岛素作用的信号传导机制

本文简述胰岛素作用于靶细胞的复杂过程中，信号传导机制的研究进展。     

胰岛素作用的信号传导机制

本文简述胰岛素作用于靶细胞的复杂过程中，信号传导机制的研究进展。     

胰岛素受体底物1及其信号传导作用

胰岛素受体底物１是广泛分布地胰岛素敏感组织内的信号传导蛋白。人ＩＲＳ－１基因位于染色体２ｑ３６－３７，包括完整的５’端非翻译区、编码区和２４ｂｐ的３‘端非翻译区。ＩＲＳ－１氨基酸顺序具有高度种属和组织保守性，分子量约１３１ＫＤａ，而免疫沉淀后ＳＤＳ－ＰＡＧＥ电泳分析的ＩＳＲ－１分子量则为１６４ＫＤａ。目前认为：ＩＲＳ－１是胰岛素信号传导功能亦随之改变。ＩＲＳ－１本身也参与胰岛素信号传导的反馈调节。     

胰岛素受体底物1及其信号传导作用

胰岛素受体底物１（ＩＲＳ－１）是广泛分布于胰岛素敏感组织内的信号传导蛋白。人ＩＲＳ－１基因位于染色体２ｑ３６－３７，包括完整的５端非翻译区、编码区和２４ｂｐ的３端非翻译区。ＩＲＳ－１氨基酸顺序具有高度种属和组织保守性，分子量约１３１ＫＤａ，而免疫沉淀后ＳＤＳ－ＰＡＧＥ电泳分析的ＩＳＲ－１分子量则为１６４ＫＤａ。目前认为，ＩＲＳ－１是胰岛素信号胞内传导的重要分子，为胰岛素多种生物调节作用的中间体。ＩＲＳ－１磷酸化部位不同，ＩＲＳ－１的信号传导功能亦随之改变。ＩＲＳ－１本身也参与胰岛素信号传导的反馈调节。目前ＩＲＳ－１与临床关系的研究，主要集中在ＩＲＳ－１基因变异在糖尿病发病中的作用和糖尿病时ＩＲＳ－１数量与功能的改变。     

高糖对大鼠脂肪细胞胰岛素信号蛋白磷酸化的影响

目的 探讨高浓度葡萄糖（高糖）对原代培养大鼠脂肪细胞的葡萄糖转运活动、胰岛素信号蛋白磷酸化及表达的影响。方法 分离的大鼠脂肪细胞在5，10，15和25mmol/L葡萄糖中孵育24h，然后测定：糖转运活动；胰岛素受体（IR）、胰岛素受体底物（IRS）1、2及蛋白激酶B（PKB）的磷酸化；IRS1，IRS2，肌醇磷脂－3－激酶85亚单位（p85)和PKB的蛋白表达。结果 高糖抑制了这些细胞的葡萄糖转运活动，削弱了IR、IRS1的酪氨酸磷酸化及PKB的丝氨酸磷酸化；下调IRS1而上调IRS2蛋白表达。结论 高糖能抑制脂肪细胞的糖转运活动，诱导胰岛素抵抗。其作用机制与影响胰岛素信号蛋白多部位的磷酸化及蛋白表达有关。     

胰岛素抵抗与炎症因子及其相关信号传导通路

胰岛素抵抗是发生代谢综合征、糖尿病和动脉粥样硬化的共同病理生理基础。越来越多的证据显示脂肪细胞分泌的多种炎症因子可以干扰胰岛素的生理作用,与胰岛素抵抗的发生有着密切联系。胰岛素受体的下游信号通路的抑制是炎症因子导致胰岛素抵抗的主要机制。     

多囊卵巢综合征患者卵巢黄素化颗粒细胞胰岛素受体底物1、2表达及其酪氨酸磷酸化

目的检测多囊卵巢综合征（PCOS）患者卵巢黄素化颗粒细胞胰岛素受体底物（IRS）-1、IRS-2蛋白表达及其酪氨酸磷酸化水平，探讨卵巢局部胰岛素抵抗的分子机制。方法收集行体外受精-胚胎移植治疗的11例PCOS患者（PCOS组）和15例排卵正常的输卵管性不孕患者（对照组）促排卵后卵巢黄素化颗粒细胞，采用放射免疫法检测血清LH、FSH、睾酮及空腹胰岛素（FINS）水平；采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖（FPG）水平；利用稳态模型（HOMA）计算胰岛素抵抗指数（HOMA—IR）；采用RT—PCR、Western印迹及免疫沉淀法分别检测两组卵巢黄素化颗粒细胞IRS-1和IRS-2 mRNA、蛋白的表达及其酪氨酸磷酸化程度。结果（1）PCOS患者血清LH、LH／FSH、睾酮、FINS及HOMA—IR均明显高于对照组（均P〈0．05）；（2）与对照组比较，PCOS患者卵巢黄素化颗粒细胞IRS-1 mRNA、蛋白的表达显著增加（均P〈0．05），IRS-2 mRNA、蛋白的表达显著降低（均P〈0．05）；（3）PCOS患者卵巢黄素化颗粒细胞IRS-1和IRS-2酪氨酸磷酸化程度均较对照组明显降低（均P〈0．05）。结论PCOS患者卵巢局部存在胰岛素抵抗，其原因可能与IRS-1和IRS-2蛋白表达及其酪氨酸磷酸化异常有关。     

转化生长因子β/Smad信号传导机制及其与肝纤维化的关系

目前对转化生长因子β(TGFβ)／Smad信号传导通路中的分子基础及其调控机制有一定的研究，已知它控制诸多细胞生命过程，如细胞增殖、凋亡、识别、分化等。在肝纤维化形成过程中TGFβ／Smad信号传导对肝星状细胞(HSC)的分化、增殖及合成胶原蛋白方面起极其重要作用，现就有关TGFβ／Smad信号传导分子机制及其在肝纤维化中的作用综述如下。     

心肌梗死后心力衰竭大鼠β肾上腺素受体信号传导改变的机制及药物干预作用

[摘要] 目的探讨p肾上腺素受体(卢受体)信号传导系统,特别是p肾上腺素受体激酶一1(PIARKl)在心力衰竭(心衰)发生发展中的重要作用,以及第三代卢受体阻滞剂卡维地洛在心肌梗死(心梗)后心衰中的保护机制。方法结扎大鼠冠状动脉前降支建立心梗心衰的动物模型,并应用卡维地洛进行干预性治疗。雄性Sp吨Plc—Dawley 大鼠心梗模型建立后,随机分成心梗3周组、4周组和12周组及卡维地洛治疗组。另取假手术组大鼠随机分成假手术3周组、4周组和12周组。卡维地洛治疗组大鼠于心梗模型建立后4周末开始给予卡维地洛10ms／(吨．d)灌胃共8周。观察心梗后不同时相大鼠的左心功能、心室重塑、血浆去甲肾上腺素水平、心肌组织pARKl活性及其 mRNA和蛋白表达、臼受体信号传导的变化以及卡维地洛的干预效果。结果 (1)心梗后大鼠发生心室重塑,充血性心力衰竭形成;(2)心梗后心衰大鼠心肌腺苷酸环化酶基础活性和对异丙肾上腺素激活活性均受到抑制,即p受体信号传导减弱,表现为以p受体脱耦联为特征的p受体减敏;(3)心梗后心衰大鼠交感神经系统(SNS)激活,介导 甽]表达和活性增高,并与心室重塑和心衰进程同步;(4)卡维地洛能够抑制心室重量增加,延缓心室重塑,改善心功能,同时抑制pARKl表达,降低pARKl活性。结论 SNS通过pARKl诱导p受体减敏,可能是心梗后心衰发生、发展的因素;而抑制尽Am;1表达,降低pARKl活性,从而恢复卢受体系统信号传导通路的反应性,是卡维地洛防治,C,衰的机制之一。     

胰岛素对葡萄糖摄取的调节:细胞内信号通路复杂的相互作用

葡萄糖转运由可溶的载体GLUT(促葡萄糖转运载体)家族所介导。目前了解最清楚的是I类葡萄糖转运体(GLUTl—4)。在肌肉和脂肪内胰岛素刺激的葡萄糖摄取的限速步骤就是GLUT-4转运体向细胞膜转运的过程。     

慢性心力衰竭大鼠转化生长因子-β—Smads 信号传导通路的调节异常

目的　探讨慢性缺血性心力衰竭大鼠转化生长因子 (transforminggrowthfactorTGF β) 信号传导蛋白 (Smads)的信号传导通路的变化 ,及与心肌梗死 (MI)后心力衰竭心脏重塑过程的关系。方法　大鼠经冠状动脉结扎 ,5d后经有创性血流动力学监测 ,试验分组 :(1)慢性心力衰竭组 (CHF) :左室舒张末压 (LVEDP)≥ 15mmHg (1mmHg =0 .133kPa) ,n =6 ;(2 )Sham组 :无冠状动脉结扎的手术对照组 ,n =6。 6周末 ,行逆行心脏体外灌流 ,应用胶原酶灌流心脏。分离活的心肌细胞和非心肌细胞。应用Westernblot测定TGF β1、β3 、Smad 2 /3、Smad 6蛋白表达水平。结果　非心肌细胞 :CHF组TGF β1明显增高 (P <0 .0 2 ) ,而TGF β3 明显减少 (P <0 .0 1) ,Smad 6明显下调 ;而Smad 3明显上调 (P <0 .0 2 ) ;心肌细胞 :CHF组TGF β3 明显减少 ,TGF β1明显增高 (P <0 .0 1) ;伴有Smad 2 /3明显下调 (P <0 .0 1) ;而Smad 6明显上调 (P <0 .0 5 )。结论　本研究首次证明了CHF大鼠心肌细胞和非心肌细胞的TGF β1、β3 和它们的信号转导通路特异性调节变化 ,TGF β Smads通路可能参与了心室重塑的病理生理过程     

固醇调节元件结合蛋白1c对骨骼肌细胞胰岛素受体底物1表达调控的影响

目的 探讨固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）对大鼠骨骼肌细胞胰岛素受体底物1（IRS-1）表达调控的影响.方法 采用酶联合消化法取2～3 d SPF级雄性SD大鼠原代骨骼肌细胞,将原代细胞分为对照组（C）、对照＋胰岛素组（C＋I）、高脂组（PA）及高脂＋胰岛素组（PA＋I）.将表达SREBP-1c腺病毒转染L6细胞,根据感染复数（MOI）分为含绿色荧光蛋白阴性载体（GFP）组、MOI值为5、50、100、200组.将靶基因为SREBP-1c的干扰RNA （siRNA）转染L6细胞,并分为空白对照组、阴性siRNA组及SREBP-1c siRNA组.Western blotting和实时定量聚合酶链反应（RT-PCR）检测SREBP-1c、IRS-1、蛋白激酶B（Akt）基因及蛋白表达,油红O染色法检测细胞内脂质沉积情况.多组资料比较采用方差分析,两两比较采用最小显著差异法.结果 与C组相比,PA组SREBP-1c基因和蛋白水平升高（分别为2.72±0.08比1.00±0.18,3.02 ±0.19比1.00±0.05,t=15.240、18.289,均P＜0.05）,IRS-1基因和蛋白水平降低（分别为0.71 ±0.04比1.00 ±0.05,0.82 ±0.04比1.00±0.04,t=-7.960、-6.052,均P＜0.05）,丝氨酸磷酸化IRS-1蛋白表达升高,丝氨酸磷酸化Akt（p-Akt）蛋白表达下降（t=20.987、-5.869,均P＜0.05）.与GFP组相比,MOI值为50、100和200组的SREBP-1c基因和蛋白表达呈剂量依赖性上升（均P＜0.05）,IRS-1基因和蛋白表达水平呈剂量依赖性下降（均P＜0.05）.与空白对照组和阴性siRNA组相比,SREBP-1c siRNA组SREBP-1c基因和蛋白水平降低,IRS-1蛋白表达升高（均P＜0.05）.结论 SREBP-1c可抑制骨骼肌IRS-1胰岛素信号通路,参与肌细胞胰岛素抵抗的发生.     

Rho／Rho激酶信号通路与高血压

1985年，Rho作为Ras同源物首先被克隆出来，此后的研究发现Rho作为信号调节分子联系细胞表面受体与肌动蛋白细胞骨架的组建，在细胞代谢过程中发挥重要作用。近年来，一系列研究显示Rho／Rho激酶信号通路主要通过磷酸化抑制肌球蛋白轻链磷酸酶（myosin light chain phosphase，MLCP）的活性来增加肌球蛋白轻链（myosin light chain，MLC）的磷酸化水平，从而增强平滑肌的收缩力，在高血压的发生和发展中起着非常重要的作用。     

外源性硫化氢对早期糖尿病肾脏疾病大鼠丝裂原活化细胞外信号调节蛋白激酶/细胞外信号调节激酶信号通路的影响

目的 研究外源性硫化氢(H₂S)通过丝裂原活化细胞外信号调节蛋白激酶(MEK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路对早期糖尿病肾脏疾病(DN)大鼠的保护作用。方法 随机选取SPF级健康雄性SD大鼠24只腹腔一次性注射1%链尿佐菌素(STZ)60 mg/kg制作DN模型,余下10只(正常对照组)腹腔一次性注射等量的柠檬酸缓冲液。3周后DN造模成功,再将24只DN大鼠随机分为DN组和DN+硫氢化钠(NaHS)组,每组各12只。DN+NaHS组予腹腔注射NaHS溶液56μmol·kg^-1·d^-1,正常对照组和DN组予等量生理盐水腹腔注射,3组大鼠均连续注射12周。检测各组血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)及24小时尿蛋白(24h Upro)水平,观察其肾脏组织病理变化。采用Katafuchi评分评估大鼠肾脏病变(包括肾小球、肾小管及肾血管)。采用免疫组化法检测ERK1/2、MEK1和MEK2蛋白阳性区域面积百分比。结果 DN组大鼠SCr、BUN及24h Upro水平、肾脏组织Katafuchi评分、MEK1、MEK2及ER...     

缺血性神经元DNA损伤导致凋亡的信号传导机制

DNA损伤缺是决定神经元能否存活的重要因素之一。文章主要介绍了缺血性DNA损伤引发凋亡的机制。DNA损伤可绅发P53蛋白表达，经过Bcl-2家族成员的调节，使细胞色素c(Cyt c）从线粒体转移到胞浆，Cyt c与Apaf-1和前caspase-9形成复合物，激活caspase-9，引发caspase家族级联反应caspase作用于各自的底物，包括激活核酸内切酶（DNase),DNase使DNA双链断裂，产生180－200bp或其整数倍的DNA片断，最终神经元凋亡。深入了解通路的具体过程，参与的有关物质，将会加深我们对脑缺血损伤机制的理解。     

胰岛素受体底物及其在支气管哮喘发病机制中的作用

支气管哮喘(简称哮喘)是由多种因素引起的疾病,目前公认的发病机制是气道炎症假说。近来研究表明,胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)在哮喘发病中也起很大作用,通过探索IRS如IRS-1、IRS-2和SHc(SHc是含有SH结构域的基因编码的蛋白产物),尤其是SHc在哮喘中的作用机制,将有望在哮喘治疗上提出新的治疗方向。     

胰岛素受体底物及其在支气管哮喘发病机制中的作用

支气管哮喘(简称哮喘)是由多种因素引起的疾病,目前公认的发病机制是气道炎症假说.近来研究表明,胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)在哮喘发病中也起很大作用,通过探索IRS如IRS-1、IRS-2和SHc(SHc是含有SH结构域的基因编码的蛋白产物),尤其是SHc在哮喘中的作用机制,将有望在哮喘治疗上提出新的治疗方向.     

piceatannol在分化早期通过调节分裂增殖及胰岛素受体依赖性信号通路抑制脂肪生成

piceatannol是一种天然的均二苯乙烯,与白藜芦醇结构类似。虽然曾有人利用白藜芦醇治疗肥胖,但是piceatannol在脂肪组织形成及相关疾病中的作用机制仍不清楚。     

胃泌素促FAK-Src-ERK1/2通路的活化对大肠癌细胞运动和侵袭的影响

大肠癌的侵袭和转移是影响疗效、预后和导致死亡的重要因素。胃泌素通过与肿瘤细胞表面的胃泌素受体（CCK-BR）结合而刺激肿瘤细胞的生长和增殖。我们前期研究证明胃泌素通过胃液素-胃液素受体．黏着斑激酶（FAK）信号传导通路引起结肠癌细胞侵袭力的增加。本研究观察了胃泌素及其受体对大肠癌细胞FAK-Src-细胞外信号调节蛋白激酶（ERK1／2）通路的影响以进一步了解胃泌素及其受体对大肠癌细胞运动、侵袭和转移的作用机制。