肾移植受者CYP3A5基因多态性对他克莫司血药浓度及疗效的影响*

背景：关于欧美人群中CYP3A5基因与他克莫司血药浓度之间关系已有报道,然而这些研究的数据多来自于移植后1个   月~1年,缺乏移植后早期的资料。 目的：探讨CYP3A 基因多态性与肾移植受者他克莫司血药浓度的关系,分析CYP3A5基因型对肾移植后排斥反应和毒性及不良反应的影响。 方法：按CYP3A5基因多态性将45例采用他克莫司+霉酚酸酯+泼尼松三联免疫抑制方案的肾移植患者分为*1/*1型组(11例)、*1/*3型组(15例)和*3/*3型组(19例),他克莫司初始剂量均为0.15 mg/(kg•d),1周后根据目标浓度调整他克莫司剂量。 结果与结论：术后7 d,1个月,3个月* 3/* 3型组他克莫司血药浓度/剂量比显著高于* 1/*3型组和*1/*1型组(P < 0.05) ;3个月内*1/*1型组急性排斥反应的比例显著高于*1/*3型组和*3/*3型组(P < 0.05)。3个月内*3/*3型组高血糖、神经及肾毒性等不良反应显著高于*1/*1型组。结果可见*1/*1基因型患者在肾移植早期难以达到有效目标血药浓度,使该组3个月内的急性排斥反应发生率明显升高,不合适采用目前他克莫司的初始剂量方案作为早期的抗排斥反应方案;*3/*3基因型患者他克莫司血药浓度明显升高,使3个月内毒性及不良反应发生率也明显升高。因此,根据CYP3A5 基因多态性作为他克莫司个体化用药的依据,既能使* 1 /* 1型患者早期急性排斥反应的发生率下降,又能使* 3 /*3型患者的药物不良反应减少,提高肾移植的临床效果。      

ABCB1基因多态性对肝移植后他克莫司用量的影响

背景：钙神经素抑制剂他克莫司被广泛用于移植后预防排斥反应的发生,但其治疗窗狭窄,且药代动力学个体差异较大。 目的：观察ABCB1基因多态性对肝移植患者移植后早期免疫抑制剂他克莫司的用量及C/D比值的影响。 方法：选择2008-01/2010-09-31在昆明市第一人民医院暨昆明医学院附属甘美医院肝胆外科接受原位肝移植患者67例,通过检测67例肝移植受者移植后不同时间他克莫司的血药浓度及其用量,并利用DNA直接测序检测受体ABCB1的基因多态性,分析肝移植后免疫抑制剂他克莫司的用量及其血药浓度与ABCB1基因多态性的关系。 结果与结论：肝移植后他克莫司的口服需药量在个体间存在很大差异,67例肝移植患者中,ABCB1不同位点的基因多态性分布不同,其中仅ABCB1 3435C>T基因多态性与他克莫司用量有关。提示ABCB1的基因多态性可能是患者肝移植后他克莫司药代动力学显著个体差异的重要因素,ABCB1 3435C>T野生型的患者需要更高剂量的他克莫司便可达到目标血药浓度水平,检测ABCB1的基因多态性可以优化肝移植后免疫抑制剂的个体化治疗方案。     

基于SVR的他克莫司血药浓度的预测模型

为了准确预测肾移植患者服用他克莫司之后的血药浓度,本研究利用LIBSVM软件包建立了以性别、年龄、体重、移植天数、相关生化指标、药剂量等作为输入因子的支持向量机回归预测模型.同时结合收集整理的服用他克莫司的肾移植患者相关数据进行实验,最终结果显示支持向量回归预测模型的精确度能达到75.00%,表明支持向量机回归模型在血药浓度上能取得良好的预测效果,有很好的应用前景.     

药物基因组学影响肾移植术后他克莫司疗效的研究进展

他克莫司(tacrolimus,FK506)是从链霉菌属中分离出来的钙调磷酸酶抑制剂,是用于预防器官移植排斥反应的一线免疫抑制剂.他克莫司作为免疫抑制剂,具有良好的治疗效果.然而,其治疗窗狭窄和药动学个体差异巨大,容易导致免疫抑制不足或过度抑制而诱导肾毒性、糖尿病等不良反应,目前是困扰临床实践的关键问题.     

他克莫司血药浓度的方法学评价

评价德灵公司均相酶法他克莫司（Tacrolimus）试剂盒检测他克莫司血药浓度的可靠性。用本方法在日立7600分析仪上对其检测他克莫司血药浓度的精密度、线性、回收率、相关性等指标进行评价。本方法的评价表明,在他克莫司质控浓度为5.0ng/mL和15.0ng/mL时,批内变异系数分别为14.17%、10.66%,批间变异系数分别为12.56%、9.92%。平均回收率95.98%,在1.5~30ng/mL范围内,线性良好。与微粒子酶联免疫吸附法测定相关性良好（r=0.93）。结论：该方法操作简便、快速、准确,多通道检测,适用于临床上对肝肾移植患者他克莫司药物谷值浓度的监测。     

他克莫司和环孢素A对肾移植后患者炎性细胞因子和血脂的影响

背景：环孢素A与他克莫司是肾移植后临床广泛应用的免疫抑制剂。 目的：观察他克莫司和环孢素A对肾移植后炎性细胞因子和血脂的影响。 方法：选择首次接受同种异体肾移植后患者112例,随机分为环孢素A组和他克莫司组,移植后分别给予环孢素A+吗替麦考酚酯+糖皮质激素三联疗法与他克莫司+吗替麦考酚酯+糖皮质激素三联疗法。 结果与结论：他克莫司组的1年人/肾存活率、治疗逆转率高于环孢素A组(P < 0.05),急性排斥反应发生率低于环孢素A组(P < 0.05);移植后1个月及1年的血清白细胞介素2,6,8和血糖水平高于移植前(P < 0.05),低于环孢素A组(P < 0.05),血清白细胞介素4,10低于移植前(P < 0.05),高于环孢素A组(P< 0.05);移植后1个月的血清总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇高于移植前(P < 0.05),但低于环孢素A组(P < 0.05);移植后1年的血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇低于环孢素A组(P < 0.05)。说明他克莫司可通过抑制肾移植后炎性细胞因子释放,改善糖脂代谢等途径降低患者的排斥反应,提高肾移植的存活率。     

急性腹泻期间肾移植受者他克莫司血药浓度的变化

背景：长期以来器官移植工作者比较重视吗替麦考酚酯的肠道不良作用,而对他克莫司与腹泻的关系则未引起足够的关注。 目的：观察肾移植受者急性腹泻期间他克莫司的谷浓度变化及对腹泻的治疗效果。 方法：观察90例出现急性腹泻的肾移植受者,免疫抑制方案均为他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松,检测围腹泻期间内他克莫司血药谷浓度及相关病原学指标,将浓度升高的72例患者中病原学检查阴性的48例患者分为2组,每组24例,一组在治疗过程中只减少他克莫司剂量,另一组同时减少他克莫司及吗替麦考酚酯剂量,观察对腹泻的治疗效果及他克莫司谷浓度升高持续时间。 结果与结论：两种方案对腹泻的治疗效果及他克莫司谷浓度升高持续时间差异均无显著性意义。腹泻是他克莫司浓度异常升高的重要因素,腹泻期间应适当减少他克莫司剂量及增加其血药浓度监测频率,以免增加他克莫司的不良反应;在治疗过程中没有必要同时减少吗替麦考酚酯剂量,以免增加排斥发应发生率。     

他克莫司用于治疗口腔扁平苔癣的疗效观察

目的：观察他克莫司用于治疗有症状的口腔扁平苔癣(OLP)的疗效。方法选取我院就诊OLP患者40例,局部应用他克莫司后了解用药后病损的症状,病变改善的时间,当前用药情况和副作用。结果40例患者中35例(87.5%)在局部应用他克莫司后症状有所改善,32(80%)例在使用后局部病变几近痊愈,3例(7.5%)认为病变没有变化,1(2.5%)人反应病变增多,1例(2.5%)反应症状加重,10(25%)人报告副作用与之前的报道一致(灼烧感,刺激疼,麻刺感等)。结论局部应用他克莫司对于OLP的治疗有效,大部分患者在用药1个月后感觉症状有所改善,但疗效不持久,停药后容易复发。     

同种异体肢体移植中他克莫司的应用剂量

背景：他克莫司应用于同种异体肝移植的免疫耐受已多见报道。 目的：探索他克莫司在异体肢体移植时的最佳应用剂量。 方法：建立同种异体肢体移植大鼠模型,移植造模后设立给予不同他克莫司剂量的0.5,1,2 mg/(kg•d)组及对照组,对大鼠进行大体观察、组织学、淋巴细胞亚群测定。 结果与结论：移植后出现排斥反应的时间分别是对照组(3.43±0.79) d、0.5 mg/(kg•d)组(5.68±0.97) d、1 mg/(kg•d)组(9.13±1.17) d、2 mg/(kg•d) 组(9.61±2.38) d,排斥反应的病理分级4组分别为(2.61±0.38),(1.57±0.43),(0.85±0.24),(0.71±0.19)级。移植后各给药组CD4⁺、CD8⁺检测值均明显下降,CD4/CD8比值轻度增加或在正常值范围内;对照组CD4⁺、CD8⁺无明显变化,CD4/CD8比值明显增加。提示,他克莫司的应用剂量在1 mg/(kg•d)时就能达到理想的抑制免疫排斥反应,提高用量后意义不大。     

他克莫司血药浓度对肾脏移植病人血肌酐水平的影响

<正>目的:探讨他克莫司的血药浓度对肾脏移植病人血肌酐的影响。方法:选择本院行肾脏移植手术成功的68例患者,按照患者他克莫司的血药浓度将68例肾移植患者分为<5ng/ml组(n=23)、>20ng/ml组(n=18)和5～20ng/ml组(n=27),监测各组血肌酐(Scr)水平。另选40例同期健康体检者为对照组。结果:>20ng/ml组患者血肌酐水平(188.21±15.39μM)高于5～20ng/ml组(98.61±20.57μM)和<5ng/ml组(150.72±19.55μM),<5ng/ml组高于5～20ng/ml组,且高于对照组(74.04±15.92μM),差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。结论:监测他克莫司的血药浓度并调整药物剂量对肾移植患者具有重要的临床意义。     

他克莫司对肾移植受者外周血NK和NKT细胞比例的影响及临床意义

他克莫司(Tacrolimus)是一种强效免疫抑制剂,现已广泛应用于肾脏、肝脏及心脏移植,有效减低了排异反应的发生,提高了移植受者的存活率.但是他克莫司个体药代动力学差异大,不同个体对其血药浓度的敏感性及耐受性有差异,故单纯依靠血药浓度监测不能有效反映移植受者的免疫状态.因此如何了解移植受者的免疫状态,指导免疫抑制剂的个体化应用,在免疫抑制不足及免疫过度之间寻找平衡,成为困扰移植医生的问题.NK细胞(natrural killer cell)是天然免疫系统的主要效应细胞.     

地尔硫卓致他克莫司血药浓度升高2例

他克莫司(tacrolimus,FK506,商品名为普乐可复)是日本藤泽药品工业公司从筑波链霉菌的发酵液中提取的一种23元环大环内酯类免疫抑制剂,目前广泛用于器官移植术后的免疫治疗,因其作用强,不良反应较环孢素A少,因而正在取代环孢素A成为器官移植术后首选的免疫抑制剂.     

肝移植后他克莫司血药浓度对外周血单个核细胞内HBV DNA的影响

背景：肝移植后他克莫司等免疫抑制剂的长期应用导致机体细胞免疫功能降低,并有可能影响机体对乙肝病毒的清除。 目的：分析乙肝相关肝移植患者后不同浓度他克莫司对外周血单个核细胞中的HBV DNA含量的影响。 方法：纳入乙肝相关终末期肝病肝移植受者23例,根据移植后12周清晨空腹他克莫司血药浓度,分为高浓度组(≥ 10 μg/L) 9例和低浓度组(< 10 μg/L)14例,同时用荧光标记单克隆抗体结合流式细胞技术检测外周血T细胞亚群的百分比,用实时荧光定量PCR检测外周血单个核细胞内的HBV DNA。 结果与结论：用多元线性回归分析外周血单个核细胞内的HBV DNA含量与CD8⁺CD152⁺呈正相关,与CD8⁺CD28⁺呈负相关。高血药浓度他克莫司的患者外周血单个核细胞内的HBV DNA高于低浓度组,其改变与反映细胞免疫功能的指标CD8⁺CD152⁺和CD8⁺CD28⁺的变化有关。     

他克莫司转换为环孢素A改善肾移植后新发糖尿病

背景：肾移植后糖尿病的发生原因目前尚不明确,一般认为与患者种族、年龄、体质量、家族史、丙肝病毒感染及免疫抑制剂方案有关 目的：探讨将他克莫司转换为环孢素A改善移植后新发糖尿病的有效性和安全性。 方法：将42例符合入组标准的肾移植受者随机分为转换组(n=20)和对照组(n=22);转换组将他克莫司转换为环孢素A,对照组不转换。从对照组确诊为新发糖尿病、转换组他克莫司转换为环孢素A的时间开始随访1年,动态监测患者的血糖状况,同时监测患者体质量指数、血清肌酐、尿素氮、尿酸、肝功能、血脂、免疫抑制剂用量及浓度范围、尿微量白蛋白、急性排斥反应发生率、感染发生率、丙肝感染率、人/肾存活率等直至随访终点。 结果与结论：随着时间的增长,转换组的空腹血糖及糖化血红蛋白逐渐改善,需要接受降糖治疗的患者例数逐渐减少,转换1年后,有11例(55%)新发糖尿病完全缓解,不需接受降糖药物治疗;而对照组,需要接受降糖药物治疗的患者例数逐渐增多,1年后所有患者均需接受治疗,而且空腹血糖及糖化血红蛋白控制情况均不如转换组。同时,转换组与对照组相比,血清肌酐、谷丙转氨酶、三酰甘油、胆固醇、尿酸等均无明显差异,而尿微量白蛋白在转换后6个月开始则明显少于对照组;两组的急性排斥反应发生率、感染发生率及人/肾存活率均无明显差异。将他克莫司转换为环孢素A,短期内(1年内)改善肾移植后新发糖尿病是安全而有效的。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植;肝移植;移植;心脏移植;组织移植;皮肤移植;皮瓣移植;血管移植;器官移植;组织工程全文链接：     

肾移植后他克莫司与五酯胶囊合用致高血钾症1例

背景：肾移植患者由于免疫抑制剂的药物肝毒性,肝功能异常发生率高,对临床出现肝功能异常者,需护肝治疗。但合用护肝药必须监测免疫抑制剂浓度。 目的：探讨肾移植患者他克莫司与五酯胶囊合用对他克莫司浓度及血生化的的影响。 方法：回顾性分析1例以他克莫司为免疫抑制剂的肾移植患者加服及停用五酯胶囊时他克莫司浓度及肾功能、血生化变化。患者因“慢性肾小球肾炎,慢性肾功能不全”于1998-06起行血液透析治疗。2000-08行同种异体尸体肾移植,移植后免服他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松。移植后4个月患者出现肝功能异常,加用联苯双酯。2010-07-25患者停用联苯双酯,改服五酯胶囊。2010-07-29患者停用五酯胶囊。 结果与结论：服用他克莫司的肾移植受者,合用五酯胶囊,他克莫司血浓度显著升高。由5.3 ng/L升至24.7 ng/L,并合并高血钾症,停用五酯胶囊1周,他克莫司浓度由24.7 ng/L降至6.1 ng/L,血钾由6.4 mmol/L降至4.6 mmol/L。提示移植肾功能稳定的肾移植受者,在加用五酯胶囊,必须严密监测他克莫司血浓度及肝肾功能、电解质,及时调整他克莫司用量,保护移植肾功能。     

他克莫司后处理诱导缺血脊髓对再灌注损伤的耐受*

目的探讨他克莫司后处理能否诱导大鼠缺血脊髓对再灌注损伤的耐受。方法成年雄性SD大鼠30只,随机分为假手术（s0）组、缺血再灌注（IR）组和他克莫司后处理（TP）组,每组10只大鼠,采用经股动脉置管球囊扩张制备脊髓缺血模型,SO组仅行置管,IR组在脊髓缺血20分钟后行再灌注,TP组在脊髓缺血20分钟后再灌注,即刻经左颈总动脉一次性注射他克莫司0．5mg／kg。再灌注后7、14天采用Tarlov评分法检测大鼠后肢运动功能,脊髓组织切片HE染色观察病理学改变。结果SO组大鼠各时间点后肢Tarlov评分均为5分,形态学检测显示脊髓组织结构正常;IR组大鼠Tarlov评分明显降低,脊髓组织呈现出坏死、水肿、空腔形成等缺血再灌注损伤表现;TP组大鼠Tarlov评分结果显著优于IR组,脊髓组织病理变化较IR组为轻。结论建立大鼠脊髓缺血再灌注损伤模型,并初步证实他克莫司后处理能诱导缺血脊髓对再灌注损伤的耐受。     

他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的临床观察

目的：观察他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的临床疗效。方法将我院2012年5月~2014年5月收治的64例难治性肾病综合征患者随机分为观察组和对照组,每组32例,对照组应用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗,观察组应用他克莫司联合糖皮质激素治疗,比较两组患者的治疗效果。结果观察组患者的总缓解率为87.50%,对照组为84.38%,组间比较,差异不具有统计学意义(>0.05);观察组的不良反应发生率为9.38%,显著低于对照组的37.50%,<0.05,差异具有统计学意义。结论糖皮质激素联合他克莫司治疗难治性肾病综合征,具有确切的疗效,且不良反应少,是一种安全、有效的治疗方法,具有一定的推广应用价值。     

他克莫司后处理对缺血再灌注脊髓组织炎性反应的抑制作用

目的探讨他克莫司后处理对大鼠脊髓缺血再灌注损伤后组织炎性反应的抑制作用。方法成年雄性SD大鼠90只,随机分为假手术(SO)组、缺血再灌注(IR)组和他克莫司后处理(TP)组。采用经股动脉置管球囊扩张制备脊髓缺血模型,缺血20分钟后抽出球囊中液体行再灌注。再灌注15分钟、1、6、24小时切取相应脊髓节段,采用邻联二茴香胺法检测髓过氧化物酶(MPO)活性,再灌注24小时应用干湿差重法测定伤段脊髓组织水含量,同时制备组织切片行原位末端标记法(TUNEL)染色观察神经细胞凋亡。结果 SO组大鼠脊髓组织MPO活性在7.20~8.03 U/mg之间,与之相比IR组大鼠再灌注各时间点MPO活性升高明显(P0.01),TP组大鼠再灌注15分钟、1、6、24小时时MPO活性均显著低于IR组(P0.01)。SO组大鼠脊髓组织水含量为(61.17±1.49)%,再灌注24小时时IR组大鼠高达(69.34±0.91)%,而TP组脊髓组织水含量为(65.09±0.61)%,显著低于IR组(P0.01)。SO组大鼠脊髓神经细胞凋亡率为(5.44±1.31)%,再灌注24小时时IR组和TP组的凋亡率分别为(32.76±6.67)%和(20.40±5.43)%,TP组显著低于IR组(P0.01)。结论他克莫司后处理能抑制缺血脊髓再灌注后的中性粒细胞聚集和组织炎性水肿,减轻神经细胞凋亡,从而发挥神经保护作用。     

环孢素A和他克莫司对肾移植受者外周血淋巴细胞活性影响的比较

目的：肾移植术后应用Calcineurin抑制剂需常规监测血清药物浓度,然而药物浓度并不能完全反应患者的免疫功能抑制状态,且药物的个体反应性差异较大,本研究旨在通过外周血单核细胞（PBMC）活性检测反应患者对Calcineurin抑制剂的敏感性。方法：采取40例肾移植受者术前抗凝血,Ficoll密度梯度离心法分离PBMC,置于RPMI1640培养基中培养,加入96孔培养板中予刀豆蛋白A刺激,并依次加入不同浓度的环孢素A（CsA）或他克莫司（TAC）,之后加入二苯基四氮唑溴盐（MTT）、二甲亚砜（DMSO）裂解后于波长570nm下测定吸光度。记录受试者肾移植后的急性排斥反应和巨细胞病毒感染等临床事件。结果：①受试者半数PBMC被抑制的药物浓度即为IC50。CsA和TAC的IC50均值分别为162.3ng/ml、0.289ng/ml,TAC对PBMC转化的抑制作用显著强于CsA;②Kendall相关系数分析示CsA的IC50与TAC的IC50之间有显著的相关关系（rk=0.3472,P=0.0082）;③CsA治疗组急性排斥反应发生率显著高于TAC组,而两组患者巨细胞病毒感染发生率差异不明显。结论：TAC抑制人PBMC母细胞转化能力约为CsA的589.1倍,因而TAC治疗的肾移植受者术后急性排斥反应发生率显著较低。将术前淋巴细胞的体外药敏试验与术后治疗性TDM合理结合,是改进个体化免疫抑制方案的举措之一。     

他克莫司和来氟米特合用预防猪对鼠异种胰岛移植排斥反应的影响

针对Ⅰ型和部分Ⅱ型糖尿病病人,胰岛移植将是比较彻底的治疗方法,人类胰岛组织来源匮乏和免疫移植排斥反应是目前移植成功的主要障碍。异种胰岛的应用将能解决移植用胰岛细胞来源不足难题,猪胰岛可能是最合适的供体。探寻和选择合理的免疫抑制剂是解决移植免疫排斥反应的主要方法之一,他克莫司(FK506)是近年来公认的一种有效