c-Jun氨基末端激酶与心肌保护

作为促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)超家族成员之一的c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)家族是与细胞增殖、分化或凋亡调控密切相关的细胞内信号转导通路.目前越来越多的报道证实了JNK信号途径具有促凋亡和抗凋亡的双重功能,这种双重功能受到细胞类型、刺激物的种类、剂量和持续时间以及胞内其他信号途径的影响.此综述主要探讨JNK在心肌缺血/再灌注(ischemic/reperfusion,I/R)损伤,缺血预处理(ischemic preconditioning,IPC)和缺血后处理中涉入机制及调节作用.     

c-Jun氨基末端激酶信号通路及其抑制剂SP600125在大鼠杏仁核电刺激癫痫模型中的作用

目的 通过对杏仁核电刺激癫痫模型大鼠脑室内注射c-Jun氨基末端激酶(JNK)特异性抑制剂SP600125,观察海马区的病理变化和JNK水平的变化,探讨SP600125的作用.方法 将40只Wistar大鼠随机分为4组:空白组、点燃组、加药组和加药对照组各10只,10次癫痫发作后灌注取脑,Western blot法检测JNK的表达变化,进行尼氏和胶原纤维酸性蛋白(GFAP)染色,各组间进行比较.结果 Western blot显示点燃组海马区的JNK磷酸化水平(0.48±0.04)较空白组(0.38±0.04)和加药组(0.37±0.03)显著增高(P＜0.05),总JNK水平各组之间差异无统计学意义(P＞0.05).尼氏染色阳性细胞计数加药组(33.41±3.73)较加药对照组(20.10±5.11)显著增高(P＜0.05).点燃组GFAP阳性细胞计数(65.45±4.53)和加药对照组(67.18±3.52)较空白组(40.37±3.82)和加药组(43.51±1.83)显著增加(P＜0.05).结论 JNK信号通路可能参与颞叶癫痫海马硬化形成,表现为磷酸化JNK升高,SP600125通过抑制JNK可以缓解海马区病理变化.     

丙泊酚对内毒素性急性肺损伤大鼠肺组织c-Jun氨基末端激酶活性的影响

目的 探讨大鼠内毒素性急性肺损伤(acute lung injury,ALI)时应用丙泊酚后处理对肺组织磷酸化c-Jun氨基末端激酶(phospho-c-Jun terninal kinnase,p-JNK)的影响.方法 96只雄性SD大鼠按数字随机表法分为4组(每组24只):生理盐水对照组(A组);内毒素[有效成分为...     

c-Jun氨基末端激酶在烧伤后胰岛素抵抗中作用的实验研究

目的探讨c-Jun氨基末端激酶（c-JunNH（2）-terminal kinase,JNK）在烧伤后胰岛素抵抗中的作用及其机制。方法将24只SD大鼠随机分为对照组、烧伤组和烧伤＋anisomycin组。烧伤组和烧伤＋anisomycin组大鼠制成30％总体表面积（TBSA）三度烧伤模型。烧伤＋anisomycin组大鼠伤后第4天静脉注射anisomycin[5mg／kg,溶于250-二甲基亚砜（DMSO）],其余两组静脉注射250μl DMSO,2h后进行正常血糖高胰岛素钳夹技术实验,然后采集肌肉标本,采用免疫沉淀和免疫印迹观测肌肉组织胰岛素受体底物1丝氨酸307（IRS-1 Ser307）磷酸化和酪氨酸活性变化并观察肌肉组织磷酸化JNK的差异。结果正常血糖高胰岛素钳夹技术实验中对照组、烧伤组和烧伤＋anisomycin组10％葡萄糖输注率（mg·kg^-1·min^-1）分别为12．3±0．4,6．6±0．3,6．5±0．4。烧伤后肌肉组织IRS-1磷酸化丝氨酸307活性明显升高,而IRS-1磷酸化酪氨酸活性明显降低,磷酸化JNK活性升高。结论JNK通过增加烧伤大鼠IRS-1磷酸化丝氨酸307活性,至少部分参与了烧伤后胰岛素抵抗。     

c-Jun氨基末端激酶信号通路在不同剂量舒芬太尼预处理大鼠肝脏缺血-再灌注损伤中的作用

目的研究舒芬太尼预处理对大鼠肝脏缺血-再灌注损伤的作用及其与c-Jun氨基末端激酶(JNK)信号通路的关系。方法健康SD大鼠162只,雌雄不拘,体重250~300g,采用随机数字表法将其分为七组:假手术组(S组,n=30)、肝脏缺血-再灌注组(IR组,n=30)、1μg/kg舒芬太尼预处理组(SF1组,n=30)、5μg/kg舒芬太尼预处理组(SF5组,n=30)、10μg/kg舒芬太尼预处理组(SF10组,n=30)、阻断剂SP600125组(SP组,n=30)及二甲基亚砜组(DMSO组,n=6)。舒芬太尼预处理组分别在缺血前30min静脉输注不同剂量(1、5、10μg/kg)舒芬太尼,S组及IR组给予等体积生理盐水,SP组于缺血前30min腹腔注射15mg/kg JNK阻断剂SP600125,DMSO组于缺血前30min静脉注射与溶解SP600125等体积的DMSO;S、IR、SF1、SF5、SF10组于再灌注即刻(T1)、1h(T2)、2h(T3)、4h(T4)、6h(T5),SP、DMSO组于T3时取肝组织及腹主动脉血2ml;测定血清ALT和AST活性;观察肝组织MDA和SOD的变化;HE染色观察肝组织病理学改变;免疫组化法测定p-JNK;Western blot法测定肝组织p-JNK的蛋白表达水平。结果 T1~T5时IR、SF1、SF5、SF10组,T3时SP、DMSO组血清ALT、AST明显高于S组(P0.05);T1~T5时SF1、SF5、SF10组,T3时SP组血清ALT、AST明显低于IR组(P0.05);T1~T5时IR、SF1、SF5、SF10组,T3时SP、DMSO组肝组织MDA、SOD水平明显高于S组(P0.05);T1~T5时SF1、SF5、SF10组,T3时SP组肝组织MDA、SOD水平明显低于IR组(P0.05);T4时SF10组MDA、SOD水平明显低于SF1、SF5组(P0.05)。与T1时比较,T3时IR组p-JNK表达明显升高(P0.05);T3时IR、SF1、SF5、SF10、SP、DMSO组p-JNK表达明显高于S组(P0.05),SF1、SF5、SF10、SP组p-JNK表达明显低于IR组(P0.05),SF5、SF10组p-JNK表达明显低于SF1组(P0.05),SF10组p-JNK表达明显低于SF5组(P0.05)。结论舒芬太尼预处理可减轻大鼠肝脏缺血-再灌注损伤,且10μg/kg舒芬太尼保护作用最为显著,其机制可能是通过抑制JNK通路,降低p-JNK的表达,从而减轻大鼠肝脏缺血-再灌注损伤。     

茶氨酸在大鼠脑缺血/再灌注过程中对大鼠海马c-Jun氨基末端激酶和P38信号通路的作用

目的 探讨茶氨酸在大鼠脑缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)过程中对大鼠海马c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases,JNK)和P38信号通路所发挥的作用.方法 雄性SD大鼠108只,体重290~310 g,采用随机数字表法分成假手术组(SH组)、I/R组、茶氨酸组(TH组),每组36只.每组根据再灌注时间分为2、6、12、24、48、72 h 6个亚组,每亚组6只.采用4-VO法建立SD大鼠全脑缺血模型,在预定时间点行灌注、固定、取脑、石蜡包埋切片,免疫组化检测磷酸化JNK(phosphorylate JNK,p-JNK)和磷酸化P38(phosphorylate P38,p-P38)的表达变化,光镜下计数CA1区存活细胞,TUNEL法检测CA1区凋亡细胞.结果 与SH组比较,I/R组海马CA1区各时点p-JNK和p-P38表达明显增加(P<0.01),于再灌注2 h时即明显升高[灰度值分别为(163.5±3.8)和(163.0±1.9)],24 h到高峰[灰度值分别为(132.3±4.9)和(141.0±5.7)].TH组p-JNK和p-P38的表达则无明显增高,各时点与I/R组比较差异均有统计学意义(P<0.05).海马CA1区神经元存活数目TH组明显高于I/R组(P<0.01),凋亡细胞数显著低于I/R组(P<0.01).结论 在大鼠全脑I/R损伤过程中,茶氨酸通过抑制JNK和P38信号通路的激活可对脑I/R损伤导致的细胞损伤起到保护作用,对临床脑缺血的治疗有一定的指导意义.     

丝裂原活化蛋白激酶与糖尿病性神经病理性疼痛

糖尿病性神经病理性疼痛(diabetic neuropathic pain,DNP)是糖尿病最常见的慢性并发症之一.其发病机制未明,至今仍缺乏疗效确切且安全的治疗方法.丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)信号转导通路是细胞外信号从细胞表面传导至细胞核内部的重要传递途径,在神经细胞的可塑性过程中发挥重要作用.糖尿病时,高血糖被认为是DNP发病的重要病理生理学基础,与其他因素一起激活MAPK信号转导通路,使神经元功能和结构发生可塑性改变,导致DNP的发生.     

神经病理性疼痛大鼠脊髓磷酸化CREB表达的研究

目的研究坐骨神经慢性挤压伤(chronicconstrictioninjury,CCI)后不同时点大鼠脊髓磷酸化cAMP反应成分结合蛋白(p-CREB)含量的变化。方法32只160~180g雄性SD大鼠中,8只为正常对照,其余24只做成CCI模型。用VonFrey细丝测定大鼠后爪触诱发痛的变化,并于术后7、14和30d处死(n=8),取L4~L6脊髓用以免疫印迹(Westernblot)方法测定p-CREB的表达量。结果CCI大鼠结扎侧在术后7、14d出现明显的机械感觉异常(P<0·01),30d后基本消失。与正常大鼠相比,CCI大鼠p-CREB含量在术后7、14d均出现明显升高(P<0·01),术后30d恢复到正常水平。结论CCI大鼠疼痛模型中脊髓p-CREB含量明显增高,并且随疼痛症状消失恢复到正常水平。提示脊髓p-CREB在慢性神经性疼痛中发病机制中有一定的作用。     

美西律治疗神经病理性疼痛的研究现状

背景神经病理性疼痛( neuropathic pain,NPP)是慢性疼痛中的研究热点,其产生机制复杂,治疗方法虽多,但尚未有适用于各种类型NPP的疗法。 目的综述美西律在治疗NPP中的研究现状。内容美西律可阻断异常钠通道电流,缩短通道开放的持续时间,降低神经轴突的兴奋性,动物实验与临床研究表明其对缓解外周神经病变后...     

运动皮质电刺激治疗神经病理性疼痛的研究进展

背景 神经病理性疼痛表现为慢性、顽固性疼痛,发病机制仍不十分清楚.临床疗效不佳,探讨新的治疗神经病理性疼痛的方法,越来越受到更多临床医生的关注.目前神经病理性疼痛运动皮质刺激(motor cortex stimulation,MCS)的临床应用和研究较多. 目的 探讨慢性、顽固性神经病理性疼痛安全、有效的非药物治疗方法. 内容 总结分析近20年来国外MCS临床应用及研究有关文献,探讨其方法、可能的治疗机制及研究进展,对MCS临床疗效及优、缺点进行分析. 趋向 MCS是临床上治疗慢性、顽固性神经病理性疼痛较为理想的方法,但还存在一些问题,应进行更多研究、不断改进及完善.     

线粒体靶向抗氧化剂治疗神经病理性疼痛的研究进展

背景 神经病理性疼痛(neuropathic pain,NP)是由中枢或外周神经系统损伤或疾病引起的疼痛综合征,其病理机制复杂,症状多样,是临床疼痛治疗的难点之一. 目的 综述线粒体靶向抗氧化剂治疗NP的研究现状. 内容 主要对线粒体功能障碍、线粒体氧化应激与NP的关系及近年来有关线粒体靶向抗氧化剂治疗NP的研究进展进行综述. 趋向 线粒体靶向抗氧化剂治疗NP的实验研究为临床NP提供新的治疗策略.     

细胞外信号调节蛋白激酶、c-Jun氨基末端蛋白激酶在人肝硬化肝癌组织中的表达

目的 观察人肝硬化肝癌组织中丝裂原活化蛋白激酶家族两种主要亚型细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)、c-Jun氨基末端蛋白激酶(JNK)的表达.方法 应用半定量逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测10例人中晚期肝硬化肝癌及其癌旁正常组织中ERK、JNK mRNA的相对表达量,并采用Western blot检测上述组织中ERK、JNK蛋白产物表达.结果 90%(9/10)的肝癌组织中ERK、JNK mRNA和蛋白表达增强,而癌旁组织中80%(8/10)该基因表达缺失和蛋白表达减少,两者差异有统计学意义(P<0.05).结论 肝硬化肝癌组织中ERK、JNK表达处于活化状态,可能在肝硬化肝癌的发生、发展过程中发挥重要作用.     

巨噬细胞在神经病理性疼痛中的作用

神经病理性疼痛（neuropathic pain, NP）是指由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛。NP的发病机制复杂,与免疫调节有关。巨噬细胞是体内重要的免疫细胞,在体内通过自身极化和神经免疫相互作用参与神经损伤后的外周及中枢敏化形成过程,促进NP的发展。文章对巨噬细胞在NP中的作用进行综述,研究巨噬细胞在NP形成与...     

微小RNA在病理性疼痛中的作用

背景 微小RNA(microRNAs,miRNAs)是目前研究最为广泛的一类内源性非编码小分子RNA,长度范围在16～29个核苷酸之间,通过转录后调节机制调节基因的表达.最近研究发现miRNAs在不同的病理性疼痛模型中均有不同程度的表达,可能参与慢性疼痛以及急性伤害性刺激伤害感受过程的基因调节机制,调控几种与疼痛相关转录物的表达. 目的 对miRNAs在病理性疼痛中作用的研究有助于我们更清楚地了解病理性疼痛的产生和维持分子学机制,为疼痛治疗提供了新的方向. 内容 主要介绍miRNAs在炎症性痛、神经病理性痛以及疼痛相关性疾病中的表达情况,以及miRNAs在慢性病理性疼痛中的可能作用. 趋势 鉴于miRNAs在病理性疼痛的产生中具有重要作用,miRNAs将有可能作为治疗疼痛性疾病的一种新型的研究工具、生物标记和潜在的药物治疗靶点.     

硫化氢通过 Nrf 2/HO-1 对神经病理性疼痛的调控作用

目的:探讨Nrf2/HO-1在硫化氢减轻神经病理性疼痛中的调控作用。方法:选择雄性SD大鼠64只,采用随机数字表法随机分为对照组(Con组)、神经病理性疼痛组(SNL组)、神经病理性疼痛+NaHS组(SNL+NaHS组)和神经病理性疼痛+NaHS+Nrf2 siRNA组(SNL+siRNA+NaHS组)4组。神经病理性疼痛模型采用脊神经结扎法(SNL)完成。Con组、SNL组和SNL+NaHS组接受处理后7 d,收集各组大鼠脊髓膨大处,部分组织进行核蛋白和RNA的提取进行Nrf2的检测,部分组织进行免疫荧光IBA1和Nrf2的共定位检测。4组大鼠在给予处理后的1、2、3、5和7 d进行行为学的检测,结束后收集大鼠脊髓膨大处进行IBA1、Nrf2和HO-1蛋白的检测,部分组织匀浆进行炎症因子TNF-α和IL-1β的检测。结果:与Con组比较,SNL大鼠机械痛敏减少,热痛敏缩短,Nrf2核蛋白和mRNA表达增加,免疫荧光结果 Nrf2和IBA1蛋白表达及共定位表达增加,总蛋白IBA1、Nrf2和HO-1蛋白表达增加,TNF-α和IL-1β表达增加;与SNL组相比,SNL+NaHS组机械痛敏增加,热痛敏延长,Nrf2核蛋白和mRNA表达进一步增加,免疫荧光结果示Nrf2和IBA1蛋白表达及共定位表达进一步增加,总蛋白IBA蛋白表达减少,Nrf2和HO-1蛋白表达进一步增加,TNF-α和IL-1β表达减少;与SNL+NaHS组比较,SNL+siRNA+NaHS组机械痛敏减少,热痛敏缩短,总蛋白IBA1蛋白表达增加、Nrf2和HO-1蛋白表达减少,TNF-α和IL-1β表达增加。结论:NaHS对SNL导致的神经病理性疼痛小胶质细胞的激活,是通过调节Nrf2/HO-1信号通路实现的。     

组胺受体1和2拮抗药对神经病理性疼痛的疗效

目的 探讨脑室内注射组胺受体拮抗药对神经病理性疼痛大鼠的治疗作用.方法 选择左侧坐骨神经部分结扎致神经病理性疼痛大鼠30只,随机均分为五组.对照组(C组)脑室内注射生理盐水;P1、P2组分别注射组胺受体1拮抗药美吡拉敏1.5 μg和15 μg;R1、R2组注射组胺受体2拮抗药雷尼替丁10μ和100 μg,评价注药后痛阈的改变.结果 与C组相比,R1、R2组雷尼替丁能显著提高大鼠对机械性刺激的痛阈(P<0.05);且R2组对疼痛的治疗效果加强,时间延长.结论 神经病理性疼痛时,采用组胺受体2拮抗药能提高痛阈,缓解疼痛.     

c-jun氨基末端激酶与多药耐药蛋白在胃癌组织中的表达及其意义

目的 研究c-jun氨基末端激酶(e-jun N-terminal kinase,JNK)的磷酸化活性形式p-JNK与多药耐药蛋白P糖蛋白(p-glycoprotein,P-gP)、多药耐药相关蛋白1(multidrng resistance associated proteinl,MRP1)和肺耐药相关蛋白(lung resistance protein,LRP)在胃癌组织中的表达及p-JNK在胃癌耐药中的作用.方法 通过免疫组化方法研究168例胃癌和27例正常胃组织的组织芯片中p-JNK和P-gP、MRP1、LRP的表达及其关系.结果 p-JNK和耐药蛋白P-gP、MRP1、LRP在胃癌组织中的阳性表达率分别为45.8%、51.8%、45.8%和55.4%,均明显高于在正常胃组织中的表达.p-JNK与肿瘤大小、浸润深度、脉管浸润、淋巴结转移和远处转移显著相关.p-JNK与P-gP和MRPl表达正相关(P＜0.01).Kaplan-Meier分析显示p-JNK和P-gp、MRP1阳性组的预后较阴性组差(P＜0.01).结论 p-JNK高表达参与胃癌的恶性生物学行为,通过上调耐药蛋白P-gp和MRP1的表达参与胃癌化疗耐药的形成;p-JNK可成为评价胃癌预后和耐药的有价值指标.     

阿米替林在治疗神经病理性疼痛中作用机制研究和进展

背景 阿米替林(amitriptyline,AMI)是三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants,TCAs)在神经病理性疼痛(neuropathic pain,NPP)中应用最广泛的药物,历年文献分析总结证实TCAs对NPP有效,其中证据最确切的是AMI,并且其镇痛作用独立于抗抑郁作用,尤其适用...     

氨基末端激酶参与胃癌顺铂耐药机制的研究

目的 研究氨基末端激酶(p-JNK)参与胃癌SGC7901/DDP细胞株顺铂耐药的机制.方法 应用JNK通路抑制剂SP600125抑制p-JNK表达,通过四氮唑盐还原法(MTF)检测药物敏感性;流式细胞术分析细胞凋亡率;Western印迹检测p-JNK和耐药蛋白P-糖蛋白(Pglycoprotein,P-gp)在敏感株SGC7901和耐药株SGC7901/DDP中的表达变化.免疫组织化学方法检测含有168例胃癌和27例正常胃的组织芯片中p-JNK和P-gp的表达及分析其关系.结果 SP600125抑制p-JNK表达后,敏感株SGC7901和耐药株SGC7901/DDP的药物敏感性和细胞凋亡率增加(P＜0.01);耐药蛋白P-gP表达水平明显减低(0.21±0.01和0.77±0.05比0.06±0.01和0.52±0.06:P＜0.01).p-JNK和P-gp在胃癌组织中的表达分别为45.8%和51.8%,均显著高于正常胃组织中的7.4%和18.5%(P＜0.01).p-JNK和P-gp的表达呈正相关(P＜0.01).结论 p-JNK通过调节P-gp表达及抗凋亡信号通路参与胃癌顺铂耐药,可成为逆转耐药的新的靶点.