食管鳞癌易感基因的单核苷酸多态性

我国人群个体食管鳞状细胞癌(ESCC)易感因素主要为易感基因某些位点的变异.其中某些基因位点参与了DNA损伤、修复过程,某些与抑癌基因、代谢酶、微量元素、吸烟等因素相关.这些易感基因位点上的单核苷酸多态性与ESCC的发生密切相关.     

XPD基因单核苷酸多态性与食管鳞状细胞癌、贲门腺癌发病风险的关联研究

目的：探讨DNA修复基因XPD第10外显子Asp312Asn及第23外显子Lys751Gln单核苷酸多态性（SNP）与河北省食管癌、贲门癌高发区磁县和涉县人群食管鳞状细胞癌（ESCC）、贲门腺癌（GCA）发病风险的关系。方法：采用聚合酶链反应．限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）分析方法检测327例ESCC患者、253例GCA患者和612例健康对照的XPD基因第10外显子Asp312Asn及第23外显子Lys751Gln的SNP基因型，并比较不同基因型以及单体型与ESCC、GCA发病风险的关系。结果：ESCC、GCA患者组中消化道肿瘤家族史阳性个体比例明显高于对照组，上消化道肿瘤家族史可增加ESCC、GCA的发病风险（经性别、年龄、吸烟状况校正后的OR=1．80和1．75，95％CI=1．36～2．38和1．29～2．36）。根据吸烟状况和上消化道肿瘤家族史进行分层分析发现，与A／A基因型相比，携带C等位基因（A／C或C／C基因型）可显著降低非吸烟个体GCA的发病风险（经性别、年龄和上消化道肿瘤家族史校正后的OR=0．50，95％CI=0．26～0．98）。结论：XPD基因Asp312Asn、Lys751Gln SNP可能与河北省食管癌、贲门癌高发区磁县和涉县人群ESCC、GCA的发病风险无关，但分层分析发现携带第23外显子A／C或C／C基因型可能降低非吸烟个体GCA的发病风险。     

食管癌、贲门癌易感性与白细胞介素10基因启动子区多态性

目的研究白细胞介素10(IL-10)基因启动子区G-1082A和C-592A单核苷酸多态性(SNP)与高发区涉县人群食管鳞状细胞癌(ESCC)和贲门腺癌(GCA)易感性的关系。方法采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测了涉县203例ESCC、152例GCA患者和443例健康对照个体IL-10G-1082A和C-592A SNP的基因型,比较各组间等位基因及基因型频率的分布。结果吸烟与ESCC和GCA的风险性经年龄和性别校正OR(95%CI)值分别为1.88(1.29~2.74)和2.89(1.86~4.48),上消化道肿瘤家族史与ESCC和GCA的风险性经年龄和性别校正OR(95%CI)值分别为1.84(1.28~2.66)和2.92(1.89~4.53),二者均显著增加患ESCC和GCA的风险性。ESCC、GCA患者IL-10G-1082A和C-592ASNP的基因型及等位基因频率分布与健康对照组相比无显著性差异(均P>0.05)。在IL-10-1082位点中,相对于A/A基因型,A/G和G/G基因型相加并没有增加ESCC和GCA的发病风险,经年龄和性别校正OR(95%CI)值分别为1.05(0.53~1.73)和1.22(0.44~2.01)。在IL-10-592位点中,相对于A/A基因型,A/C和C/C基因型相加也没有增加ESCC和GCA的发病风险,经年龄和性别校正OR(95%CI)值分别为1.13(0.95~1.35)和1.04(0.71~1.54)。两多态性位点联合分析显示,ESCC、GCA患者与健康对照组的单体型分布也无显著性差异(均P>0.05)。结论本研究未发现IL-10基因启动子区G-1082A及C-592A多态性与涉县人群ESCC和GCA的易感性有关。     

XRCC2基因多态性与肺癌易感性关系的研究

目的：探讨中国北方人群中XRCC2基因C41657T、G4234C多态性与肺癌的关系。方法：应用PCR-RFLP方法检测199例肺癌患者和200例正常人的XRCC2 C41657T及G4234C多态位点，比较两组之间等位基因及基因型频率分布及其与肺癌的关系。结果：肺癌患者XRCC2 C41657T多态位点的CC、CT、TT基因型和C、T等位基因频率分布与健康对照组相比差异均无统计学意义（P〉0．05）。G4234C多态位点的GG、GC、CC基因型和G、C等位基因频率分布与健康对照组相比差异也均无统计学意义（P〉0．05）。两多态性位点联合分析显示，肺癌患者与健康对照组的4个单体型分布亦无统计学差异（P〉0．05）。以病理类型、吸烟状况和年龄进行分层分析显示，XRCC2 C41657T多态位点可能与腺鳞癌和不吸烟人群的肺癌发病风险相关；与C／C基因型相比，携带T等位基因的基因型（C／T＋T／T）可显著增加腺鳞癌的发病风险（OR为2．95，95％CI=1．15—7．59）；而C／T基因型可显著增加不吸烟组人群中肺癌的发病风险（OR为2．12，95％CI=1．05-4．27）。对于XRCC2 G4234C多态位点，与G／G基因型相比，G／C基因型和携带C等位基因的基因型（G／C＋C／C）可显著增加小细胞肺癌的发病风险（OR为2．82和2．82；95％CI=1．15～6．91和1．17～6．76）；G／C基因型或与C／C基因型相加可显著增加年龄≥60岁的人群中肺癌的发病风险（OR为2．29和2．37；95％CI=1．11—4．72和1．16—4．88）。结论：对于XRCC2 C41657T多态位点，携带T等位基因的基因型可能增加腺鳞癌的发病风险，C／T基因型可能增加不吸烟者患肺癌风险；XRCC2 G4234C多态位点，G／C基因型或携带C等位基因可能增加小细胞肺癌的发病风险和老年人（年龄≥60岁）患肺癌的风险。     

DICER基因多态性与食管癌遗传易感性研究

目的：研究中国汉族人DICER基因rs3742330A〉G多态性与食管癌易感性的关系。方法：本研究以病例一对照研究为基础,收集2008—10—01—20091130镇江第一人民医院和江苏大学附属人民医院380例食管癌患者和380例非肿瘤患者,采用质谱（MALDI—TOFMS）技术对DICER基因多态性位点rs3742330A〉G进行分型,计算不同基因型与食管癌的发生风险及95％CI。结果：DICER多态性位点rs3742330A〉G基因型AA、AG和GG在食管癌组频率分别为33．9％、51．6％和14．5％,在非肿瘤对照组的频率分别为38．1％、48．4％和13．5％。Logistic回归分析结果表明,相对于AA基因型的个体,AG基因型与食管癌的发病风险无明显相关,OR=1．19,95％CI=0．87～1．62;与AA＋AG基因型相比较,GG基因型与食管癌的发病风险无明显相关,OR=1．09,95％CI=0．72～1．65。结论：DICER基因rs3742330A〉G多态性可能不是食管癌发生的危险因素。     

锰超氧化物歧化酶基因多态性与前列腺癌、食管癌及肺癌易感性关系的Meta分析

目的:评价锰超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase,MnSOD)基因多态性与前列腺癌、食管癌及肺癌易感性的关系。方法:计算机检索Cochrane Library和PubMed等数据库,并辅以手工检索,按照纳入与排除标准选择病例-对照研究。评价质量及提取资料后,采用STATA11.0软件对数据进行Meta分析。结果:共纳入22个病例-对照研究,其中病例组8181例,健康对照组11844例。对于前列腺癌,共纳入12个病例-对照研究,其中患者4182例,健康对照6885例,Meta分析结果显示MnSOD基因多态性明显增加了前列腺癌的发病风险[杂合子模型:比值比(odds ratio,OR)=1.11,95%可信区间(confidence interval,CI)=1.01～1.22;纯合子模型:OR=1.25,95%CI=1.03～1.51;显性模型:OR=1.15,95%CI=1.01～1.31)。对于食管癌,共纳入4个病例-对照研究,其中患者620例,健康对照909例,Meta分析结果显示MnSOD基因多态性亦明显增加其发病风险(杂合子模型:OR=1.58,95%CI=1.22～2.04;纯合子模型:OR=2.25,95%CI=1.61～3.15;隐性模型:OR=1.69,95%CI=1.07～2.67;显性模型:OR=1.74,95%CI=1.36～2.22)。然而,对于肺癌,共纳入6个病例-对照研究,其中患者3375例,健康对照4050例,Meta分析结果显示MnSOD基因多态性明显降低了肺癌的发病风险(纯合子模型:OR=0.68,95%CI=0.59～0.78;隐性模型:OR=0.71,95%CI=0.54～0.93;显性模型:OR=0.83,95%CI=0.75～0.92)。结论:MnSOD基因多态性可增加前列腺癌和食管癌的发病风险,但降低肺癌的发病风险。     

湖北地区人群乳腺癌易感基因FGFR2多态性研究

目的:探讨湖北地区人群成纤维细胞生长因子受体-2基因(FGFR2)第2内含子单核苷酸多态性(SNP)与乳腺癌易感性的关系。方法:采用PCR及DNA测序方法,对汉族204例女性乳腺癌患者(乳腺癌组)和192名正常女性(对照组)FGFR2基因第2内含子区的2个多态性位点(rs2981582和rs10510097)进行分析,计算基因型和等位基因频率。结果:汉族人群正常对照组FGFR2基因第2内含子SNP位点rs2981582的C/C、C/T和T/T基因型频率分别为31.82%、54.54%和13.64%,而乳腺癌组分别为34.02%、53.61%和12.37%,其基因型和等位基因频率两组相比差异均无统计学意义,P值均>0.05;另一位点rs10510097正常对照组的C/C、C/T和T/T基因型频率分别为60.00%、33.33%和6.67%,乳腺癌组分别为55.31%、36.87%和7.82%,其基因型和等位基因频率两组相比差异均无统计学意义,P值均>0.05。结论:湖北地区人群FGFR2第2内含子2个多态性位点和乳腺癌并无明显相关性。     

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与肝癌关系探讨

目的探讨亚甲基四氢叶酸还原酶(5,10-methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因多态性与中国人群原发性肝癌危险度的关系,及与危险因素结合对危险度影响.方法以人群为基础的病例对照研究,包括204例确诊的新发原发性肝癌病例以及415例健康对照.MTHFR C677T和A1298C的基因多态性由PCR-RFLP的方法进行分析.结果MTHFRC/C,C/T,T/T基因型的频率在病例中分别为:25.8%,58.8%,15.5%,在对照中分别为34.5%,50.9%,14.6%.和C/C基因型相比,携带Any T基因型的个体患肝癌的危险度为:1.58(95%CI:1.01-2.48).MTHFR1298各基因型在健康对照中的比例分别为:69.7%(A/A),28.4%(A/C),1.8%(C/C),病例组与对照组频率分布无显著性差异.同时携带MTHFR 677Any T和1298 Any C基因型的个体肝癌危险度上升到2.05(95%CI:0.96～4.36).结合MTHFR677多态性与肝癌的三大主要危险因素(乙型肝炎、饮生水、霉变食物摄入)分析发现所有不同危险因素的暴露组中,携带MTHFR高危基因(Any T基因型)的个体患肝癌危险度均高.同时暴露于3个主要危险因素并携带高危基因型的个体,调整的肝癌危险度上升到71.69.结论MTHFR C677T的基因多态性与肝癌危险度有关,且可以与其他环境危险因素结合影响肝癌的危险度.     

食管癌治疗敏感基因单核苷酸多态性

研究显示食管癌治疗过程中表现的个体差异与遗传多态性有密切关系.已证实顺铂及5氟尿嘧啶(5-FU)代谢相关基因、凋亡及血管生成相关基因单核苷酸多态性与食管癌治疗敏感性密切相关.     

微小RNA基因多态与乳腺癌易感性的关系

目的：探讨微小RNA（ miRNA）基因序列的单核苷酸多态（ SNP ）位点与乳腺癌患病风险之间的关系,以期分析可用于易感人群筛查的分子标志物。方法选取经病理证实的乳腺癌患者（病例组）384例,选取与病例组患者年龄匹配的正常健康对照（对照组）192例,均为汉族、女性,均经5年以上随诊证实无恶性肿瘤病史。根据美国国立生物技术信息中心和microRNA Base公共数据库信息,选择已知汉族人群中全部miRNA最小等位基因频率＞0．05的SNP位点,最终入选22条miRNA基因的23个位点。采用高通量的MassARRAY时间飞行质谱生物芯片系统分析候选位点的基因型。采用非条件Logistic回归模型评估候选位点与乳腺癌患病风险的关系。结果全组研究对象年龄21～81岁,中位年龄48岁。病例组患者的年龄分布、吸烟状态与对照组比较,差异均无统计学意义（均P＞0．05）。病例组和对照组伴有乳腺癌或卵巢癌家族史者所占比例分别为9．1％和1．6％,初潮年龄≤14岁所占比例分别为53．1％和37．5％,未绝经者所占比例分别为61．2％和50．0％,差异均有统计学意义（均P＜0．05）。病例组miRNA基因SNP位点各基因型的分布频率与对照组比较,差异无统计学意义（ P＞0．05）。结论存在于miRNA基因序列的SNP与汉族、女性乳腺癌患病风险无明显相关性。     

ERCC1和TS基因多态性在预测顺铂联合5-氟尿嘧啶治疗晚期食管癌疗效中的意义

目的:探讨切除修复交叉互补基因1(excision repair cross-complementation group 1,ERCC1)、胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)、谷胱苷肽-S-转移酶P1(glutathione-S-transferase P1,GSTP1)和亚甲酰四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)的基因多态性,在预测顺铂联合5-氟尿嘧啶治疗晚期食管癌疗效中的作用. 方法:107例晚期食管癌患者入组并行顺铂联合5-氟尿嘧啶共3个周期的化疗,最终98例患者按要求完成该治疗且有随访资料.通过测序的方法检测98例患者上述基因位点的多态性,分析基因多态性与化疗客观反应率(response rate,RR)和无进展生存 (progression-free survival,PFS) 期的关系. 结果: ERCC1-C8092A位点A/A或A/C型患者的RR和PFS期优于C/C型患者(P=0.010和P=0.008).TS基因5'端非翻译区(five prime untranslated region,UTR)为2R2R、2R3C或3C3C型患者的RR和PFS期优于2R3G、3C3G或3G3G型患者(P=0.007和P=0.018).GSTP1和MTHFR基因位点的多态性与RR和PFS期无显著相关性.结论:ERCC1-C8092A位点为A/A或A/C型,TS-5'UTR位点为2R2R、2R3C或3C3C型的晚期食管癌患者对顺铂联合5-氟尿嘧啶治疗方案更为敏感.     

Polymorphisms in MGMT and DNA repair genes and the risk of esophageal adenocarcinoma

Rates of adenocarcinoma of the esophagus (EAC) and esophago-gastric junction (EGJAC) have increased rapidly in recent decades. The primary risk factors, gastro-esophageal acid reflux and smoking, are potentially genotoxic through the generation of N-nitroso compounds. The DNA repair protein O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) is the major cellular defense against alkylating DNA damage. We compared patients with EAC (n = 263) or EGJAC (n = 303) with matched population controls (n = 1,337) for the frequency of 5 MGMT single nucleotide polymorphisms (SNPs) (rs12269324, rs12268840, L84F, I143V, K178R), as well as SNPs in DNA repair genes ERCC1 (N118N), XRCC1 (Q399R) and XPD (K751Q). Relative risks were estimated using multivariable logistic regression. Potential biological interaction was assessed through the synergy index S. Each MGMT SNP conferred increased risks of EAC but not EGJAC; strongest associations were found for the 2 variant MGMT alleles rs12268840 and I143V (p = 0.005 and p < 0.001, respectively). Homozygous carriers of MGMT rs12268840 with frequent acid reflux had significantly higher risks of EAC (OR 15.5, 95% CI 5.8-42) than expected under an additive model, consistent with biological interaction (S = 3.3, 95% CI 1.1-10). Modest, nonsignificant interactions with smoking were also observed. Homozygous variant ERCC1 genotype was associated with reduced risks of EAC (OR 0.6, 95% CI 0.4-1.1), while the homozygous variant XRCC1 genotype conferred higher risks of EGJAC (OR 1.6, 95% CI 1.1-2.4). No associations with EAC or EGJAC were observed with XPD (rs13181). In summary, MGMT SNPs are associated with increased risks of EAC. Exposure to acid reflux, and possibly smoking, confer markedly higher risks among homozygous variant genotype carriers.     

CYP2E1基因多态和血清硒水平与肺癌关系的研究

目的:探讨CYP2E1基因RsaⅠ多态性单独作用和血清硒水平联合作用时与肺癌危险性的关系。方法:采用成组病例-对照研究方法,选择广州地区原发性肺癌患者58例,对照62例,制定统一调查表进行调查,用PCR检测CYP2E1基因多态性,用GHAFS测定血清硒。结果:CYP2E1 3种基因型在病例组与对照组的总体分布无统计学意义(2χ=1.578,P=0.454),CYP2E1多态性单独作用时与肺癌危险性关系无统计学意义(P>0.05);血清硒水平低(<0.109 mg/L)联合CYP2E1C1C1基因型时OR为9.86(95%CI:1.13~85.99)。结论:CYP2E1基因单独作用与广州地区肺癌关系不明显,但血清硒水平低与CYP2E1 C1C1基因型之间存在协同作用,使肺癌发生的危险性显著增加。     

硫酸基转移酶与乳腺癌

硫酸基转移酶(SULT)在雌激素的合成通路中发挥着重要的作用,它将雌激素硫酸化形成无活性的硫酸化雌激素.众多研究表明SULT1A1在Arg213His上的突变可能与乳腺癌的发病存在一定的关联,而SULT mRNA的低表达与乳腺癌复发风险的降低及总生存率改善在雌激素受体阳性的患者中也显著相关.此外,SULT有可能将对三苯氧胺的治疗有预测作用.SULT作为雌激素形成中的重要通路与乳腺癌存在着密不可分的联系.     

雌激素合成及代谢基因的多态性与乳腺癌易感性

雌激素是乳腺癌的主要危险因素,推测是通过雌激素受体影响乳腺癌的发病风险.因此,与雌激素合成和代谢相关的基因多态性被认为是乳腺癌的主要危险因子.与雌激素合成基因(CYP11A1、CYP17、CYP19)和代谢基因(CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2)相关的基因多态性在调节乳腺癌易感性中具有一定意义.