激素抵抗型婴幼儿Kasabach-Merritt综合征治疗中雷帕霉素的临床应用价值探讨

目的 初步评估临床上应用雷帕霉素治疗激素抵抗型婴幼儿Kasabach-Merritt综合征的临床疗效及安全性.方法 2015年2月至2016年4月共收集8例在我科接受治疗的Kasabach-Merritt综合征患儿,其中男5例,女3例,病灶位于颌面部3例、颈部1例、四肢2例,胸腹壁2例,8例患儿均表现为激素抵抗,对激素抵抗型Kasabach-Merritt综合征采用mTOR抑制剂雷帕霉素治疗.雷帕霉素服用方法为每次0.8 mg/m2,2次/d,间隔12h,血药浓度维持10～15 ng/ml.定期监测血常规、凝血功能、肝肾功能、血脂及雷帕霉素血药浓度等指标.根据血药浓度、血小板变化、凝血功能、瘤体缩小情况及副作用可适当调整用药计划.结果 8例患儿经雷帕霉素治疗后血小板均恢复正常,瘤体萎缩,并逐步撤离了激素,有效率达到100％.雷帕霉素平均起效时间(6.8±2.7)d,平均血小板稳定时间(19.1±8.5)d,目前雷帕霉素总的用药时间为4～10个月,平均(6.0±2.2)个月,开始雷帕霉素单药治疗时间为2～8个月,平均(4.5±1.9)个月.8例患儿仍在服药进行中,均无血小板下降和病灶复发.药物使用中不良反应主要为口腔黏膜炎及口腔溃疡(2例,GradeⅡ)、呕吐(1例,Grade工)、腹泻(2例,Grade Ⅰ/GradeⅡ)、发热(2例,GradeⅡ)、皮疹(1例,Grade Ⅰ)、疼痛(1例,Grade Ⅰ)、短暂性转氨酶及血脂异常(1例,Grade Ⅰ/GradeⅡ),予对症治疗后好转,无严重不良事件,无病例退出.结论 mTOR抑制剂雷帕霉素治疗激素抵抗型Kasabach-Merritt综合征具有一定的疗效及安全性,值得临床进一步推广应用.     

小儿难治性癫痫62例药物治疗分析

目的评价抗癫痫药单药大剂量及联合用药治疗小儿难治性癫痫的疗效.方法在血药浓度监测下对54例患儿投予大剂量卡马西平(CBZ)或丙戊酸钠(VPA),无效者及呈混合类型发作者采取联合用药方式.结果单用CBZ者11%发作获完全控制,单用VPA者15%发作停止.这些患儿的血药浓度均已达到或超过有效浓度的上限.全组单药或联合用药共17例(27%)患儿获控制,16例(26%)发作减少50%以上.结论难治性癫痫患儿可以采用单药大剂量治疗及联合用药的方法,但应注意监测血药浓度,以避免发生中毒反应.     

雷帕霉素逆转急性淋巴细胞白血病CEM-C1细胞对糖皮质激素耐药的研究

目的探讨雷帕霉素是否可以逆转地塞米松(DEX)耐药的急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞株CEM-C1细胞的GC耐药性。方法以儿童T-ALL GC耐药株CEM-C1和GC敏感株CEM-C7为研究对象,MTT法检测不同浓度(1 000 ng/ml、100 ng/ml、10 ng/ml、1 ng/ml和0.1 ng/ml)雷帕霉素及其联合1μmol/L地塞米松(DEX)作用后对细胞增殖的影响;细胞离心甩片瑞氏染色法观察细胞形态学变化;Annexin V/PI染色法检测对细胞凋亡的影响;PI染色法检测细胞周期改变。结果①不同浓度雷帕霉素作用于CEM-C1和CEM-C7细胞,对细胞生长的抑制作用均呈时间和浓度依赖性,联合应用1μmol/L DEX后,这一生长抑制作用显著增强,24 h IC50约为100 ng/ml。②以终浓度100 ng/ml雷帕霉素作用于CEM-C1和CEM-C7细胞18、24及48 h,细胞形态学与对照相比均无明显变化;Annexin V-PI双染流式细胞术检测均未见明显凋亡;细胞周期测定发现两种细胞均阻滞于G1期,S期细胞比例均明显降低。③以终浓度100 ng/ml雷帕霉素联合1μmol/L DEX作用于CEM-C1细胞后,瑞氏染色发现CEM-C1细胞于24 h出现细胞核改变,48 h出现明显凋亡;Annexin V/PI双染细胞凋亡检测显示细胞凋亡率较单用雷帕霉素及DEX时显著增加,18 h时早期凋亡细胞开始增多,24 h时最为明显;细胞周期测定显示S期细胞比率较单用雷帕霉素时显著降低,而G1期细胞显著增多。结论雷帕霉素能够逆转CEM-C1细胞对GC的耐药性,其机制有待进一步深入研究。     

儿童部分性癫痫单用奥卡西平临床疗效及血药浓度研究

目的探讨奥卡西平(OXC)疗效及其活性代谢物10-羟基卡马西平(MHD)血药浓度和单位剂量、年龄间关系。方法采集2012年5月至2014年5月西安交通大学医学院第二附属医院儿内科门诊或住院治疗的140例癫痫患儿的稳态血药浓度血样,通过高效液相色谱法测定MHD血药浓度,并收集临床资料进行统计分析。结果 140例中发作完全控制92例(65.7%),部分控制20例(14.3%),总有效率为80.0%(112/140)。OXC对于特发性癫痫治疗有效率为90.4%,症状性癫痫有效率为46.4%,隐源性癫痫有效率为57.1%,差异有统计学意义(P0.05)。MHD血药质量浓度与OXC单位剂量间呈线性相关。推荐OXC有效血药质量浓度范围为5.8~32.5μg/m L。6岁患儿血浆MHD质量浓度剂量比(CDR)为(0.38±0.16),明显低于6~14岁组患儿(P0.05)。7例(5%)出现不良反应。结论首选OXC单药治疗儿童癫痫部分性发作有效率较高,且OXC不良反应相对小,病因及发作类型是预测疗效的较好指标,小年龄段患儿CDR低于大年龄段患儿,需要更高剂量的OXC。     

生酮饮食在基因突变所致难治性癫痫中应用及疗效的研究进展

遗传因素是难治性癫痫的重要病因。多数情况下,基因突变导致的癫痫无法被现有的抗癫痫药物所控制。生酮饮食通过多靶点作用机制控制癫痫发作,在基因突变所致难治性癫痫中应用广泛。该文就生酮饮食在能量代谢、离子通道、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路以及部分其他罕见病四个方面共23种基因突变所致难治性癫痫中应用及疗效的研究...     

雷帕霉素对人神经母细胞瘤细胞株生长抑制及诱导凋亡的研究

目的 研究雷帕霉素对人神经母细胞瘤细胞株SH-SY5Y生长抑制及诱导凋亡的作用.方法 雷帕霉素处理SH-SY5Y细胞,并设立对照组,以CCK-8检测细胞生长活性,流式细胞法(FCM)检测细胞周期,DNA梯度条带(DNA Ladder)和罗丹明123-碘化丙啶(Rhodamine 123/PI)染色法分析细胞凋亡.结果 雷帕霉素处理后,神经母细胞瘤细胞呈浓度依赖性生长抑制.20μM雷帕霉素处理12 h后,细胞周期出现G2/M期、S期阻滞,G2/M期(24.22±2.89)%、S期(22.05±0.96)%的细胞百分比明显高于对照组.罗丹明123-碘化丙啶检测细胞凋亡率(54.35±5.39)%也明显高于对照组,并有明显的凋亡条带出现.结论 雷帕霉素具有抑制神经母细胞瘤细胞株SH-SY5Y生长、诱导其凋亡的作用.     

结节性硬化症儿童智力障碍高危因素研究

目的探讨致结节性硬化症(TSC)智力障碍的临床高危因素。方法回顾分析2016年12月至2020年11月TSC专病队列6～16岁患儿的临床资料,采用韦氏智力测试量表评估智商(IQ),应用儿童青少年简易国际神经心理学访谈量表(MINI-KID)筛查、诊断TSC相关的神经精神障碍性疾病。采用多因素logistic回归寻找智力障碍高危因素。结果入组患儿共95例,85例(89.4%)检出TSC1/TSC2基因变异,其中TSC1基因变异27例,TSC2变异58例。67例(70.5%)合并智力障碍(IQ70);76例(80.0%)发生癫痫;79例(83.2%)共患神经精神障碍性疾病,共筛查出16种神经精神障碍性疾病。TSC相关神经精神障碍性疾病、癫痫、抗癫痫药物(≥2种)、较早的癫痫发病年龄(2岁)、较频繁的癫痫发作频率(每月发作1次以上)与智力障碍显著相关。结论智力障碍是TSC最常见和最主要的特征之一;神经精神障碍性疾病和癫痫是TSC患儿智力障碍的高危因素。     

结节性硬化症相关癫痫外科治疗中国专家共识

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex,TSC）是一种常染色体显性遗传性多器官受累疾病^[1-2],发病率1/6 000~10 000,致病基因是TSC-1和TSC-2基因^[2-3]。TSC基因突变引起TSC-1/TSC-2复合体结构与功能异常,对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）去抑制,从而导致蛋白合成、细胞生长和血管生成增加,葡萄糖摄取与代谢异常,同时出现细胞定位和移行障碍^[1,3]。脑部主要病理改变包括皮质结节、白质放射状移行线、室管膜下钙化灶和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（subependymal giant-cell astrocytomas,SEGA）,神经系统症状主要有癫痫、发育迟滞、精神异常和局灶性神经功能缺失,以TSC相关性癫痫（TSC-related epilepsy,TRE）最为常见,发病率占70%~90%,其中70%为药物难治性癫痫^[2,4]。外科手术是药物难治性癫痫的重要治疗手段,但我国在TRE外科治疗方面尚缺乏操作性规范,为此特制定本专家共识。     

癫痫患儿苯妥英钠治疗剂量与血药浓度关系

苯妥英钠是主要的抗癫痫药物之一,但其在人体内的代谢率有个体差异性,且治疗血浓度与中毒血浓度又很接近,故应用该药治疗癫痫患者时,血药浓度的监测颇为重要。现据我院自1981年～1985年2月对单用苯妥英钠治疗癫痫患儿血药浓度的监测资料,对该药的剂量与血浓度及过量引起中毒等问题,分析讨论如下。     

无脑回-巨脑回畸形患儿的临床特征及分子遗传学研究

目的研究无脑回-巨脑回畸形患儿的临床特征及分子遗传学特征,分析基因型和表型的关联。方法收集2014年1月至2020年3月就诊的60例无脑回-巨脑回畸形患儿的临床资料,包括临床症状、头颅影像学、治疗随访等,其中45例患儿家系行全基因组二代测序分析。结果 60例患儿中男30例、女30例,起病年龄2天至14岁,其中单纯巨脑回45例(75.0%),单纯无脑回4例(6.7%),巨脑回合并无脑回11例(18.3%);仅以运动或语言发育落后为首发症状就诊者10例(16.7%),伴癫痫者48例(80.0%),其中痉挛发作31例。50例合并惊厥的患儿随访1.5个月至5年,2例热性惊厥未用药无发作,12例经抗癫痫药物、4例经手术治疗后无癫痫发作,31例仍有反复癫痫发作,1例因重症肺炎病亡。60例患儿中59例存在不同程度的精神运动发育落后,1例14岁起病的局灶性巨脑回患儿发育正常。行全基因组分析的45例患儿家系中发现4例血小板激活因子乙酰水解酶lB亚单位1(PAFAH1B1/LIS1)基因变异及1例α-微管蛋白1a(TUBA1A)基因变异,均为新发变异,美国医学遗传学与基因组学学会分类均为致病性变异。结论无脑回-巨脑回患儿临床上多有难治性癫痫和不同程度的发育迟缓,多数预后不良,痉挛发作的一线用药和癫痫手术治疗对部分患儿有益;仅少数患儿发现PAFAH1B1基因及TUBA1A基因致病性变异。     

Effects of rapamycin in the Eker rat model of tuberous sclerosis complex

Tuberous sclerosis complex (TSC) presents in the pediatric population with a constellation of benign tumors that affect the brain, heart, kidney, lung, and skin. No therapy has been shown to halt disease progression or to prevent its onset. The pathogenesis of TSC stems from the inactivation of one of the two TSC genes, TSC1 and TSC2. A key function of these genes is to regulate the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway in response to cellular energy and nutrient and growth factor availability. Consequently, TSC-related tumors exhibit uncontrolled activation of mTOR and its effectors. Previous work has shown that a specific mTOR inhibitor, rapamycin, effectively down-regulated mTOR activity in renal tumors of Eker rats that carry a germline Tsc2 mutation. Using this model, we investigated the effects of rapamycin on pituitary and renal tumors. We observed that rats with pituitary tumors had significantly shorter survival than those without pituitary pathology. Treatment with rapamycin effectively improved their clinical state and prolonged their survival. Rapamycin also resulted in a significant decrease in the size of the Tsc2-related renal tumors. In both types of pathology, tumor response was accompanied by down-regulation of ribosomal S6 kinase activity, reduction in cell size, and induction of apoptosis. Evidence for drug resistance was found in a small percentage of lesions after prolonged therapy. When rapamycin was given before onset of disease, subsequent development of macroscopic renal tumors was reduced, but no effect on the number of microscopic precursor lesions was found. We conclude that rapamycin-sensitive mTOR activity was critical to tumor progression in the Eker rat model, but rapamycin is unlikely to eradicate all disease as a result of the development of drug resistance. Our data also suggest the role of a rapamycin-insensitive pathway during tumor initiation.     

热性惊厥患儿血清细胞因子水平的变化及临床意义

目的 了解6月～2岁单纯性和复杂性热性惊厥患儿血清IFN-α,IL-8和TNF-α水平的异常变化。方法 应用ELISA法检测64例单纯性热性惊厥和52例复杂性热性惊厥患儿血清IFN-α,IL-8和TNF-α的含量,并对IL-8和TNF-α进行了相关性研究。结果 单纯性热性惊厥组血清TFN-α,IL-8和TNF-α的含量分别为467.68±112.46 ng/L,74.38±18.74 ng/L和812.36±232.38 ng/L,其含量明显高于正常对照组（P﹤0.01）,也明显高于单纯性热性惊厥组（P﹤0.01）。IL-8和TNF-α在这两组疾病中分别呈正相关（r1=0.565,r2=0.64,P ﹤0.01）。结论 ①在单纯性热性惊厥和复杂性热性惊厥中,细胞因子明显增加,在增强机体免疫系统抗感染的同时,也激发了免疫性炎症反应,对组织细胞可能产生损伤。②IL-8和TNF-α在两组疾病中形成一对辅助因子,并参与了整个病理过程。     

Metastatic Group 3 Medulloblastoma in a Patient With Tuberous Sclerosis Complex: Case Description and Molecular Characterization of the Tumor

Medulloblastoma is the most common pediatric brain tumor. We describe a child with tuberous sclerosis complex that developed a Group 3, myc overexpressed, metastatic medulloblastoma (MB). Considering the high risk of treatment‐induced malignancies, a tailored therapy, omitting radiation, was given. Based on the evidence of mammalian target of rapamycin mTORC, mTOR Complex; RAS, Rat sarcoma; RAF, rapidly accelerated fibrosarcoma (mTOR) pathway activation in the tumor, targeted therapy was applied resulting in complete remission of disease. Although the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway plays a role in MB, we did not find TSC1/TSC2 (TSC, tuberous sclerosis complex) mutation in our patient. We speculate that a different pathway resulting in mTOR activation is the basis of both TSC and MB in this child; H&E, haematoxilin and eosin; Gd, gadolinium.     

轻度胃肠炎伴婴幼儿良性惊厥在婴幼儿急性腹泻伴惊厥疾病谱中的地位及意义

目的探讨轻度胃肠炎伴婴幼儿良性惊厥(BICE)在婴幼儿急性腹泻伴惊厥疾病谱中的地位及意义。方法对2009-2011年收治的急性腹泻并有惊厥症状患儿的住院资料进行回顾性分析。结果 184例急性腹泻伴惊厥的病例中,轻度胃肠炎伴婴幼儿良性惊厥58例、热性惊厥49例、癫癎43例、病毒性脑炎19例、低钠性脑病6例、高钠性脑病5例、中毒性脑病2例、低钙惊厥2例。BICE患儿年龄为(17.47±7.90)个月,全身症状轻,脱水轻或无,惊厥多呈全面性强直或强直阵挛发作,发作持续时间短,多发生在病程前2 d;轮状病毒阳性率为65.52%;血常规、生化、脑脊液、CT/MRI、脑电图等无明显异常。BICE患儿入院后予补液治疗,在首次惊厥后给予肌注苯巴比妥,住院过程惊厥再发者立即静脉注射地西泮,均住院2～5 d治愈出院。结论 BICE为婴幼儿急性腹泻伴惊厥中的常见疾病,临床应以对症治疗为主,应避免不必要的检查和过度药物治疗。     

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目的观察血浆、脑脊液中神经肽Y(NPY)的质量浓度变化,探讨NPY在惊厥性疾病中的作用及临床意义。方法选取2002-09—2003-08在陕西省人民医院儿科住院的惊厥性疾病患儿,采用放射免疫分析方法检测血浆和脑脊液中NPY的质量浓度。结果(1)惊厥组血浆中NPY质量浓度第7天较第1天增高,差异有显著性(t=5·366,P<0·01),惊厥组各组第7天与第1天自身比较差异有显著性(t=3·509,3·480,3·379,P<0·05);脑炎无惊厥组第7天较第1天增高,但差异无显著性(t=1·056,P=0·309);惊厥组与脑炎无惊厥组、对照组相比,差异有显著性(t=5·728,P<0·01;t=6·990,P<0·001),脑炎无惊厥组与对照组比较差异无显著性意义(t=0·987,P>0·05),惊厥组各组之间差异也有显著性(F=34·674,P<0·01)。(2)惊厥组脑脊液中NPY质量浓度与脑炎无惊厥组、对照组比较差异有显著性(t=7·830,5·699,P<0·001),脑炎无惊厥组与对照组比较差异无显著性(t=0·112,P=0·911),惊厥组各组之间差异也有显著性(F=68·931,P<0·01)。(3)血浆和脑脊液中NPY质量浓度与惊厥发作次数有关(P<0·05),与性别、年龄、体重无显着相关,P均大于0·05;第1、7天血浆NPY质量浓度与第1天脑脊液NPY质量浓度有显着正相关性(r=0·954,P<0·001;r=0·950,P<0·001)。结论(1)惊厥性疾病患儿血浆、脑脊液中NPY质量浓度均增高,与惊厥发作次数有关,但在惊厥发生的不同阶段质量浓度不同。(2)血浆与脑脊液中NPY质量浓度呈正相关性,血浆中的质量浓度能间接反映脑脊液质量浓度。提示动态监测NPY质量浓度可能有助于对惊厥的临床诊断、治疗及预后的判断。     

西罗莫司治疗儿童蓝色橡皮疱痣综合征2例并文献复习

为探讨口服西罗莫司治疗儿童胃肠道蓝色橡皮疱痣综合征（BRBNS）的疗效,该文回顾性分析了2例BRBNS患儿的临床资料和使用西罗莫司治疗的随访结果。2例伴有消化道出血和贫血的BRBNS患儿,给予口服西罗莫司（初始剂量为1 mg/d）作为治疗方案的一部分,维持血药浓度在2.5~12.0 ng/mL之间,患儿消化道出血消失,贫血和凝血功能改善,治疗期间可停止输血且无明显药物不良反应。在PubMed、万方数据库、中国知网搜索西罗莫司治疗BRBNS的相关文献进行总结。检索文献结果显示,年龄为0~18岁的BRBNS儿童病例共检索出26例,加上该研究中报道的2例,共28例使用西罗莫司治疗均取得满意疗效。西罗莫司在儿童BRBNS患者的治疗中可能是有效和安全的,有待进一步的前瞻性研究来评估这种药物的长期疗效。     

西罗莫司治疗儿童蓝色橡皮疱痣综合征2例并文献复习

为探讨口服西罗莫司治疗儿童胃肠道蓝色橡皮疱痣综合征（BRBNS）的疗效,该文回顾性分析了2例BRBNS患儿的临床资料和使用西罗莫司治疗的随访结果。2例伴有消化道出血和贫血的BRBNS患儿,给予口服西罗莫司（初始剂量为1 mg/d）作为治疗方案的一部分,维持血药浓度在2.5~12.0 ng/mL之间,患儿消化道出血消失,贫血和凝血功能改善,治疗期间可停止输血且无明显药物不良反应。在PubMed、万方数据库、中国知网搜索西罗莫司治疗BRBNS的相关文献进行总结。检索文献结果显示,年龄为0~18岁的BRBNS儿童病例共检索出26例,加上该研究中报道的2例,共28例使用西罗莫司治疗均取得满意疗效。西罗莫司在儿童BRBNS患者的治疗中可能是有效和安全的,有待进一步的前瞻性研究来评估这种药物的长期疗效。     

深圳地区学龄前儿童血清甘露聚糖结合凝集素分析

目的：甘露聚糖结合凝集素是机体天然免疫的关键组成成分,该研究探讨学龄前儿童血清甘露聚糖结合凝集素的水平及分布特征,为预防儿童感染提供指导依据。方法：随机留取深圳市三所幼儿园118名3～6岁儿童的血清标本,其中男性62例,女性56例,通过酶联免疫吸附法测定血清甘露聚糖结合凝集素的水平。结果：深圳地区学龄前儿童血清甘露聚糖结合凝集素的浓度为779.07±268.98 ng/mL,其中男性值为783.89±252.30 ng/mL,女性值为773.65±288.29 ng/mL,均值无性别差异（P>0.05）。血清甘露聚糖结合凝集素低于500 ng/mL的儿童有16名,占13.6%,其中50～500 ng/mL有14名,50 ng/mL以下2名。结论：深圳地区学龄前儿童血清甘露聚糖结合凝集素的分布范围为779.07±268.98 ng/mL,可为临床和科研工作者提供参考,对血清甘露聚糖结合凝集素低于正常值下限的儿童可以适当使用抗生素预防感染。     

Ginkgo seed poisoning

A 2-year-old girl presented with vomiting and diarrhea 7 hours after eating a large quantity of ginkgo seeds. She exhibited an afebrile convulsion 9 hours after ingestion. The serum concentration of 4-metoxypyridoxine was as high as 360 ng/mL. Although reported cases of ginkgo seed poisoning usually involve children who exhibit repetitive seizures that can be fatal, prompt administration of pyridoxal phosphate (2 mg/kg) may have prevented additional seizures. This is the first English-language case report measuring 4-metoxypyridoxine concentration during ginkgo seed poisoning. Awareness of the potential danger of overconsumption of this traditional food and its prompt treatment with pyridoxal phosphate may hasten recovery.     

Impact of Environmental Tobacco Smoke on Children With Asthma,United States, 2003–2010

ObjectiveGiven widespread interventions to reduce environmental tobacco smoke (ETS) exposure and improve asthma control, we sought to assess the current impact of ETS exposure on children with asthma.MethodsWe analyzed 2003–2010 data for nonsmoking children aged 6 to 19 years with asthma from the National Health and Nutrition Examination Survey. Outcomes (sleep disturbance, missed school days, health care visits, activity limitation, and wheezing with exercise) were compared between ETS exposed children (serum cotinine levels 0.05 to 10 ng/mL) and unexposed children (<0.05 ng/mL) using ordinal regression adjusted for demographic characteristics. We also assessed whether associations were observable with low ETS exposure levels (0.05 to 1.0 ng/mL).ResultsOverall, 53.3% of children aged 6 to 19 years with asthma were ETS exposed. Age-stratified models showed associations between ETS exposure and most adverse outcomes among 6- to 11-year-olds, but not 12- to 19-year-olds. Even ETS exposure associated with low serum cotinine levels was associated with adverse outcomes for 6- to 11-year-olds. Race-stratified models for children aged 6 to 19 years showed an association between ETS exposure and missing school, health care visits, and activity limitation due to wheezing among non-Hispanic white children, and disturbed sleep among non-Hispanic white and Mexican children. Among non-Hispanic black children, there was no elevated risk between ETS exposure and the assessed outcomes: non-Hispanic black children had high rates of adverse outcomes regardless of ETS exposure.ConclusionsAmong children with asthma 6 to 11 years of age, ETS exposure was associated with most adverse outcomes. Even ETS exposure resulting in low serum cotinine levels was associated with risks for young children with asthma.