可逆性胆碱酯酶抑制剂:二甲氨基甲酸-5-(1,3,3-三甲基-6-取代基)吲哚满酯的合成

催醒宁(I,R=H,R′X=HCl)对胆碱酯酶的抑制作用较强,但稳定性较差,作用时间较短。推测可能与其酯基易于水解有关。鉴于催醒宁结构中的氨基甲酸酯是抑酶作用的药效基团,酯基被水解后,抑酶活性即消失,我们设想,如果在催醒宁结构中的酯基邻位上引入取代基,利用其空间效应的影响,使酯基增加对水解的稳定性,或有可能达到延长作用时间的目的。因此,我们合成了二甲氨基甲酸-5-(1,3,3-三甲基-6-取代基)吲哚满酯盐酸盐和季铵盐(Ⅰ_(1～14),表1),以探索取代基对抑酶强度和作用时间的影响。     

可逆性胆碱酯酶抑制剂——N,N-二甲胺基甲酸5-(1,2-取代苯骈咪唑)酯的合成

本文报道了用还原环合法制备1,2-二取代苯骈咪唑,并应用相转移催化反应于N-(4-甲氧基2-硝基苯基酰胺的N-烷化及5-羟基苯骈咪唑的二甲胺基甲酰化,合成了一系列N,N-二甲胺基甲酸5-(1,2-取代苯骈咪唑)酯,其碘甲烷季铵盐有一定的体外抑酶作用。     

可逆性胆碱酯酶抑制剂——N,N-二甲胺基甲酸5-(1,2-取代苯骈咪唑)酯的合成

本文报道了用还原环合法制备1,2-二取代苯骈咪唑,并应用相转移催化反应于N-(4-甲氧基2-硝基苯基酰胺的N-烷化及5-羟基苯骈咪唑的二甲胺基甲酰化,合成了一系列N,N-二甲胺基甲酸5-(1,2-取代苯骈咪唑)酯,其碘甲烷季铵盐有一定的体外抑酶作用。     

可逆性胆碱酯酶抑制剂:二甲氨基甲酸-[3-烷基-4-(烷氨基)烷氧基]苯酯的合成

前文报道的一系列二甲氨基甲酸间-(烷氨基)烷氧(烷硫)基苯酯类化合物(I,X=O,S)中,多数具有较强的抑酶作用,有的对实验动物的中麻催醒效果较好,且毒性和副作用小。其中二甲氨基甲酸间-(2-二甲氨基)-乙氧基苯酯(I,X=O,n=2,R=CH_3)已命名为“催醒     

可逆性胆碱酯酶抑制剂 Ⅱ.二甲氨基甲酸间-(烷氨基)烷硫基苯酯的合成

前文报道了一系列二甲氨基甲酸间-(烷氨基)烷氧基苯酯(I,X=O)的合成,发现催醒安(I,X=O,n=2,R=CH_3)对临床中麻催醒有较好的效果,是一个结构简单、易于合成、具有中枢作用的可逆性胆碱酯酶抑制剂。但催醒安对中枢胆碱酯酶的抑制作用不够强,为此,我们合成了相应的硫代衍生物(Ⅱ,X=S)(表2)以期能增强对中枢胆碱酯酶的抑制作用。     

可逆性胆碱酯酶抑制剂:N,N-二甲胺基甲酸-5-(1,3,3-三取代二氢吲(口朶))酯的合成

为了进一步研究胺甲酸酯类胆碱酯酶抑制剂的化学结构与胆碱酯酶抑制作用间的关系,在催醒宁的化学结构基础上合成了9个N,N-二甲胺基甲酸-5-二氢吲哚酯化合物。化合物Ⅰ～Ⅴ的pI₅₀值在6.72以上,其中Ⅱ(R=C₄H₉)的pI₅₀值高达8.26,较催醒宁(R=CH₃)高一个数量级。在这些化合物的合成过程中,成功地应用了相转移催化反应于2-二氢吲哚酮的N-烷化及5-羟基-二氢吲哚的胺甲酰化。     

可逆性胆碱酯酶抑制剂:二甲氨基甲酸-[2-(2-二甲氨基)乙氧基-4(或5)-特丁基]苯酯的合成

前报报道在“催醒安”的对位异构体的苯环上引入烷基,可以增强对胆碱酯酶的抑制作用。为了探索在邻位异构体(Ⅰ)的苯环上引入烷基对生理活性的影响,合成了二甲氨基甲酸-[2-(2-二甲氨基)乙氧基-4(或5)-特丁基]苯酯(Ⅱ)。     

可逆性胆碱酯酶抑制剂二甲氨基甲酸-[3-(烷氨基)烷氧基-4(5)-叔丁基]苯酯的合成

在催醒安的邻位和对位异构体及其同系物的苯坏上引入烷基后,可以增强抑制胆碱酯酶的活性,我们乃进一步在催醒安及其同系物的苯环不同位置上引入叔丁基,合成了一系列二甲氨基甲酸-[3-(烷氨基)烷氧基-4(5)-叔丁基]苯酯(Ⅰ_(1～13)和Ⅱ_(1～5))(表2),以探索对活性的影响。     

丁酰胆碱酯酶抑制剂微量筛选模型的研究

目的为新药发现阶段丁酰胆碱酯酶(butyrylcholines-terase,BChE)抑制剂的筛选提供实用的筛选方法,并为乙酰胆碱酯酶抑制剂的筛选提供选择性评价模型。方法以大鼠血清作为丁酰胆碱酯酶酶源,按照酶反应体系构建原则,在pH 7.4和37℃的条件下,以96孔板为载体,用正交试验法确定酶的最佳反应条件。在确定模型的筛选运行条件后,采用3种阳性药物和115种植物提取物对构建的模型进行筛选测试。结果采用大鼠血清为酶源成功构建了实用的BChE抑制剂微量筛选模型。结论本工作构建的丁酰胆碱酯酶抑制剂微量筛选模型基本具备了简便、快速、可靠、经济、拓展性好的优点,可用于丁酰胆碱酯酶抑制剂的大规模筛选,同时,该模型可与乙酰胆碱酯酶抑制剂筛选模型相互配合使用,用于评价胆碱酯酶抑制剂的选择性。     

宾赛克嗪预防胆碱酯酶抑制剂中毒呼吸衰竭的实验研究

目的：制作胆碱酯酶抑制剂敌敌畏中毒所致呼吸衰竭的实验动物模型,评价宾赛克嗪预防敌敌畏中毒呼吸衰竭的效果。方法：健康Wistar雄性大鼠40只,随机分为4组：模型组、宾赛克嗪0．5mg／kg预防用药组、1．0mg／kg预防用药组及2．0mg／kg预防用药组,每组10只。预防用药后半小时一次性敌敌畏（2,2-二氯乙烯基二甲基磷酸酯,DDVP）腹腔注射染毒,观察出现呼吸衰竭的时间及各组的症状、呼吸频率的改变、动脉血气分析＋离子分析的变化及肺组织病理学改变。结果：DDVP染毒后,中毒对照组动物均出现肌颤、躁动、口鼻大量分泌物、肌无力症状,直至口唇及四肢紫绀、呼吸困难、惊厥,均于3～5min内死亡。宾赛克嗪预防给药各组动物仅出现肌颤、躁动、肌无力等轻度N样症状,均逐渐自行缓解,观察至2h均未出现紫绀、呼吸困难、惊厥等表现。宾赛克嗪预防各组染毒前、染毒后5min及染毒后半小时3个时点血气分析和离子分析的结果均无统计学差异。中毒死亡组动物肺组织HE染色可见肺泡间隔增厚,肺泡壁毛细血管壁充血、灶状出血,伴炎性细胞浸润,少量肺泡水肿。宾赛克嗪预防各组动物肺组织结构均大致正常。结论：新型抗毒剂宾赛克嗪能够有效预防有机磷农药敌敌畏中毒呼吸衰竭的发生。     

可逆性胆硷酯酶抑制剂二甲氨基甲酸-5-二氢吲哚酯的合成

为了深入研究催醒宁类化合物的结构与抑酶活性的关系,设计合成了-系列1-,3-或5-位不同取代的二氢吲哚类衍生物(中间体和终产物共24个新化合物)。中间体1,3-二甲基-5-烷氧基-2-二氢吲哚酮(A)的C₃烷化。采用相转移催化方法进行;反应中还分离到三个副产物(Ⅶ～Ⅸ)。初筛结果表明:这些化合物大多有较强的抑酶活性;1,3-或5-位取代基的改变均明显影响其活性。     

柳珊瑚酸及其衍生物的构象及其与抑酶活性关系的研究

本文采用多种方法研究了新型可逆性胆碱酯酶抑制剂柳珊瑚酸及其衍生物(1～3)的立体构象,发现它们在晶体、溶液及气体状态下有着完全不同的构象特征;但各分子构象间的转换位垒很低,易于互相转换。比较(1～3)的抑酶活性与构象特征及量化指标间的关系发现,当羧基或酯基与双键处于平面时(平面构象),抑酶活性最高,进而提出了平面构象作为药效构象,且这种平面构象可能与存在于乙酰胆碱酯酶(AChE)活性表面的平面区域相互作用的假说。     

肿瘤化学治疗药物的研究——9-肼基吖啶衍生物的合成

吖啶衍生物能优先地与活细胞的核酸相结合,早为人们所知。它在抗肿瘤作用的开发方面,波兰Ledochowski和新西兰Cain及同工者做了大量工作。Peck和Baguley等指出:9-脂胺基和9-苯胺基吖啶类结构中吖啶色基是药物与DNA的结合部分,药物抗肿瘤和致突变作用,跟吖啶色基与DNA结合的亲和性紧密相关,若在吖啶色基上连接一些大基团,降     

八氢吲(口朶)并[2,3-a]喹嗪衍生物的合成

本文报道简化长春胺结构、寻找治疗脑血管疾病有较好疗效的药物。以烯胺Ⅰa,Ⅰb和Ⅰc为起始原料,在C₁位引进羟甲基和羟丙基以及进行酰化等反应,立体选择性地合成了17个结构比长春胺少一个E环的1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢-吲哚并[2,3-a]喹嗪衍生物,并分离到3个五环稠合化合物。对于副产物Ⅱ,ⅩⅠⅩ和ⅩⅩ的生成机理作了推测。所合成的化合物进行了小白鼠耐缺氧初筛试验,发现有11个化合物有明显的生物活性,对其它动物的脑血流动力学试验尚在进行中。     

2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖及3-氨基-3-脱氧-D-阿洛糖衍生物的合成~△

为研究不同位置的氨基糖对阿霉素类的抗肿瘤活性的构效关系,以2-氨基葡萄糖为原料合成了4个2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖衍生物;以D-葡萄糖为原料通过8步反应合成了3-脱氧-3-邻苯二甲酰亚胺基-D-阿洛糖衍生物。     

硫色酮衍生物1,1—二氧化物的合成及其抑真菌活性的研究

报道了硫色酮衍生物１，１－二氧化物的合成路线，合成了七个化合物，测定了它们的抗真菌活性，结果表明，对供试的五种真菌均有不同程度的抗菌活性。     

铀促排药物研究Ⅵ:2,3-二羟基-4-甲氧羰基苄基胺羧酰胺螯合剂的合成

铀化合物在国防工业和国民经济建设中有十分重要的地位,但其通过各种途径(主要是吸入)进入人体后对人体造成的危害却十分严重。陈文致、徐美忠等曾对几种新的膦酸类和含邻苯二酚残基的化合物进行研究,发现它们对铀的促排效果比钛铁试剂更好。为进一步探讨含邻苯二酚残基的螯合剂对铀促排的构效关系,我们合成了12种2,3-二羟基-4-甲氧羰基苄基胺羧酰胺类化合物(Ⅳ),并进行了多种金属的解毒试验。以生产香料香兰素的副产物邻香兰素(o-vanillin)为起始原料,经八步反应得到目标化合物(Scheme 1)。     

抗胆碱能药物的研究 3-取代托品衍生物的合成

本文报道24个3-取代托品乙醇类、乙烯类和乙烷类化合物的合成。药理筛选结果表明:大多数化合物有明显的抗胆碱能作用,且中枢与外周作用相当。