FKBP12.6与RyR2的关系及其在心脏疾病中的意义

FKBP12.6从RyR2解离导致通道构象及功能改变。Ca2 从SR漏出使SR的Ca2 负荷减少,Ca2 瞬变减少,舒缩时RyR2耦联障碍,最终引起心肌功能异常。而且RyR2对CICR敏感性提高导致心肌迟后去极诱发心律失常。通过过表达或增加FKBP12.6对RyR2亲和力可以改善通道缺陷,从而使心脏功能及心律失常得到改善。     

尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸对兔快速心房起搏后心房有效不应期的影响

目的观察尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)对急性离体心房颤动模型心房肌有效不应期(AERP)的影响及部分通道mRNA的改变。方法选择新西兰大耳白兔24只,随机等分为正常对照组、起搏对照组、起搏/NADH组、起搏/NADH+Rotenone(NADH氧化还原酶拮抗剂)组。正常对照组和起搏对照组用普通台氏液灌流,起搏/NADH组用含NADH的台氏液灌流,起搏/NADH+Rotenone组用含NADH及Rotenone的台氏液灌流。监测起搏前后(正常对照组为灌流前后)AERP的变化。AERP检测完毕后,取右房心肌组织,行半定量逆转录-聚合酶链式反应RT-PCR测定肌浆网钙泵、L型Ca2+通道、Ryanod ine2型受体(RyR2)的相对表达。结果快速心房起搏1 h后,起搏对照组和起搏/NADH+Rotenone组AERP缩短,以起搏对照组变化最大;正常对照组和起搏/NADH组起搏前后无明显变化。同时,快速心房起搏使肌浆网钙泵和L型Ca2+通道表达下调,RyR2受体表达上调;起搏/NADH+Rotenone组L型Ca2+通道表达下调,RyR2表达上调而肌浆网钙泵的表达无明显改变;而起搏/NADH组各相关基因表达无明显改变。结论NADH能够抑制快速心房起搏时心肌的电重构,其作用可能是通过促进肌浆网钙泵基因的表达和抑RyR2介导的Ca2+释放来实现的。     

钙离子在肿瘤坏死因子α诱导心肌肥大中的作用

目的 研究Ca2+在肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱导心肌细胞肥大中的作用.方法 Lowry法测心肌细胞蛋白含量;计算机图像分析系统测心肌细胞体积;3H-亮氨酸掺入法测心肌细胞蛋白合成;Till阳离子测定系统观察胞内[Ca2+]i瞬变.结果 IP3R阻断剂2-APB(30 μmol/L)或RyR阻断剂ryanodine (50 μmol/L)能降低由TNF-α(100μg/L)诱导的心肌细胞蛋白合成、蛋白含量以及细胞体积增加,二者合用抑制作用更强.L型Ca2+通道阻断剂nifedipine(50 μmol)对上述反应无明显作用(P＞0.05).IP3R阻断剂2-APB(30μmol/L)或RyR阻断剂ryanodine(50 μmol/L)能降低由TNF-α(100 μg/L)诱导的心肌细胞内钙离子瞬变幅度增高,二者合用作用抑制更强.L型Ca2+通道阻断剂nifedipine(50μmol/L)对其无明显作用(P＞0.05).结论 TNF-α通过调节心肌细胞内钙离子浓度从而诱导心肌细胞肥大.而在此过程中TNF-α可能主要是通过作用IP3R和RyR促使胞内钙贮库Ca2+释放而引起胞内钙离子水平增高的,而非通过打开L型Ca2+通道.     

肌浆网/内质网钙调控在心血管疾病中的研究进展

肌浆网/内质网(SR/ER)是细胞内重要的钙储库及调控系统,主要通过Ca2+释放通道雷尼丁受体(RyR)和1,4,5-三磷酸肌醇受体(IP3R),以及Ca2+摄取蛋白肌浆网Ca2+-ATP酶(SERCA)和基质交感分子1(STIM1)等调节钙信号,维持细胞内钙稳态。研究发现,SR/ER钙平衡对细胞正常生理功能的发挥和信息传递非常重要,SR/ER钙稳态失调与缺血性心脏病、心肌肥厚、高血压及心力衰竭等心血管疾病的发生发展密切相关。本文就SR/ER钙调控在心血管疾病中的研究进展作一概述,重点阐述SR/ER钙离子通道和相关调控蛋白对细胞内钙信号的调节机制,以期为临床心血管疾病的治疗提供重要策略和潜在靶点。     

慢性低氧后钙转运的变化(英文)

目的 :本文研究大鼠慢性低氧后心肌钙转运的变化。方法 :将大鼠放置于 10 %氧环境下 4周 ,分离正常及慢性缺氧大鼠的右心室肌细胞 ,用光谱荧光法测定电刺激和咖啡因引起的细胞内 [Ca2 + ]i瞬变 ,并测定肌浆网膜上的Ca2 + ATP酶 （SERCA）和ryanodine受体 （RyR）蛋白的水平。结果 :低氧后电刺激和咖啡因引起的细胞内 [Ca2 + ]i瞬变的幅度降低且时程延长 ,RyR水平无明显改变但SERCA已显著减少。结论 :Ca2 + ATP酶活性和蛋白水平的降低是低氧钙转运异常的主要原因。     

肥大和衰竭心肌L型Ca2+通道研究进展

心肌细胞 L 型钙电流 （ IC a· L）触发了 Ca2 +诱导的 Ca2 +释放 （ CICR） ,调节着细胞内瞬时 Ca2 +动力学 ,从而在兴奋—收缩耦联过程中起关键性作用。ICa· L密度和通道功能的改变参与了心力衰竭的发生。作者综述了 :1L型 Ca2 +通道的结构和生理作用 ;2肥大和衰竭的心肌 ICa· L变化及其频率依赖性调节机制 ;3 Ca2 + 通道和心力衰竭的治疗关系 ;4L型 Ca2 +通道未来研究方向     

牵张致心肌细胞肥大的分子机制

本文通过牵张信号如何入胞→激活胞内信号通路情况→信号分子致胞内特定基因表达及蛋白合成顺序 ,简要综述机械牵张致心肌细胞肥大分子机制。1　转导牵张信号跨膜入胞的可能分子机制1 .1 　 牵张敏感通道 (SACs)最早报道SACs存在于鸡胚骨骼肌细胞膜 ,后来在新生鼠心肌细胞及成人心肌细胞等也证实了该通道的存在 ,认为SACs激活是心肌肥大时诱导负荷与蛋白合成之间的转导机制。SACs包括不同离子电导的非选择性阳离子通道 (允许K+、Ca2 +、Na+等阳离子通过 )和细胞牵拉或低渗激活的Cl-通道 (IClvol)等。应用膜片钳技术可见 ,通过SACs…     

慢性心房颤动患者心房肌浆网钙离子ATP酶及罗纳丹受体mRNA表达变化的研究

研究慢性心房颤动 (简称房颤 )患者Ca2 + 调节蛋白 肌浆网Ca2 + ATP酶及罗纳丹受体 (RyR)mRNA表达的改变 ,探讨房颤时心房肌细胞钙超载的原因及其在房颤发生和维持中的作用。选择 2 0例风湿性心脏病 (以二尖瓣狭窄为主 )接受瓣膜置换术者 ,于术中插管前取右心耳组织约 10 0mg ,采用逆转录 聚合酶链式反应技术 ,测定肌浆网Ca2 + ATP酶及RyR2 mRNA的变化。结果 :房颤者肌浆网Ca2 + ATP酶及RyR2 mRNA水平较窦性心律者明显下调 (分别为 0 .85 4± 0 .2 0 7vs 1.832± 0 .379,P <0 .0 0 1;1.4 12± 0 .319vs 2 .2 5 0± 0 .4 6 8,P <0 .0 5 ) ,且与临床血流动力学参数及性别、年龄无显著相关性。结论 :房颤患者肌浆网Ca2 + ATP酶及RyR2 mRNA表达水平下调 ,表明心房肌浆网钙离子调节蛋白可能参与房颤的发生或维持     

交感兴奋时心肌收缩力增强(67)

人体运动或躯体与精神应激时,交感神经处于兴奋状态,其使Ca2+从细胞外进入细胞内的数量增大,进而通过RyR受体使肌浆网瞬间释放Ca2+的数量明显增多,使Ca2+的循环量增加。结果,收缩期心肌细胞内游离Ca2+的浓度大大超过100倍,整个Ca2+的收缩与舒张期的循环量也大大增加,进而与肌钙蛋白的结合量增多,激活的肌丝结合点的数量相应增多,这意味着参与收缩的肌凝蛋白上的横桥数量增大,正如图B所示,拉绳索的人数增多,心肌收缩力就自然增强。一句话:交感神经兴奋,Ca2+的循环量增加,     

心肌肌浆网Ca~(2+)通道突变与遗传性室性心律失常

基因分析证明有一组遗传性室性心律失常与心肌肌浆网Ca2 + 通道 (RyR2 )突变有关 ,后者会导致细胞内钙调控异常 ,引起延迟后除极 (DAD)和触发性室性心律失常。作者综述了RyR2通道的生理功能 ,突变后的功能异常 ,与遗传性室性心律失常的关系 ,以及该类心律失常的诊断和治疗方法。     

药源性心律失常的离子流机制

Na~+、K~+和Ca~(2+)等离子跨膜转运是心肌细胞产生正常动作电位的基础,不同的药物通过不同的机制引起不同的离子通道的特性改变或基因表达异常或相关蛋白质或本酶特性的变化而引起离子流紊乱或异常可导致心律失常的发生。常见的药源性心律失常是通过改变心肌细胞膜Na~+通道、K~+通道和Ca~(2+)通道及细胞内钙离子释放通道RyR2功能改变均具有致心律失常性。加强对药源性心律失常的离子流机制的了解,有利于药源性心律失常的防治。     

钙和环化腺苷3’:5’磷酸酯在调节平滑肌收缩中的作用

平滑肌中的兴奋—收缩耦联机制平滑肌、心肌和骨骼肌的收缩需要收缩蛋白——肌动蛋白和肌凝蛋白——的相互作用。平滑肌的肌动蛋白和肌凝蛋白的一般分子结构和横纹肌者相似。然而,钙调节平滑肌和横纹肌中肌动蛋白—肌凝蛋白相互作用的机制则有不同。环化腺苷3’:5’磷酸酯(环磷腺苷cAMP)在调节激素和药物对肌肉收缩和松弛的作用中起有重要的作用。直至最近,环磷腺苷对平滑肌收缩的可能直接作用的机制,仍然不明。本文旨在复习钙和环磷腺苷调节平滑肌肌动蛋白和肌凝蛋白相互作用机制的资料。     

FKBP12/12.6调控心肌兰尼碱受体的研究进展

某些心血管疾病如心律失常、心力衰竭等与心肌肌浆网兰尼碱受体2(RyR2)功能密切相关.FKBP12/12.6作为RyR2的关键调控蛋白,在稳定RyR2的结构及维持其功能的过程中具有重要作用.通过修复FKBP12/12.6与RyR2之间的相互作用可以改善RyR2功能,达到治疗作用.针对不同发病机制,靶向修复FKBP12/12.6与RyR2之间的相互作用,将成为未来治疗心血管疾病的重要突破点.     

心房颤动电重构心房肌Ca2+调控蛋白异常与解剖学改变关系的研究

目的探讨心房肌Ca2+调控蛋白(calcium handling proteins)在心房颤动(atrial fibrilation,AF)电重构中的作用及与解剖学结构改变的关系.方法测定10例慢性AF患者和6例对照组心房肌Ca2+含量和细胞膜L型Ca2+通道(L-type calcium channel)、肌浆网钙泵(sarcoplasmic reticulum calciumadenodinetriphosphatase,SR Ca2+-ATPase)、磷酸受纳蛋白(phospholamban)、兰尼碱受体(ryanodine receptor)和肌集钙蛋白(calsequestrin)的信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid,mRNA)表达;测量AF患者左、右心房内径、二尖瓣口面积和肺动脉收缩压.结果与对照组比较,AF患者心肌细胞内Ca2+含量增加[(1 330±770)μg/ml vs(302±31)μg/ml,P<0.01];细胞膜L型Ca2+通道、SR Ca2+-ATP ase和兰尼碱受体mRNA下调[(0.65±0.30)v(0.97±0.19),P<0.01;(0.73±0.13)vs(1.10±0.11),P<0.001;(0.71±0.25)vs(0.90±0.13),P<0.05].SRCa2+-ATPasemRNA表达与左心房内径中度负相关(r=-0.56,P<0.05);与二尖瓣口面积正相关(r=0.70,P<0.05);细胞膜L型Ca2+通道mR-NA表达与二尖瓣口面积显著正相关(r=0.84,P<0.01).结论频率相关的细胞内Ca2+超负荷可能是AF电重构的始动因素,心房肌Ca2+调控蛋白异常是Ca2+超负荷的分子生物学机制,Ca+调控蛋白mRNA表达异常与左心房解剖学改变之间存在内在联系.     

RyR2/Ca2+释放通道在心脏生理与疾病中的作用

过去20年中,RyR2/Ca2+释放通道方面的研究进展大大促进了我们对心脏生理过程以及心衰、心律失常等心脏疾病发生机制的理解。本文就近年来在心脏生理与疾病中有关RyR2的研究进展作一综述。     

074 雌激素作用于血管平滑肌的"大钾离子通道"

[英]/Silberberg SD…//Science．-1999，285．-1859～1860 女性在绝经期前心血管病的发病率明显低于男性，这在很大程度上是血液中雌激素的作用。一方面，雌激素与血管内皮细胞和血管平滑肌细胞内的某种受体结合，结合后的复合物改变基因的表达，其结果是保护血管免受损伤和减少动脉粥样硬化的发生；另一方面，雌激素直接作用于血管壁，迅速引起血管扩张。 血管平滑肌细胞膜上有一种可由Ca2+激活的大容量传导K+通道(又称为大K+通道)。它与骨胳肌细胞膜上的K+通道不同，具有很强的传导性，并且二者结构也有差异。它除具有与骨胳肌相同的电压依赖性K+通道(亚单位α)外，还具有肌胳肌K+通道缺乏的亚单位β。亚单位β具有与Ca2+结合部位，所以这种大K+通道受电压和细胞内Ca2+浓度双重调控。亚单位β对大K+通道具有重要影响，血管平滑肌细胞内很低Ca2+浓度即可激活大K+通道。Valverde等发现雌激素直接激活这种大K+通道，使Ca2+通道关闭，Ca2+内流停止，血管平滑肌松弛，从而发挥快速调节血管张力的作用，但雌激素不能增强仅由亚单位α构成的K+通道的活性。还发现与血清白蛋白结合的雌激素虽不能穿越细胞膜，仍可激活大K+通道，由此证实雌激素在细胞外发挥作用。雌激素可激活存在于人工重构细胞膜上的大K+通道，说明大K+通道是雌激素的受体。用荧光标记雌激素并与人类胚胎肾脏细胞结合，结果同时具有亚单位α、β的大K+通道发出的荧光远比仅具有亚单位α的普通K+通道明亮。上述研究证实，雌激素与大K+通道的外置位点(即β亚单位)结合，只有当亚单位β存在时才能明显提高通道活性。 血管平滑肌细胞膜上跨膜电压改变的程度决定着平滑肌细胞收缩的程度。当膜内电位升高(去极化)时，电压依赖性的Ca2+通道激活，Ca2+内流，平滑肌细胞收缩。这一过程能够被选择性K+通道的开放所逆转。肌细胞内K+外流的增加使细胞内电压负值上升，使Ca2+通道关闭，肌细胞松弛。大K+通道的开放能够抑制Ca2+通道，并受雌激素的影响。这一发现对于合理设计防治心血管疾病的新药奠定了基础。 (李玉阳摘 赵子彦校)     

Junctate蛋白在心力衰竭中的研究进展

Junctate蛋白是在哺乳动物肌浆网/内质网膜上新发现的一种Ca2+结合蛋白,与兰尼碱受体相关联,是天冬氨酰β-羟化酶基因转录的五个家族成员之一。Junctate蛋白存在于多种细胞中,参与细胞内Ca2+浓度的调节。大量的动物实验观察到,过表达junctate蛋白会导致多种钙调控通道功能异常,持续过表达junctate蛋白还会导致心肌肥大、心律失常、心肌纤维化等病理改变,最终会出现心力衰竭。因此,junctate蛋白在心力衰竭中起了重要的作用,现将junctate蛋白在心力衰竭中的相关研究做一综述。     

钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ delta磷酸化的RyR2在心衰中扮演重要角色

139a前Bowditch首先用血流储备份数（FFR）来描述心肌的收缩能力。心肌的收缩能力在一定范围内随着心率的增加而增加,随着运动而增加,FFR也相应的增加。心衰的患者FFR下降,而且FFR下降的程度与心衰的程度成正相关。KushnirA等（Proc Natl Acad Sci USA,2010）研究证实FFR下降的一个机制可能与心肌肌浆网钙释放通道（RyR2）2814位点的色氨酸异常有关,该位点可被钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱdelta（CaMKⅡdelta）磷酸化。     

心肌缺血-再灌注损伤钙超载及其防治策略

缺血-再灌注(I-R)可引起肌膜损伤、Na+/Ca2+交换逆转以及肌(内)质网钙泵(SERCA)含量或活性下降从而导致心肌钙超载.钙超载诱导心肌Calpain活化与线粒体膜通透性转换孔(mPTP)开放进而引起心肌细胞收缩功能障碍、凋亡甚至坏死.通过抑制Na+/Ca2+交换蛋白、Na+/H+交换蛋白、Calpain活性、...     

钙调蛋白及其基因表达与先天性心脏病右心室舒张性心力衰竭发病关系的研究

目的探讨先天性心脏病右心室舒张性心力衰竭(DHF)患者心肌细胞内Ca2+超负荷、钙调蛋白及其基因表达的变化.方法采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和Western blor技术测定10例先天性心脏病右心室DHF患者(DHF组)和6例正常对照(对照组)钙调蛋白及其基因的表达.结果DHF组患者心肌细胞内Ca2+含量较对照组高3倍以上,有非常显著性差异(P<0.01);肌浆网钙-三磷酸腺苷酶(SR Ca2+-ATPase)和细胞膜L型Ca2+通道的信使核糖核酸(mRNA)水平较对照组减低,有显著性差异(P均<0.05),而肌浆网磷酸受纳蛋白、兰尼碱受体和肌集钙蛋白的mRNA表达较对照组无显著性差异;SR Ca2+-ATPase蛋白的相对含量较对照组减低,有显著性差异(P<0.05);磷酸受纳蛋白的相对含量无显著性差异.结论细胞膜L型Ca2+通道和SRCa2+-ATPase基因表达减低是导致先天性心脏病心肌细胞内Ca2+超负荷和右心室DHF发生的主导因素.