自体DC-CIK细胞治疗晚期肾细胞癌的疗效

目的：探讨自体树突状细胞（dendritic cell,DC）激活的细胞因子诱导的杀伤（cytokine-induced killer,CIK）细胞在晚期肾细胞癌（renal cell carcinoma,RCC）治疗中的临床效果与安全性。方法：采集22例2011年7月至2012年6月期间南京医科大学附属苏州医院肿瘤内科收治的22例RCC Ⅳ期患者\[男性12例、女性10例,中位年龄60.8岁（21~79岁）\]外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell,PBMC）,体外制备成DC-CIK细胞。流式细胞术分析DC-CIK细胞中CD3+T、CD8+T、CD4+T、NK（CD3-CD56+）和NKT（CD3+CD56+）细胞的比例,MTT法检测DC-CIK细胞对白血病K562细胞（对NK细胞敏感）和肾癌786-0细胞（对NK细胞不敏感）的杀伤活性。受试患者于常规治疗（手术+化疗+放疗/细胞因子治疗）结束后4周进行DC-CIK细胞治疗,每次静脉回输细胞数约（5.0±0.5）×108个,5次为1疗程,共3个疗程,分别于疗程开始前与结束后1周内监测患者外周免疫学指标（淋巴亚群、细胞因子谱）,严密观察并记录治疗过程中的不良反应。结果：DC-CIK细胞组成为CD3+细胞占（86.92±5.32）%、CD3+CD8+CD56+（NKT细胞）占（52.04±7.33）%、CD8-CD56+（NK细胞）占（785±315）%,DC-CIK细胞对786-0细胞和K562细胞的体外杀伤率相仿（效靶比为3∶1时,杀伤率分别为（16.5±1.7）%和（18.4±1.9）%,P=0.014）。患者接受DC-CIK细胞治疗后,外周血淋巴细胞亚群（CD3+T、CD4+T、CD8+T、CD3-CD56+NK细胞）比例无显著变化（P>0.05）;外周血中IL-2、IL-12和IFN-γ细胞因子水平较治疗前明显提升（均P＜0.05）,而TNF-α 和IL-10变化不明显（均P＞0.05）。2例患者发生一过性发热,持续4~6 h恢复,1例出现短期乏力。结论：DC-CIK细胞体外能有效杀伤786-0细胞和K562细胞。 输注后可提升部分RCC患者免疫水平,安全性良好,可作为晚期RCC患者辅助治疗之一。     

自体CIK细胞联合化疗治疗转移性肾癌的临床疗效

目的评价化疗联合自体CIK（cytokine-induced killer）细胞治疗转移性肾癌的临床疗效及安全性。方法19例转移性肾癌患者接受至少1周期的5-氟尿嘧啶和(或)吉西他滨（5-fluorouracil/gemcitabine,5-Fu/Gem）化疗,化疗结束后接受4～8次CIK细胞治疗,细胞回输后应用3天d1~d3白细胞介素-2（interleukin-2,IL-2）和胸腺肽α-1。结果19例患者中1例部分缓解（PR）,13例稳定（SD）,5例进展（PD）,疾病总控制率（CP＋PR＋SD）为73.68%。评价为PD的5例患者无进展生存期（PFS）为(4.43±2.85)月;其余14例患者PFS未到,中位PFS已达11.64月。结论CIK细胞联合化疗治疗转移性肾癌疗效确切,疾病控制率得到明显提高,患者带瘤生存时间明显延长。     

转移性肾癌免疫治疗临床研究新进展

肾癌是泌尿系统常见的恶性实体肿瘤,其发病率逐年递增。对于早期肾癌,手术仍是最主要的治疗手段。而对于转移性肾癌（metastatic renal cell carcinoma,mRCC）,需要以内科为主的多学科综合治疗,从而最大限度改善患者的生存期。过去十年间,多种血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）和mTOR 抑制剂已获得批准用于mRCC 的治疗,极大改善了患者的预后,但近年来应用上述药物带来的治疗获益已到达一个平台期,几乎所有患者最终出现耐药。随着新的免疫治疗的发展,免疫检查点抑制剂,特别是程序性死亡受体（programmed death- 1,PD- 1）/ 程序性死亡受体配体- 1（programmed death ligand1,PD-L1）抑制剂在转移性肾癌中取得显著疗效,进一步延长患者的生存期。与单药治疗相比,PD- 1/PD-L 1 抑制剂联合其他免疫治疗或抗VEGF等靶向治疗可减少肿瘤诱导的免疫耐受,有望进一步改善预后。     

化疗联合DC-CIK细胞免疫治疗在转移性乳腺癌中的疗效观察

目的 比较TA方案(多西他赛+表柔比星)和TA方案联合树突细胞(DC)-细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)的免疫治疗方案在转移性乳腺癌(MBC)中的疗效和不良反应.方法 分析2011年1月至2013年1月在我院接受治疗的43例MBC患者的临床资料.根据治疗方案的不同将患者分为单纯治疗组(TA方案,对照组,22例)和联合治疗组(TA方案+DC-CIK细胞免疫治疗,观察组,21例).比较两组患者的治疗疗效、临床症状改善状况、不良反应以及治疗前后患者外周血T细胞免疫表型改变.结果 观察组患者的治疗总有效率(85.7％)高于对照组(63.6％),差异具有统计学意义(x2=4.949,P=0.026).不良反应中白细胞下降发生率最高,观察组为76.2％,对照组为59.1％,差异无统计学意义(x2=0.858,P=0.36).治疗后观察组患者疲倦乏力、食欲不振和失眠盗汗的发生率均低于对照组(23.8％∶54.5％,x2=4.246,P =0.04;19.0％∶54.5％,x2=5.795,P =0.02;19.0％∶50.0％,x2=4.532,P=0.03).治疗后观察组患者的CD3+T细胞(60.4±12.3∶47.4±12.8,t=3.393,P＜0.01)、CD3 +/CD4+ (41.7 ±9.6∶ 28.1±10.5,t =5.442,P ＜0.01)、CD4+/CD8+ (1.5 ±0.2∶1.0±0.2,t=8.195,P＜0.01)、NK细胞(27.3±5.9∶15.3±6.1,t=6.643,P＜0.01)、NK T细胞(14.7±1.4∶6.0±1.2,t=11.020,P＜0.01)均显著高于对照组.结论 相对于单纯TA方案,TA化疗方案联合DC-CIK细胞免疫治疗在MBC中疗效更佳,可以显著改善患者的免疫功能,并未增加不良反应.     

转移性肾癌中免疫治疗的研究进展

肾癌是男性泌尿生殖系统中常见的恶性肿瘤。然而,约25%的肾癌在确诊时已是晚期,另有1/3的局限性肾癌在手术后出现复发转移。近年来,免疫治疗在转移性肾癌治疗中已取得重大进展,尤其是一些免疫治疗药物(如免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗等)已被证实能改善晚期肾癌患者的预后。该研究将综述免疫治疗在晚期转移性肾癌中的应用和研究进展。     

转移性肾癌靶向治疗和免疫治疗的现状与进展

近年来,转移性肾癌的治疗方式从细胞因子药物的治疗,到现在的针对血管生成、哺乳动物的雷帕霉素途径、免疫应答的药物的应用发生了巨大的变化。尽管耐药仍然是一个巨大的挑战,但通过对这些药物的应用及药物联合应用,转移性肾癌的治疗疗效得到大大的提高。目前新的治疗方法正在迅速发展,治疗前景一片大好。     

DC-CIK细胞治疗晚期转移性鼻咽癌的疗效

目的：评价DC-CIK细胞治疗晚期转移性鼻咽癌患者的疗效。方法：回顾性分析2011年8月至2015年6月解放军第八一医院肿瘤生物治疗科行DC-CIK细胞治疗的29例晚期转移性鼻咽癌患者。观察DC-CIK细胞治疗前后患者的疗效、安全性及EB病毒VCA-IgA抗体水平和淋巴细胞亚群的变化。结果：29例鼻咽癌患者经DC-CIK细胞治疗后客观缓解率为0,疾病控制率为65.5%,中位生存时间为42个月,1~4年生存率都为68.0%,无严重不良反应。治疗后29例患者的外周血EB病毒VCA-IgA抗体显著低于治疗前\[（30.88±3.91）U/ml vs (49.86±5.02) U/ml, P<0.05）\]。经细胞治疗后CD8+ T细胞显著上升（P<0.05）、CD4+/ CD8+ T细胞比值显著下降（P<0.05）。结论：DC-CIK细胞治疗转移性鼻咽癌安全、可行,能产生一定的临床获益。     

DC疫苗联合细胞因子诱导的杀伤细胞治疗转移性肾癌的长期疗效分析

[摘要] 目的：评价树突状细胞（DC）疫苗联合细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞治疗转移性肾癌的长期临床疗效及随访观察。方法：选择2011 年1 月至2013 年12 月于中国人民解放军总医院第五医学中心造血干细胞移植科接受DC疫苗联合CIK细胞治疗的29 例转移性肾癌患者,其中男性24 例、女性5 例,中位年龄55 岁（32～81 岁）。一线治疗12 例,分子靶向药物或细胞因子治疗进展后二线治疗6 例,三线及以上治疗11 例（包括二次手术治疗、细胞因子治疗和多线分子靶向药物治疗）。通过基因转染技术获得成熟的DC疫苗,体外细胞培养技术获得CIK细胞,经淋巴引流区及静脉输注方式按疗程回输患者体内,评价其长期临床疗效及总体生存率。结果：29 例患者中位随访时间5 年（1～7 年）。治疗疗程≥2（2～23 个疗程）。疗效评价：完全缓解1 例（3.4%）,部分缓解9 例(31%),疾病稳定13 例(44.8%),疾病进展6 例(20.7%)。客观反应率34.4%,疾病控制率79.2%。疾病稳定1年以上19 例（65.5%）。1、3、5 年生存率分别为93.1%(27/29)、65.5%（20/29）和51.7%（15/29）。中位无进展生存期及中位生存期均未达到。治疗期间均未观察到3 级以上不良反应发生。结论：DC疫苗联合CIK细胞治疗转移性肾细胞癌疗效肯定,可获得良好的疾病控制率及长期生存,安全性可控,延长了晚期肾癌患者的生存期。     

索拉非尼治疗转移性肾癌的疗效与安全性观察

目的:评估63例转移性肾细胞癌（metastatic renal cell carcinoma,mRCC）患者服用索拉非尼的疗效及安全性。方法:前瞻性观察2010年6月至2018年6月就诊于西安交通大学第一附属医院肿瘤内科及中华慈善总会索拉非尼援助赠药项目mRCC患者共计71例,其中63例可评价疗效及安全性。使用SPSS 18.0 软件进行K-M单因素生存分析,所得阳性因素导入COX回归模型进行多因素分析,明确影响索拉非尼治疗mRCC疗效的因素。结果:63例可评价mRCC患者中,无CR患者,PR 18例,SD 22例,PD 23例,ORR为28.57%（18/63）,DCR为63.49%（40/63）;中位PFS为14月（3~51月）,中位OS为29月（6~69月）;所有不良反应均可控或随剂量减少而降低。索拉非尼作为mRCC一线治疗者39例,二线及以上治疗者24例。一线和二线及以上治疗的ORR及DCR均无统计学差异,且中位PFS分别为24月（4~51月）和13月（3~42月）（P=0.021）。COX回归分析示,索拉菲尼是否为一线治疗是影响PFS的独立危险因素（P=0.030）。结论:索拉非尼治疗mRCC疗效确切,不良反应较少,并且是否为一线治疗是影响患者中位PFS的独立预测因素。     

CIK细胞治疗转移性肾癌48例的疗效预测因素分析

目的：探讨细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cells, CIK）治疗转移性肾癌（metastatic renal cell carcino?ma,MRCC）的疗效及预后预测因素。方法：48例MRCC患者,采用CIK细胞治疗,所有患者均接受至少2个周期的治疗。治疗后定期复查进行疗效评价,并将无进展生存期 （progression-free survival,PFS）与临床特征、生化参数等因素进行相关性分析,疗效相关性采用Kaplan-Meier法及Cox回归分析分别进行单因素及多因素分析。用中位数检验法进行不同脏器转移组之间中位PFS的比较。结果：48例患者中,PR 2例,SD 30例,PD 16例。PR+SD占66.7%。中位PFS为7个月。多因素分析提示脏器转移数目、血小板（platelet, PLT）计数与PFS明显相关（P值分别为0.034、 0.046）。对33例仅有单个脏器转移的病例进行的分层分析表明转移部位对CIK治疗疗效的影响可能不大。结论：CIK细胞是治疗MRCC的一种安全、有效的治疗方法。脏器转移数目和PLT计数是其疗效的独立预测因素,提示脏器转移数目>1和PLT升高的患者预后差。     

DC-CIK细胞抗鼻咽癌细胞的作用

目的：研究细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）与树突状细胞（DC）共培养后DC—CIK细胞抗鼻咽癌细胞的作用。方法：正常人外周血单个核细胞诱导DC和CIK细胞,加入CNE1或CNE2细胞冻融液,将DC与CIK共培养,以CIK细胞单独培养为对照。用M1Tr法测定杀伤活性。结果：DC—CIK细胞杀伤鼻咽癌细胞活性高于CIK细胞（P〈0．05）;杀伤CNEl细胞活性高于CNE2细胞（P〈O．05）。结论：DC-CIK细胞抗鼻咽癌细胞的作用显著,为DC—CIK细胞免疫治疗提供了实验和理论依据。     

负载肺癌干细胞膜微粒的 DC －CIK 对耐药肺癌细胞的靶向杀伤作用及对肺癌干细胞凋亡的影响

目的：探讨负载肺癌干细胞膜微粒的 DC －CIK 细胞对 EGFR －TKI 耐药肺癌细胞的杀伤作用及对肺癌干细胞凋亡的影响机制。方法：无血清悬浮细胞培养法富集 EGFR －TKI 耐药肺癌细胞 A549、H292干细胞样细胞,RT －PCR 检测干细胞标志物,裸鼠成瘤实验鉴定致瘤性。超滤和差速离心法获取肺癌干细胞膜微粒。流式细胞术分别测定共孵育组和常规培养组 DC 成熟标志 CD86和 CD83,测定两组 DC －CIK 细胞表型CD3＋、CD3＋CD8＋、CD3＋CD56＋、CD3＋CD4＋;形态观察及 MTT 法分别测定不同效靶比两组 DC －CIK 对A549、H292的杀伤效应;ELISA 法分别检测两组 DC －CIK 上清中 IL －2、IFN －γ、TNF －α分泌水平;流式细胞术分别测定两组 DC －CIK 对肺癌干细胞凋亡的影响。结果：富集培养获得的 EGFR －TKI 耐药肺癌干细胞样细胞高表达干细胞标志物 Sox2和 Oct4,并具较强裸鼠致瘤性。负载膜微粒的 DC 成熟标志 CD86和 CD83较常规 DC 表达显著升高;负载膜微粒的 DC －CIK 较常规 DC －CIK 细胞表型 CD3＋、CD3＋CD8＋、CD3＋CD56＋、CD3＋CD4＋升高,对 EGFR －TKI 耐药肺癌细胞杀伤效应高于常规 DC －CIK,并具有显著提高的靶向趋向性;负载膜微粒的 DC －CIK 分泌因子对 EGFR －TKI 耐药肺癌干细胞样细胞凋亡的影响与常规 DC －CIK 不同。结论：与常规培养 DC －CIK 相比,负载膜微粒的 DC －CIK 活性提高,对 EGFR －TKI 耐药肺癌细胞的体外特异靶向杀伤效应显著提高。细胞分泌因子可显著上调耐药肺癌干细胞的细胞凋亡率。     

Vaccination of metastatic renal cell carcinoma patients with autologous tumour-derived vitespen vaccine: clinical findings

The aim of this study was to evaluate the clinical efficacy as determined by time to progression and response rate (RR) of autologous vitespen (formerly HSPPC-96; Oncophage, Antigenics Inc., New York, NY, USA) with and without interleukin-2 (IL-2; Proleukin: Chiron, Emoryville, CA, USA) in stage IV metastatic renal cell carcinoma (RCC) patients undergoing nephrectomy. Eighty-four patients were enrolled on study, and then underwent nephrectomy and harvest of tumour tissue for use in autologous vaccine manufacture. Initial treatment schedule started approximately 4 weeks after surgery and consisted of six injections: once weekly for 4 weeks, then two injections biweekly (vaccines administered at weeks 1, 2, 3, 4, 6, 8), followed by restaging at or around week 10. Patients who had stable or responsive disease continued to receive vaccine, with four more vaccinations biweekly (at weeks 10, 12, 14, 16). Patients who had progressive disease at week-10 evaluation received four consecutive 5-day-per-week courses of 11 x 10(6) U of IL-2 subcutaneously (weeks 10, 11, 12, 13), with four doses of vitespen at 2-week intervals (at weeks 10, 12, 14, 16). At the next evaluation (week 18), patients with a complete response received two further cycles of vitespen (with IL-2 if also received during prior cycle) or until vaccine supply was exhausted. Patients with stable disease or partial response repeated their prior cycle of therapy. Disease progressors who had not yet received IL-2 began IL-2 treatment, and progressors who had already received IL-2 came off study. Of 60 evaluable patients, 2 demonstrated complete response (CR), 2 showed partial response (PR), 7 showed stable disease, and 33 patients progressed. Sixteen patients had unconfirmed stable disease. Two patients who progressed on vaccine alone experienced disease stabilisation when IL-2 was added. Treatment with vitespen did not result in a discernable benefit in the majority of patients with metastatic RCC treated in this study. Use in combination with immunoregulatory agents may enhance the efficacy of vitespen.     

舒尼替尼一线治疗转移性肾细胞癌临床疗效分析

目的:观察舒尼替尼一线治疗转移性肾细胞癌疗效及安全性。 方法:2010年4月-2012年4月我科收治转移性肾细胞癌患者31例,采用舒尼替尼行靶向治疗（50mg,pd,4/2方案）。服药期间进行不良事件管理及随访,每间隔2周期行疗效评价,随访截止至2013年8月,Kaplan-Meier分析总体生存期及无进展生存期。结果:随访8-35个月,平均22.3个月,可评价31例,PR 9例(29.0%),SD 14例(45.2%),PD 8例（25.8%）,疾病控制率为74.2%,客观反应率为29%。中位无进展生存期12个月（95%CI:9.2-14.8个月）,中位总生存期21个月(95%CI:17.9-24.1个月)。不良事件多为Ⅰ/Ⅱ级,Ⅲ/Ⅳ级少见,常见的为腹泻、乏力、高血压及造血系统毒性等。41.9%的患者需调整给药剂量或暂时停药,不良事件经管理后可缓解。结论:舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌疗效好,安全性较高,是转移性肾细胞癌较好的治疗选择之一。     

体外扩增肾癌患者自体NK细胞及其对人肾细胞癌786-O细胞的杀伤

目的:探究IL-15、4-1BBL基因修饰的人白血病K562细胞(modi-K562细胞)联合IL-2体外高效扩增肾细胞癌患者自体自然杀伤(natural killer,NK)细胞的方法,研究扩增前后NK细胞对肾癌细胞株786-O的杀伤作用。方法:10例肾癌患者的外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)与modi-K562细胞在含不同浓度IL-2培养液中共育14 d,采用流式细胞术、Calcein-AM释放实验检测NK细胞的扩增情况、免疫表型及对肾癌786-O细胞的杀伤作用。结果:modi-K562细胞联合IL-2可有效扩增NK细胞,300 U/ml IL-2培养14 d时,NK细胞扩增(202.4±12.8)倍。在效靶比为20∶1时,扩增后NK细胞对786-O细胞的杀伤率为(72.0±4.3)%,显著高于扩增前NK细胞的杀伤率(34.2±3.6)%(P<0.01)。结论:IL-15、4-1BBL基因修饰的K562细胞联合IL-2在体外能有效扩增肾细胞癌患者NK细胞,扩增后NK细胞对肾癌786-O细胞的杀伤作用显著增强。     

细胞因子诱导杀伤细胞治疗肾细胞癌的疗效观察

Objective  To observe the effects of cytokine-induced killer (CIK) cells on the treatment of renal cell carcinoma. Methods  Twenty-eight postoperative cases with stage I or stage II renal cell carcinoma were admitted in our hospital from January 2002 to June 2006, all cases were pathologically confirmed, and were divided into group A (18 cases) and group B (10 cases). Group A was administrated 3–12 periods of CIK cells treatment combined with 5–7 cycles of IL-2 and INFα-2b, together with 4 cycles of chemotherapy (5-Fu + CF). Group B was given 4 cycles of chemotherapy (5-Fu + CF) and 5–7 cycles of IL-2 and INFα-2b. Results  Three cases in group A had metastatic masses in two lungs within 1 year and died within 2 years postoperatively. The other 15 cases are still alive and in good health. Six cases in group B had metastatic masses in two lungs or/and in abdominal cavity within 1 year, and 4 of them died within 2 years. All the 6 cases died within 3 years. The other 4 cases are still alive and in good health. Conclusion  CIK cells are safe and effective for the treatment of stage I or stage II renal cell carcinoma, which should be further widely used.