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1.
通痹灵对抗胶原诱导性关节炎小鼠骨质破坏的作用研究   总被引:3,自引:1,他引:2  
[目的]探讨通痹灵(TBL)抗关节炎骨质破坏的作用机理。[方法]以小鼠胶原诱导性关节炎(CIA)为动物模型,分别以高剂量和低制量TBL对模型小鼠灌胃给药,并以甲氨喋呤(MTX)作为阳性对照,观察TBL对CIA小鼠关节炎症程度、关节破坏程度以及关节切片免疫组化染色中明胶酶A和B表达的影响。[结果](1)TBL高剂量(5.7g·kg-1·d-1)治疗8周能降低关节炎症状计分及放射线计分(P<0.01或P<0.001);(2)明胶酶A和B表达与关节炎症状计分及关节放射线计分显著相关(P<0.05或P<0.005);(3)TBL高剂量治疗能明显降低明胶酶A和B在关节滑膜、软骨和滑膜翳中的表达(与CIA组相比P<0.01或P<0.001)。[结论]中药TBL可控制CIA小鼠关节明胶酶A和B的表达,这可能是其能改善RA的软骨和骨质破坏的机制之一。  相似文献   

2.
【目的】探讨补肾祛风湿中药昆仙胶囊治疗类风湿关节炎(CIA)的作用机理。【方法】选用SPF级Wistar大鼠随机分为正常组,模型组,甲氨蝶呤(MTX)对照组(剂量为0.625 mg.kg-1.周-1)和昆仙胶囊(中药)低、中、高剂量组(剂量分别为0.2、0.4、0.8 g.kg-1.d-1)。采用尾根部皮下多点注射胶原蛋白法复制CIA大鼠模型,测量各组大鼠后肢关节肿胀度,采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测大鼠血清中白细胞介素-8(IL-8)的含量,Real-time PCR法检测大鼠滑膜组织IL-8 mRNA的表达水平。【结果】与模型组比较,MTX组、中药各剂量组大鼠滑膜组织IL-8 mRNA表达均显著降低(P<0.05),并可显著降低滑膜组织病理积分(P<0.05或P<0.01);中药高剂量组大鼠血清中IL-8水平显著降低(P<0.05),并可显著降低软骨组织病理积分(P<0.01)。【结论】补肾祛风湿中药昆仙胶囊可能通过抑制大鼠滑膜及血清中IL-8的基因表达,达到抑制大鼠滑膜炎、控制类风湿关节炎炎症活动的目的,且治疗效果与剂量呈正相关。  相似文献   

3.
目的:比较胶原诱导性和佐剂性关节炎制备大鼠关节炎模型的效果。方法:雄性SD大鼠30只,随机分成胶原诱导性关节炎组(CIA组)10只,佐剂性关节炎组(AA组)10只,对照组10只。CIA组以等体积牛Ⅱ型胶原(CⅡ)醋酸溶液与弗氏完全佐剂的混合液注射至大鼠的膝关节腔内;AA组以弗氏完全佐剂注射至大鼠的膝关节腔内;对照组以生理盐水注射至大鼠的膝关节腔内。注射后定期用游标卡尺记录各组大鼠的踝关节肿胀程度。1个月后处死大鼠,检测骨密度,拍摄钼靶片。结果:与AA组、对照组比较,CIA组大鼠膝关节肿胀度增加,骨密度下降,钼靶X线骨质吸收更明显,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:CIA模型较AA模型理想,对研究类风湿性关节炎CIA模型更为适合。  相似文献   

4.
目的:研究五味润僵汤对类风湿性关节炎患者的疗效。方法:建立Ⅱ型胶原诱导关节炎大鼠模型。测量大鼠足肿胀度,计算肿胀率及关节炎指数。采用酶联免疫吸附测定法检测各组血清中的TNF-α和IL-1B表达的影响,并与模型组、正常组进行对比研究。结果:CIA大鼠有明显持续的局部关节肿胀的临床表现。给药后各组治疗均能减少大鼠足爪肿胀和关节指数,与模型组相比差异显著(P<0.01)。正常组的血清中TNF-α和IL-1B呈低表达,与模型组血清中的TNF-α和IL-1B的高表达有显著性的差异(P<0.01)。治疗组血清中TNF-α和IL-1B较接近于正常组的表达,与模型组差异有显著性(P<0.01)。结论:五味润僵汤治疗Ⅱ型胶原诱导性关节炎具有显著疗效,能够明显减轻大鼠的足爪肿胀,降低血清中TNF-α和IL-1B水平。  相似文献   

5.
熊果酸对CIA大鼠关节炎症及骨质破坏的影响   总被引:3,自引:0,他引:3  
目的探讨熊果酸对胶原诱导性关节炎(CIA)模型大鼠的抗炎及骨保护作用。方法建立SD大鼠CIA模型,造模成功后随机分为正常对照组、CIA模型组、熊果酸组10 mg/(kg.d)、甲氨蝶呤组0.9 mg/(kg.w)、地塞米松组1 mg/(kg.3 d),分别给药。每周观察各组的关节炎指数和足爪肿胀度,于给药35 d后对大鼠关节X线摄片,后处死大鼠,取足关节制作切片行HE染色并观察病理改变。结果与CIA模型组比较,各治疗组大鼠关节炎指数显著降低;熊果酸组大鼠关节病理指数及关节X线评分较CIA模型组明显降低(P<0.01),效果与甲氨蝶呤组、地塞米松组相当(P>0.05)。结论熊果酸能明显缓解CIA大鼠症状、控制炎症,减轻关节的病理改变及骨质破坏。  相似文献   

6.
【目的】观察痹痛康丸对胶原性关节炎(Collagen-induced Arthritis,CIA)大鼠踝关节滑膜白细胞介素1β(IL-1β)的影响,探讨其治疗作用机制。【方法】建立II型胶原加完全弗氏佐剂诱导的大鼠CIA模型,70只Wistar大鼠随机分为7组,分别为痹痛康丸低、中、高剂量组[0.3、3、30 g.(kg.d)-1],尪痹冲剂组3.g(kg.d)-1,甲氨蝶呤片组1.2 mg.(kg.w)-1,以上各组药物溶解于2 ml生理盐水中,1次/d,连续灌胃给药4周。空白对照组及模型组灌服生理盐水2 ml/只。8周后处死大鼠,观察右踝关节滑膜病理改变情况及关节滑膜中IL-1β蛋白表达量的变化。【结果】各用药组除痹痛康丸低剂量组外滑膜组织的病理改变均有不同程度的减轻,IL-1β蛋白的表达量较模型组降低(P<0.05)。【结论】痹痛康丸能有效降低CIA大鼠滑膜炎程度,防止骨破坏或关节重构,有免疫调节作用。  相似文献   

7.
目的 构建雌性及雄性牛Ⅱ胶原诱导的关节炎(collagen-induced arthritis, CIA)模型,比较性别差异对CIA模型关节及关节外表现的影响。方法 选用雌性及雄性SD大鼠并注射牛Ⅱ型胶原和弗氏完全佐剂诱导CIA模型,评估各组大鼠的一般情况、关节炎指数、足肿胀度、血清炎症因子及纤溶酶原激活物抑制剂水平、脾指数、膝关节及踝关节病理、右后足爪骨破坏情况、肺间质病变情况。结果 雌性CIA大鼠的关节炎指数在初次免疫后第21天较雄性CIA大鼠显著升高(P<0.05),但两组足肿胀度在观察的任一时间点均无显著差异(P>0.05);雌性CIA大鼠血清肿瘤坏死因子α、白介素1β和脾指数均较雄性CIA大鼠显著升高(P<0.05,P<0.001),纤溶酶原激活物抑制剂水平无显著差异(P>0.05);雌性CIA大鼠膝关节和踝关节病理的炎症细胞浸润及滑膜增生评分较雄性CIA大鼠显著升高(P<0.05),雌性CIA大鼠膝关节软骨损伤及右后足爪骨破坏程度均较雄性显著升高(P<0.05);雌性和雄性CIA大鼠均出现了肺间质炎症细胞浸润及轻度纤维化,但雌性比雄...  相似文献   

8.
目的:观察昆仙胶囊对胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠滑膜及血清中γIP-10的调节作用,探讨昆仙胶囊补肾祛风湿法治疗类风湿关节炎的作用机理。方法:采用尾根部皮下多点注射Ⅱ型胶原蛋白建立CIA大鼠模型。将实验用Wistar大鼠随机分为正常组、模型组、MTX组及昆仙胶囊低、中、高剂量组。测量各组大鼠后肢关节肿胀度,检测各组关节影像学改变及滑膜病理变化,ELISA法检测大鼠血清中γIP-10含量,RT-PCR法检测大鼠滑膜组织γIP-10 mRNA的表达水平。结果:MTX组和昆仙胶囊各剂量组大鼠关节炎症状减轻,滑膜细胞增生、炎性细胞浸润及血管翳形成等病损较模型组明显改善(P<0.05);与正常组相比,模型组血清γIP-10含量和滑膜组织γIP-10 mRNA表达均明显增高,差异有统计学意义(P<0.05);与模型组相比,MTX组和昆仙胶囊中、高剂量组大鼠血清γIP-10含量下降(P<0.05),MTX组和昆仙胶囊各剂量组滑膜组织γIP-10 mRNA基因表达下降(P<0.05),尤以昆仙胶囊高剂量组下降明显(P<0.01)。结论:昆仙胶囊能显著缓解胶原诱导关节炎大鼠关节炎症状及滑膜细胞病损,明显下调大鼠血清和滑膜细胞中γIP-10的高表达,减轻慢性关节滑膜炎及血管炎病变。  相似文献   

9.
目的 观察丹参对Ⅱ型胶原诱导的类风湿关节炎(CIA)大鼠血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的影响,探讨丹参干预类风湿关节炎(RA)炎症与易栓状态的实验研究.方法 48只SD大鼠随机分为5个实验组,皮下注射Ⅱ型胶原诱导RA大鼠模型,应用Western Blot检测各组大鼠血清MMP-9表达.结果 所有实验组MMP-9水平均高于正常对照组(P<0.05).模型组的MMP-9水平高于丹参组、甲氨蝶呤(MTX)组和丹参 MTX组;丹参组MMP-9水平高于MTX组及丹参 MTX组;MTX组MMP-9水平高于丹参 MTX组(P<0.05).结论 丹参和MTX联合使用改善RA炎症与易栓状态比药物单用组更明显,治疗效果显著优于药物单用组.  相似文献   

10.
目的 观察通痹灵对胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠关节滑膜组织炎症和血管内皮生长因子(VEGF)表达水平的影响,以探讨通痹灵治疗类风湿性关节炎(RA)的作用机理。方法 大鼠尾根部皮下注射Ⅱ型胶原蛋白建立CIA模型,分组给药治疗,给药37d后处死动物,对动物膝关节滑膜病理切片后分别常规HE染色和免疫组化染色。对HE染色切片用显微镜观察炎症细胞浸润,巨噬细胞增生和纤维增生情况,对免疫组化染色切片观察血管内皮生长因子(VEGF)阳性细胞情况以了解各组动物关节滑膜VEGF的表达水平。结果 HE染色切片显示通痹灵高剂量组滑膜炎症细胞浸润,巨噬样A型细胞增生和纤维组织增生的程度均比模型组低(P<0.05或P<0.01),并与正常组相仿(P>0.05)。免疫组化染色切片显示通通痹灵和雷公藤高剂量组均能降低滑膜VEGF表达水平(P<0.05)。结论 通痹灵有改善大鼠关节滑膜炎症,抑制滑膜VEGF表达作用,这可能是通痹灵治疗关节炎取得临床疗效的机理之一。  相似文献   

11.
采用单克隆抗体免疫技术,检测36例类风湿性关节炎(RA)患者外周血淋巴细胞亚群。结果显示T细胞亚群OKT_3、OKT_4、OKT_8比健康成人组降低,P值分别为P<0.01、P<0.05、P<0.01,OKT/OKT_8和B细胞略升高,但同健康成人组比较无显著性差异(P均>0.05)。气血不足型与肝肾亏虚型与正常组比较,结果与RA全组基本相同,只有OKT_4下降同正常组比较P>0.05。气血不足型与肝肾亏虚型组间对比无显著性差异。结果表明,按中医分型的RA患者淋巴细胞亚群无差别。气血不足型与肝肾亏虚型RA患者的细胞免疫功能均属紊乱,细胞免疫调节功能紊乱同RA的发病有关。  相似文献   

12.
【目的】观察二藤合剂氯仿提取物对活化的类风湿性关节炎(RA)患者T细胞表达CD69以及Jurkat细胞周期的影响.推测其可能的细胞免疫调控机制。【方法】培养Jurkat细胞,加入二藤合剂各提取物培养72h,四甲基偶氮唑盐(MTT)法检测增殖率,筛选有效部位;无菌抽取RA患者全血,与不同浓度二藤合剂氯仿提取物或染料木黄酮预孵30min后,再加植物血凝素(PHA)培养24h,采用流式细胞术检测T淋巴细胞CD69的表达率;培养Jurkat细胞,加不同浓度的二藤舍剂氯仿提取物或氨甲喋呤(MTX)继续培养48h,流式细胞术检测细胞周期。【结果】二藤合剂各提取物中以氯仿提取物抑制Jurkat细胞增殖作用最强;10mg/L和20mg/L的二藤合剂氯仿提取物可显著抑制PHA刺激下RA患者的T细胞,尤其是CD4T细胞表达CD69;10mg/L浓度的氯仿提取物主要将细胞增殖周期抑制在G1期,与MTX作用于S期有明显区别。【结论】二藤合剂氯仿提取物可抑制RA患者T细胞尤其是CD4T细胞的早期活化,阻止T细胞能量和原料合成,从而阻断其DNA合成过程,减少细胞向G2期的转化,为其用于RA的治疗提供了实验依据。  相似文献   

13.
【目的】观察热针配合中药熏洗对药物治疗类风湿关节炎(RA)疗效的影响。【方法】将128例RA患者随机分为治疗组(N=64例)和对照组(N=64例)。治疗组采用热针治疗仪配合中药熏洗联合西药美洛昔康、柳氮磺胺吡啶、甲氨喋呤方案治疗;对照组采用纯西药治疗。两组疗程均为1个月。观察两组治疗前后晨僵时间、握力、压痛关节数、压痛指数、关节休息痛、肿胀关节数、肿胀指数以及病人和医生评价,并观察两组患者治疗前后类风湿因子(RF)、C-反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)、白细胞计数(WBC)和血小板计数(PLT)等指标的变化情况。【结果】总有效率治疗组为78.1%,对照组为53.1%,治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。治疗1个月后,两组患者的晨僵时间、双手平均握力、关节压痛和关节肿胀均有明显改善(与治疗前比较,P<0.01),且治疗组优于对照组(P<0.01)。两组治疗后血中RF、CRP、ESR、WBC和PLT等指标均有下降(与治疗前比较,P<0.01),且治疗组血中CRP、ESR、PLT的下降较对照组明显(P<0.01)。【结论】热针配合中药熏洗联合西药治疗类风湿关节炎疗效优于单纯西药治疗。  相似文献   

14.
【目的】运用多元统计分析的方法分析中医四诊信息与类风湿性关节炎(RA)细胞因子[白细胞介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素10(IL-10)]、临床炎性检查指标[血沉(ESR)和C反应蛋白(CRP)]和临床免疫学检查指标[免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)、类风湿因子(RF)、补体C3]的相关性。【方法】随机选取符合纳入标准的早期RA女性患者70例,按RA证候问卷表采集患者各项证候信息,参照相应标准进行寒、热证候判断和活动性判断。同时,取患者晨起空腹血样,检测细胞因子(IL-8、TNF-α、IL-10)、临床炎性检查指标(ESR、CRP) 和临床免疫学检查指标(IgA、Ign、IgG、RF、C3)。采用因子分析方法对患者证候信息进行降维处理,然后采用典型相关分析方法探索各公因子与客观指标之间的相关性。【结果】将收集的中医四诊信息用因子分析得到5个公因子,他们分别能较好地反映关节局部病情以及中医寒证、热证、虚证的症状;除CRP外,早期女性RA患者各公因子的细胞因子(IL-8、 TNF-α、IL-10)、临床炎性检查指标(ESR)及各免疫学指标(IgA、IgM、IgG、RF、C3)均未见显著性差异。【结论】因子分析能够对症状进行分类研究,因子分析结果与传统证候分型有一致性;代表寒热证候的公因子CRP在早期RA患者之间有显著性差异,寒证的CRP低于热证,提示CRP可以作为RA寒热主观症状分类的微观指标之一;联合运用因子分析和典型相关分析方法分析主观症状与客观指标之间的相关性是可行的。  相似文献   

15.
热痹康胶囊治疗湿热型类风湿关节炎86例疗效观察   总被引:5,自引:0,他引:5  
[目的]观察祛风清热利湿除痹法治疗湿热型类风湿关节炎的疗效。[方法]采用自拟热痹康胶囊(秦艽、防风、桂枝、威灵仙、制川乌、地龙、桑枝、葛根、忍冬藤、青风藤、黄柏、苍术)治疗本病86例,并与单纯西药英太青(双氯芬酸钠)对照组40例比较。[结果]经治疗后,两组血沉(ESR)、C—反应蛋白(CBP)、类风湿因子(RF)、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM等指标均有改善(与治疗前比较,均P<0.01),且治疗组的改善作用更为明显(与对照组比,P<0.05或P<0.01)。治疗组总有效率为91.9%,优于对照组的70.0%(P<0.01);治疗组与对照组不良反应发生率分别为4.7%和32.5%(两组比较P<0.05)。[结论]提示热痹康胶囊有较好的抗炎止痛作用和副作用小的特点,能尽快控制病情,明显缓解患者的临床症状。  相似文献   

16.
益肾壮骨通痹汤治疗类风湿性关节炎临床观察   总被引:1,自引:0,他引:1  
[目的]评价中医药对类风湿性关节炎的疗效。[方法]将44例患者随机分成两组,观察组24例,采用益肾壮骨通痹汤(主要由制附子、淫羊藿、补骨脂、川芎、当归、独活、川断、黄芪、熟地、茯苓、白术、骨碎补、赤芍、白芍、狗脊、桑寄生、鸡血藤、伸筋草、防风等中药组成)内服外烫;对照组20例,服用英太青;治疗8周后,观察两组关节功能的恢复情况、药物的不良反应及对血沉(ESR)、类风湿因子(RF)、C-反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白的影响;有效病例继续治疗,并随访1-3年,以观察远期疗效。[结果]观察组对关节疼痛、肿胀、压痛及晨僵的改善优于对照组(P<0.05),而对ESR、CRP、IgG的影响也优于对照组(P<0.01)。有效病例随访3年,观察组22例中复发5例,占22.7%;对照组12例中,复发8例,占66.7%,两组比较具有显著性差异(P<0.05)。8周内观察组出现不良反应2例,占8.33%;对照组出现6例,占40%,两组比较有显著性差异(P<0.05)。[结论]益肾壮骨通痹汤内服外烫治疗类风湿关节炎的消炎、止痛、消肿和改善患者关节功能的疗效比英太青好,而且不良反应发生率低,远期疗效好。  相似文献   

17.
青藤碱对T淋巴细胞活化增殖的影响   总被引:3,自引:0,他引:3  
[目的]观察青碱藤(SINO)对T淋巴细胞增殖和活化的影响及其细胞免疫调控机制.[方法]培养Jurkat细胞,分别加入不同浓度的SINO(终浓度分别为1、0.5、0.1 mmol/L),采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法检测细胞增殖率;培养Jurkat细胞,分别设空白对照组,甲氨喋呤(MTX)阳性对照组(剂量为5 mg/L),不同浓度的SINO组(终浓度分别为1、0.5、0.1mmol/L).采用流式细胞术检测各组细胞周期.无茵分离Wistar大鼠肠系膜淋巴结淋巴细胞,以1、0.5、0.1 mmol/L SINO预培养60 min后,分别加入刀豆蛋白(ConA,终浓度为10 mg/L)或佛波醇酯(PDB,终浓度为0.20μmoL/L) 离子霉素(ionomycin,终浓度为1 mg/L)继续培养48 h,以抗大鼠CD3和CD71单抗标记后,采用流式细胞术检测各组CD3 CD71 表达情况.[结果]不同浓度SINO呈浓度依赖性抑制淋巴细胞增殖,且主要抑制Jurkats细胞G0/G1期.MTX作用于S期;ConA或PDB ionomycin刺激可显著升高CD3 CD71 表达(均P<0.01),1、0.5 mmol/LSINO可显著抑制ConA刺激下的CD3 CD71 表达(P<0.01),1 mmol/L SINO可显著抑制PDB ionomycin刺激下的CD3 CD71 表达(P<0.05).[结论]SINO可抑制T淋巴细胞活化和增殖,将细胞阻断于G0/G1期,其作用可能与下调T细胞转铁蛋白受体的表达,减少细胞对铁离子摄入有关.  相似文献   

18.
青藤碱对佐剂性关节炎大鼠炎症免疫功能的影响   总被引:1,自引:0,他引:1  
[目的]观察青藤碱(SINO)对佐剂性关节炎(AA)大鼠炎症免疫功能的影响.[方法]选用SD大鼠随机分为正常组,模型组,SINO低、中、高剂量组(剂量分别为60、120、240 mg/kg),雷公藤多苷(TPT)组(剂量为30mg/kg);除正常组外,其他组均采用弗氏完全佐剂足跖皮内注射复制从模型;各组于造模后第12天开始给药,连续12 d;观察不同时间段的大鼠足趾肿胀度及关节评分;采用放射免疫法检测滑膜细胞白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的含量;观察各组大鼠滑膜细胞的超微结构;采用逆转录一聚合酶链反应检测各组滑膜细胞-1β mRNA、TNF-αmRNA的表达.[结果]各剂量组SINO均可不同程度降低大鼠足趾肿胀度和关节炎评分,抑制滑膜细胞产生IL-1β、TNF-α,降低滑膜细胞IL-1β mRNA、TNF-α mRNA的表达(P<0.05或P<0.01),恢复AA大鼠滑膜细胞的形态.[结论]SINO治疗类风湿性关节炎的作用可能与其能抑制滑膜细胞分泌炎性介质,恢复滑膜细胞形态有关.  相似文献   

19.
为探讨中药复方制剂通痹灵(以桂枝芍药知母汤为基础)对佐剂性关节炎大鼠(AA)滑膜细胞分泌白细胞介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和前列腺素E2(PGE2)的影响,采用大鼠膝关节滑膜细胞原代培养的方法,检测脂多糖(LPS)诱导关节滑膜细胞培养上清中IL-1、TNF-α的活性和PGE2的含量。结果:AA大鼠滑膜细胞培养上清中IL-1、TNF-α的活性和PGE2的含量高于正常组(P<0.01);通痹灵可使AA大鼠滑膜细胞异常升高的IL-1、TNF-α和PGE2分泌功能恢复正常(与AA组比P<0.01,与正常组比P<0.05);甲氨喋呤(MTX)也在一定程度上下调了滑膜细胞的分泌功能(与AA组比P<0.01,与正常组比P<0.05);消炎痛对PGE2的产生具有明显的抑制作用(与AA组比P<0.01,与正常组比P<0.01),但进一步上调了AA大鼠滑膜细胞分泌IL-1、TNF-α的功能(与正常组比P<0.01)。结论:IL-1、TNF-α和PGE2在类风湿性关节炎(RA)发病机理中占有重要地位;通痹灵对RA的治疗作用可能与其抑制滑膜细胞过度分泌细胞因子及炎症介质有关。  相似文献   

20.
计算机多因素分类法能解决单因素或双因素无法全面解决的问题。应用计算机模式识别法(多因素分类判别)对中医证候分类是个新课题。本文介绍利用此法对类风湿性关节炎的寒热错杂型、寒湿阻络型及肝肾两虚型患者分别和健康人发样微量元素含量进行t检验,变量经过处理,选取各中医证型的特征参量并进行判别,其结果为类风湿性关节炎的寒热错杂型、寒湿阻络型及肝肾两虚型和健康人的准确判别率分别为95.6%、100%和90.2%。提示可能不同中医证候的类风湿性关节炎具有不同的微量元素谱.  相似文献   

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