原发性肝癌免疫检查点抑制剂治疗的进展与挑战

原发性肝细胞癌常常起病隐匿,病情进展迅速,疾病发现时常常已经丧失手术机会,全身治疗效果相对不理想。直到2015年肝癌免疫检查点抑制剂治疗相关临床研究陆续公布结果,为肝癌治疗开辟了新的方法,Nivolumab及Pembrolizumab相继获批用于肝癌二线治疗,免疫联合治疗在各临床研究中也取得较好的效果,但在免疫治疗过程中也出现超进展、免疫耐受等棘手问题,本文从免疫检查点抑制剂种类及免疫联合治疗等角度介绍了原发性肝细胞癌免疫治疗的最新进展,并讨论了原发性肝细胞癌免疫疗法在免疫治疗的超进展、冷热肿瘤转换以及效果预测等方面的潜在挑战。     

晚期胃癌免疫检查点抑制剂治疗的临床研究进展

[摘要] 晚期胃癌治疗方法有限,预后较差。2017 年,针对程序性死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1, PD-1）和程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1, PD-L1）的免疫检查点抑制剂获批用于晚期胃癌治疗,提示胃癌免疫治疗时代已经到来。然而,相对于肺癌,免疫检查点抑制剂尚未获批用于胃癌一、二线治疗。目前,大量胃癌免疫治疗临床试验正在进行中,其模式还在进一步优化,包括免疫联合化疗、免疫检查点抑制剂联合其他免疫治疗及新型免疫检查点抑制剂的应用等,同时寻找合适的肿瘤标志物,筛选优势人群用于胃癌精准免疫治疗。本文着重讨论晚期胃癌免疫检查点抑制剂治疗的临床研究最新进展。     

免疫检查点抑制剂疗效相关的生物标志物研究进展

肿瘤免疫治疗因其显著的生存获益已成为除手术、化疗、放疗及靶向治疗之外有效的新型肿瘤治疗手段。免疫检查点抑制剂作为肿瘤免疫治疗的方法之一,目前已被批准用于多种晚期肿瘤的治疗。尽管部分肿瘤患者能从中获益,但该抑制剂临床使用过程中的免疫相关不良反应、原发性耐药和继发性耐药等问题限制了其在临床上的广泛应用。免疫检查点抑制剂疗效相关的生物标志物研究有助于患者筛查及个体化治疗,对规范免疫抑制剂单药治疗或联合治疗具有重要意义。     

原发性肝癌中PD-L1表达的调控机制

免疫疗法的应用是目前肿瘤研究的热点,尤其是免疫检查点抑制剂在晚期不可手术切除原发性肝癌的治疗中发挥了重要的作用。但不同患者免疫检查点抑制剂治疗疗效的差异较大,这引起了行业对PD-L1在肝脏肿瘤免疫逃逸中的调节机制的关注。PD-L1在肝癌中是由多个层次和多个信号通路调控的,包括表观遗传、转录调控、转录后调控和翻译后修饰。有研究发现PD-L1的高表达可能是影响原发性肝癌免疫治疗的主要因素,因此明确原发性肝癌中PD-L1的调控机制,可为原发性肝癌免疫治疗以及免疫联合治疗策略提供更多的依据。     

晚期肝癌一线治疗的研究进展

肝癌起病隐匿,进展迅速,大多数患者就诊时已失去根治性治疗机会,亟需系统药物治疗。近年来,靶向治疗和免疫治疗迅速发展,使晚期肝癌的一线治疗有了更多的选择。靶向治疗药物包括索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼等,而免疫治疗包括免疫单药治疗和免疫联合治疗。以免疫检查点抑制剂为核心的治疗策略为肝癌患者带来了新的希望,特别是免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物一线治疗肝癌的成功,开启了肝癌的免疫联合治疗模式。在过去20年,晚期肝癌的全身治疗格局发生了重大变化,随着系统治疗方案的增加,合理的治疗顺序及一线治疗的选择对改善患者的预后至关重要。本文就晚期肝癌一线治疗的临床研究进展进行综述。     

溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂在恶性黑色素瘤中的应用

[摘要] 目前主要的免疫治疗包括溶瘤病毒、免疫检查点抑制剂、细胞因子、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞等。溶瘤病毒是一种很有前景的抗肿瘤新兴制剂,通过选择性杀伤肿瘤细胞、诱导机体产生特异的抗肿瘤免疫反应来实现治疗肿瘤的目的。Talimogene laherparepvec (T-VEC)是第一个被批准用于治疗转移性恶性黑色素瘤的溶瘤病毒。免疫检查点抑制剂以其显著的临床疗效而备受瞩目。免疫检查点抑制剂在许多实体瘤中取得了很好的疗效,包括CTLA-4 及其抑制剂、PD-1 及其抑制剂等。T-VEC与免疫检查点抑制剂抗癌优势互补。溶瘤病毒与联合免疫检查点抑制剂在恶性黑色素瘤的应用包括T-VEC与ipilimumab 联合治疗、T-VEC与pembrolizumab 联合治疗等。通过将溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂联合能够显著延长肿瘤患者生存期。本文对两种免疫疗法联合治疗的合理性及两者联合在恶性黑色素瘤中的应用进展作一综述。     

多肽药物在肿瘤免疫治疗中的研究进展

免疫治疗是当前最受关注的肿瘤治疗方式之一,免疫检查点抑制剂、细胞治疗和肿瘤疫苗等免疫治疗手段,在临床上取得了重要进展。近年来,除了以单抗药物为代表的免疫检查点抑制剂以外,多肽药物也逐渐受到关注。本文着重总结多肽药物在免疫检查点抑制剂方面的研究进展及应用,包括单靶点多肽阻断剂、双功能多肽阻断剂、自组装多肽,以及免疫检查点多肽在肿瘤诊断中的应用等,并对多肽药物目前面临的瓶颈问题提出思考,为多肽药物在肿瘤免疫治疗中的应用提供新的思路。     

肿瘤的精准免疫治疗

免疫检查点抑制剂和基因编辑 T 细胞通过靶向 T 细胞的调节通路增强抗肿瘤免疫,现已成为精准免疫治疗肿瘤的新武器。但免疫检查点抑制剂持续诱导免疫反应仅对少部分患者有效,而应用嵌合抗原受体或 T 细胞受体重新修饰 T 细胞的方法因缺乏肿瘤特异性抗原而受到限制。联合治疗模式和筛选优势人群是未来免疫检查点抑制剂发展的主要方向,设计双抗体或特异性抗体的 T 细胞可能提高精准免疫治疗的效果。     

胃癌免疫检查点抑制剂作用机制及最新研究进展

胃癌治疗有限,预后较差。目前肿瘤免疫治疗因其显著的生存获益已成为除手术、化疗、放疗及靶向治疗之外有效的新型肿瘤治疗手段。免疫检查点抑制剂作为肿瘤免疫治疗的之一,已被批准用于多种肿瘤的治疗,提示胃癌免疫治疗时代已经到来。本文介绍了免疫治疗中免疫检查点抑制剂的作用机制及相关研究进展。     

从微观到宏观漫谈肿瘤免疫检查点抑制剂疗效的影响因素

免疫检查点抑制剂是免疫治疗的新方式,是通过改变肿瘤免疫微环境而达到免疫细胞对肿瘤细胞进行消灭的目的。2018年免疫检查点抑制剂疗法获得诺贝尔奖后,免疫检查点抑制剂治疗成为更加热门的话题。与化疗相比,免疫治疗的细胞毒性低,在临床上不良反应发生率也较低,所以应用免疫治疗也更安全,目前在临床上应用广泛。但是肿瘤免疫检查点抑制剂治疗的疗效受多种因素影响,许多学者对其疗效进行了研究。本文将从微观到宏观,结合目前免疫检查点抑制剂的研究结果,对免疫检查点抑制剂疗效的影响因素进行梳理。     

晚期原发性肝细胞癌的药物治疗

原发性肝癌（PLC）是临床上常见的消化系统恶性肿瘤之一,90%以上为肝细胞癌（HCC）。大多数原发性肝细胞癌患者存在肝炎基础疾病,肝功能差,局部治疗后易复发,确诊时已到晚期,进展快,预后极差。晚期原发性肝细胞癌系统治疗包括基础肝病治疗、系统化疗、分子靶向治疗、免疫治疗,本文就晚期原发性肝细胞癌的系统化疗、分子靶向治疗、免疫治疗作一综述。     

肝癌介入与免疫联合治疗的机制与进展

原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)在我国的死亡率有所上升,目前在进展期HCC的治疗多以介入及其局部治疗为基础,同时联合其他多种治疗手段。近年来以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)为代表的免疫治疗为HCC的治疗提供了新思路。本文就近期HCC采取介入治疗联合免疫治疗的进展进行综述。     

FOLFOX4化疗方案联合免疫治疗在中晚期肝癌中的应用价值(附2例报告)

目的:探讨FOLFOX4化疗方案联合全身免疫治疗在中晚期肝细胞癌中的应用价值及疗效。方法:回顾性分析2例在空军军医大学唐都医院就诊的中晚期肝癌患者资料，给予FOLFOX4全身化疗联合胸腺法新的免疫治疗后患者病情缓解，疾病完全控制。分析FOLFOX4化疗方案在中晚期肝癌中的应用价值，及联合应用时机选择。结果:2例中晚期患者中，其中1例患者合并有双肺转移瘤，全身化疗后7个周期肺转移瘤消失，肿瘤标志物降至正常。另1例患者肝癌破裂根治术后，患者腹腔转移瘤切除术后，给予全身联合治疗，患者2年内病情稳定，肿瘤标志物正常。结论:FOLFOX4化疗方案在中晚期肝癌患者中的效果是肯定的，联合胸腺法新的全身辅助免疫治疗有助于增强全身化疗的疗效，改善患者的总体生存预后。     

鼻咽癌免疫治疗的研究进展

鼻咽癌是一种来源于鼻咽黏膜的恶性肿瘤,由Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus,EBV）感染、遗传、环境等多种因素所致。其恶性程度高,且易于复发和转移的特点,导致其治疗难度较大。放射治疗联合化疗目前是鼻咽癌的主要治疗模式,但是这种治疗模式复发率较高而且并发症较多。近几年鼻咽癌的免疫治疗发展迅速,取得了一些研究成果,并且其可以在不破坏机体免疫系统结构和功能的前提下发挥抗肿瘤作用,所以已经成为继手术、放疗、化疗之后的第四大炙手可热的抗肿瘤疗法。现综述近几年鼻咽癌免疫治疗的最新研究进展,为今后鼻咽癌免疫治疗相关的研究提供参考。     

肿瘤免疫治疗联合化疗的理论基础及临床应用

近年来,免疫疗法在肿瘤治疗中取得了重大进展,但仍只有小部分患者获益。大量基础和临床研究结果表明,恰当的免疫疗法联合化疗较单一疗法的抗肿瘤疗效更佳,成为肿瘤治疗研究新的热点。免疫疗法联合化疗能够获益的机制是多方面的,化疗除了对肿瘤细胞的直接杀伤作用,还可通过改变肿瘤细胞的免疫原性、调节免疫细胞亚群以及肿瘤微环境等机制来增强抗肿瘤免疫应答。本文就化疗对免疫应答的调节机制,以及近期的临床和临床前研究结果进行综述,阐明免疫疗法联合化疗的理论基础及临床应用前景,以期为后续的临床联合治疗提供思路和方向。     

肝细胞癌合并门静脉癌栓的治疗进展

门静脉癌栓是中晚期肝癌患者最常见的并发症之一,已成为影响肝癌患者术后复发转移和总体生存预后的主要因素之一。近年来,随着医疗技术的不断发展,肝癌精准治疗和多学科协作诊疗等理念不断深入,除传统的手术治疗外,局部消融术、靶向药物治疗、肝动脉栓塞化疗、三维适形放疗等多种手段的联合应用,经过临床应用证实疗效更加显著,肝癌合并门静脉癌栓的综合治疗理念已贯穿始终。本文就肝细胞癌伴门静脉癌栓的最新治疗进展做一综述,以供临床参考。     

晚期非小细胞肺癌免疫治疗与消融治疗的研究进展

肺癌为原发性支气管肺癌的简称,是起源于气管、支气管黏膜或腺体的最常见的肺部原发性恶性肿瘤。根据组织病理学特点分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）和小细胞肺癌。其中,NSCLC又包括鳞癌和腺癌。肺癌发病率高,早诊率低,预后较差。2018年全球统计数据显示,肺癌发病率高居所有癌症发病率的第一位（总病例数的11.6%）,是导致癌症死亡的主要原因（占癌症总死亡人数的18.4%）。高达55%的NSCLC患者诊断时已处于Ⅳ期,无法手术。目前全身治疗仍然是晚期NSCLC的主要治疗方式,免疫治疗俨然成为全身治疗中最重要的一环。但是越来越多的证据表明,对原发肿瘤部位进行局部消融治疗同样可以提高生存率,激活全身免疫系统,助力免疫治疗。自然而然,个体化微创消融治疗结合免疫治疗就成为了一种新兴的治疗策略。本文综述了NSCLC的免疫治疗、消融治疗以及两种方式联合治疗的研究进展。     

非酒精性脂肪肝对免疫检查点抑制剂治疗肝细胞癌疗效的影响及机制研究进展

近年来,非酒精性脂肪肝合并肝细胞癌的患者数量逐渐上升,免疫治疗在晚期肝细胞癌的治疗中扮演着越来越重要的角色。既往研究发现非酒精性脂肪肝可以影响肝细胞癌免疫治疗的疗效,但机制不清,可能与这些因素相关：非酒精性脂肪肝中CD8⁺PD-1⁺T细胞增多导致肝脏细胞增殖能力缺陷;锌指蛋白64激活CSF1抑制抗肿瘤免疫;PCSK9下调LDLR水平抑制肿瘤微环境中CD8⁺T细胞免疫应答;免疫应答的缺失导致肝损伤等。研究发现联合使用仑伐替尼、PKCa抑制剂、PCSK9蛋白的抑制、铁死亡诱导剂、HIF2a小分子抑制剂可以改善非酒精性脂肪肝相关肝细胞癌免疫检查点抑制剂的疗效。本文就非酒精性脂肪肝对肝脏免疫微环境和肝细胞癌免疫检查点抑制剂疗效的影响和机制,以及如何改善非酒精性脂肪肝相关肝细胞癌免疫检查点抑制剂疗效的研究进行综述。     

肝细胞肝癌放射治疗研究进展

肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是世界范围内癌症死亡率较高的肿瘤之一。肝切除术（partial hepatectomy）是重要的治疗手段,然而,许多患者因肿瘤分期晚或潜在的慢性肝病和/或肝硬化不能接受肝切除术或肝移植术(liver transplantation)。此类患者,目前可选择肝动脉栓塞化疗（transarterial chemoembolization,TACE）、射频消融（radiofrequency ablation,RFA）、放射治疗、靶向治疗及免疫治疗等方法。肝癌诊断、治疗方式、对肝脏辐射耐受性的生物学理解和放疗技术的进步使得肝癌放射治疗的有效性和安全性都在不断提高,肝癌患者的生存和预后不断改善。