安罗替尼治疗肺癌的临床研究进展

[摘要] 肺癌是目前全世界发病率及病死率均居前列的恶性肿瘤。近年来,基于驱动基因的分子靶向精准治疗彻底改变了晚期肺癌患者的治疗模式,新型抗肿瘤药物层出不穷。安罗替尼（AL3818,anlotinib）是中国自主研发的一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibition,TKI）,其具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞生长的作用,且安全性较好,目前已被国家食品药品监督管理局（China Food and Drug Administration,cFDA）批准用于肺癌的三线及以上治疗。本文就安罗替尼抗肿瘤作用机制、相关临床研究、寻找预测疗效的标志物及不良反应等方面在肺癌中的研究进展作一综述。     

安罗替尼治疗恶性肿瘤的临床研究进展

摘 要：安罗替尼是一种新的口服酪氨酸激酶抑制剂,能有效抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor,PDGFR）、纤维母细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor,FGFR）、干细胞因子受体（c-Kit）等激酶,具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。相关临床试验显示安罗替尼生物利用度高,安全性及耐受性良好。目前已进行包括非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)、胃癌、软组织肉瘤、食管癌、肾癌、甲状腺癌、小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)、结直肠癌等多种恶性肿瘤的Ⅱ/Ⅲ期临床试验,以探讨其抗肿瘤活性。2018年5月,中国食品药品监督管理局（China Food and Drug Administration,CFDA）批准单药安罗替尼用于晚期NSCLC患者的三线治疗。该文就安罗替尼抗肿瘤机制、对不同类型肿瘤的临床疗效、安全性、不良反应及生物标志物等最新研究进展进行综述。     

安罗替尼治疗晚期恶性肿瘤的研究进展北大核心CSCD

近年来,随着分子靶向治疗的发展,恶性肿瘤患者的生存率明显提高。然而多数晚期恶性肿瘤经一线或二线治疗后发生疾病进展的后线治疗选择仍存在很大争议,尚未有统一的标准。因此,寻找新的后线治疗药物成为了临床上亟待解决的问题之一。安罗替尼(anlotinib,AL3818)是中国自主研发的一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI),其具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用,且安全性及耐受性良好。目前的一系列临床试验已证实,安罗替尼在肺癌、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌及肾细胞癌等多种恶性肿瘤的治疗中可给患者带来良好的生存获益。2018年5月8日该药被国家食品药品监督管理局(China Food and Drug Administration,cFDA)批准用于肺癌的三线及以上治疗。本文就安罗替尼的抗肿瘤作用机制,以及其在不同类型肿瘤中的疗效、不良反应及管理,并寻找预测其疗效及预后的标志物等方面的最新研究进展进行综述。     

安罗替尼在肺癌治疗中的研究进展

安罗替尼作为首个被中国国家食品药品监督管理局(NMPA)同时获批用于非小细胞肺癌和小细胞肺癌三线及以上治疗的多靶点小分子抗血管生成药物,为晚期肺癌后线治疗提供可能。随着不断探索,安罗替尼联合化疗、靶向治疗、免疫治疗和放疗均展现出一定的疗效,为临床应用提供更多的理论依据。因此本文就安罗替尼作用机制、在肺癌治疗中的应用、用药安全性及疗效预测因子等方面进行综述,旨在为安罗替尼的临床应用提供新的思路及选择。     

安罗替尼在宫颈癌HeLa/DDP细胞中的作用及逆转顺铂耐药性机制研究

目的:探究安罗替尼对HeLa/DDP(宫颈癌顺铂耐药细胞)细胞增殖和凋亡的影响及其逆转顺铂耐药的机制。方法:不同浓度顺铂及安罗替尼处理HeLa/DDP细胞,CCK-8法检测细胞增殖能力;流式细胞术检测细胞凋亡;Western Blot检测P-gp的表达水平差异。结果:顺铂对HeLa/DDP细胞的增殖具有抑制作用,并呈剂量及时间依赖性。安罗替尼对HeLa/DDP细胞的增殖抑制作用呈浓度依赖性。安罗替尼、安罗替尼联合顺铂可以抑制HeLa/DDP细胞增殖(P<0.05)。流式细胞术结果发现安罗替尼组及安罗替尼联合顺铂组细胞凋亡率均升高(P<0.05)。安罗替尼联合顺铂显著抑制细胞增殖,诱导凋亡。Western Blot提示安罗替尼联合顺铂组与对照组和顺铂组及安罗替尼单药组相比,P-gp蛋白表达上调(P>0.05)。结论:安罗替尼可抑制宫颈癌HeLa/DDP细胞增殖,诱导凋亡;安罗替尼联合顺铂抑制细胞增殖、诱导凋亡作用更显著;安罗替尼可增加宫颈癌HeLa/DDP顺铂耐药株对顺铂的敏感性,逆转耐药性,但不能介导耐药相关蛋白P-gp表达下调。     

安罗替尼治疗恶性肿瘤的临床进展

安罗替尼(AL3818,Anlotinib Hydrochloride)是我国自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI),治疗靶点包括血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial cell growth factor receptor, VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(patelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR),能够在抑制肿瘤血管生成的同时抑制肿瘤生长,且不良反应发生率较低,患者耐受情况好,可提高患者的生存质量。根据各项临床研究结果,安罗替尼已经获得晚期非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、食管鳞癌和甲状腺髓样癌的中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)指南推荐,同时在肾癌、肝癌等多个瘤种领域中进行了积极探索。本文就安罗替尼的作用机制、临床研究、安全性等方面的最新临床进展进行综述,为...     

信迪利单抗联合安罗替尼治疗三线及以上肺腺癌患者的临床疗效

目的:观察信迪利单抗联合安罗替尼用于治疗三线及以上晚期肺腺癌的临床疗效和不良反应。方法:将自2019年3月至2020年8月在本院肿瘤科进行诊治的118例晚期肺腺癌患者分为安罗替尼组（n=59）和联合治疗组（n=59）,分别采用安罗替尼单药,信迪利单抗联合安罗替尼进行治疗,采用胸部计算机断层扫描放射,计算机断层扫描,骨扫描等检测患者肿瘤进展,治疗前后采用TDL生命质量测定表(TDL-QOLAS)反映患者生命质量水平,通过酶联免疫吸附法测量血液肿瘤标志物水平,此外,在随访截至时使用Morisky药物依从性量表评估所有患者服药依从性,通过Kaplan-Meier曲线描述两组患者的PFS（无病进展期）和OS（总生存期）,并观察用药期间两组患者不良反应发生情况。结果:联合治疗组的ORR、PFS和OS均明显高于安罗替尼组,分别为23.7% vs 10.2%、6.9个月vs 4.7个月、15.7个月vs 9.3个月,差异有统计学意义（P＜0.05）。血液学分析显示,联合治疗与安罗替尼单用均可显著降低血清肿瘤标志物水平,而联合治疗效果更佳（P＜0.05）,此外,相较于安罗替尼单药组,联合治疗可以更好的提高患者生活质量并具有良好的用药依从性（P＜0.05）,且联合治疗组未明显增加治疗相关不良反应,未发生因不良反应终止治疗的事件,无治疗相关死亡事件。结论:信迪利单抗联合安罗替尼治疗三线及以上肺腺癌患者,可显著改善患者的生存时间,具有良好的用药依从性和安全性,值得临床进一步推广。     

安罗替尼二线治疗广泛期小细胞肺癌的临床疗效

目的 观察分析安罗替尼二线治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）临床疗效及不良反应。方法 回顾性分析30例广泛期SCLC患者的临床资料，上述患者一线化疗失败后拒绝二线化疗，自愿选择口服安罗替尼靶向抗肿瘤治疗，每两周期进行一次疗效评价，观察安罗替尼的不良反应。结果 30例患者中完全缓解（CR）0例，部分缓解（PR）5例、疾病稳定（SD）17例、疾病进展（PD）8例。客观缓解率（ORR）为16.7%，疾病控制率（DCR）为73.3%，无进展生存期（PFS）为4.2月，总生存期（OS）为8.6月。最常见不良反应为疲劳乏力、高血压、厌食、体重减轻等，3/4级不良反应发生率为16.7%。结论 安罗替尼二线治疗广泛期SCLC疗效较好，且大部分患者能够耐受不良反应。     

多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼的研究进展

舒尼替尼（Sunitinib、SU011248、Sutent）是一种多靶点的生物靶向抗肿瘤药物，能同时抑制多条信号传导通路，具有抗肿瘤和抗血管生成作用。舒尼替尼在肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）和胃肠间质瘤（gastrointestinal stromaltumor，GIST）的临床前和临床研究中均显示出了确切的抗肿瘤效应。2006年1月美国食品和药品管理局（FDA）正式批准了舒尼替尼用于治疗上述两种肿瘤。此外，舒尼替尼在其他实体瘤的研究中也显示出了一定的作用。本文主要就舒尼替尼的研究进展进行综述。     

安罗替尼二线治疗38例铂类耐药晚期肺腺癌患者观察

  目的  分析安罗替尼二线治疗对铂类联合化疗耐药的晚期肺腺癌患者临床疗效及不良反应。  方法  回顾性分析2018年6月至2018年12月福建医科大学附属第二医院、中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院收治的38例肺腺癌患者的临床资料,全部患者均行铂类联合化疗一线治疗后,疾病进展行安罗替尼靶向治疗。治疗方案为安罗替尼12 mg/d,服药2周停药1周,3周为1个周期,每2个周期后评价疗效。  结果  每例患者平均行6.3个周期安罗替尼治疗。38例患者无完全缓解（complete response,CR）,其中部分缓解（partial response,PR）为7例、疾病稳定（stable disease,SD）为21例、疾病进展（progression disease,PD）为10例。客观缓解率（objective response rate,ORR）为18.4%（7/38）,疾病控制率（disease control rate,DCR）为73.7%（28/38）。无进展生存期（progression-free survival,PFS）为5.5个月,中位生存期（median survival time,MST）为11.4个月。最常见不良反应为高血压、乏力、食欲减退、蛋白尿、手足皮肤反应,3/4级不良反应发生率为18.4%（7/38）;大部分患者能够耐受安罗替尼治疗。  结论  安罗替尼口服方便,且安罗替尼二线治疗对铂类联合化疗耐药的晚期肺腺癌患者具有较好的疗效和安全性。      

组蛋白伴侣FACT复合物抑制剂CBL0137—卵巢癌治疗新方向

卵巢癌作为三大妇科恶性肿瘤之一，即使研究了很多治疗方法，其生存率也并不理想。虽然大部分患者可以在标准治疗中得到缓解，但最终都会出现复发和耐药。对于复发性卵巢癌患者来说，关键目标在于寻找更加前沿的治疗策略，以提高治愈率。CBL0137作为组蛋白伴侣分子FACT复合物的小分子抑制剂，可以直接调控FACT促染色质转录活性，下调NF-κB，激活p53，从而抑制了肿瘤的生长，并且在胰腺癌、肾癌、小细胞肺癌和神经胶质细胞瘤中证实了其抗肿瘤作用。本篇综述，总结了目前卵巢癌药物治疗方法，阐述了CBL0137在多种癌症中表现出的抗肿瘤活性以及过程中涉及的多个靶点的抗肿瘤机制，总结了在卵巢癌中相应靶点的表达情况及最新研究进展。最后对CBL0137在卵巢癌治疗中的潜力进行了总结和展望。     

表皮生长因子受体家族特点及与肿瘤关系的研究进展

人类表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor,HER)家族属于酪氨酸激酶Ⅰ亚族的跨膜蛋白受体家族，包括4个成员，分别是HER1(EGFR/ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)，由erb基因编码，在细胞生长、增殖及凋亡等活动中起到重要的调节作用。同时，作为原癌基因家族，HER家族在许多人类肿瘤中异常激活及过度表达，是这些肿瘤发生和发展的关键因素，与多种肿瘤的临床病理特征及肿瘤患者的不良预后密切相关。HER家族一直是肿瘤领域基础实验研究和临床诊治研究的热点之一，以其为靶点的综合抗肿瘤治疗方案获得了良好的临床疗效。本文通过查阅对有关HER家族及其与肿瘤关系的相关文献，总结人表皮生长因子受体家族特点及其在肿瘤发生发展、生物靶向诊治方面的最新研究进展。相信随着HER家族临床研究成果的不断丰富及分子生物学技术的快速发展可为肿瘤临床诊治提供新的思路和帮助。     

双硫仑的抗肿瘤作用及在泌尿系肿瘤中的研究进展

双硫仑（disulfiram,DSF）为一种安全有效的戒酒药物。大量临床前研究表明,DSF具有明显的抗肿瘤作用,其抗肿瘤的分子机制包括乙醛脱氢酶（ALDH）抑制作用、抑制丝氨酸生物合成、诱导凋亡、抑制泛素-蛋白酶体蛋白核蛋白定位蛋白4(NPL4)和提高化疗药物的敏感性等。本文详细论述了双硫仑抗肿瘤活性成分、分子机理以及在泌尿系肿瘤中的研究进展及其应用前景。     

免疫检查点抑制剂相关性肝损伤

近年来,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)已成为恶性肿瘤治疗的关键药物之一。它与传统的放化疗机制完全不同,它主要是针对人体的免疫系统发挥抗肿瘤作用,它是目前新型的治疗方法之一。但是,同样它也会引起相应的不良反应。本文旨在讨论ICIs对肝脏的不良反应和治疗效果。同时,因其发病机制与自身免疫性疾病相近,本文还进一步探讨了它们之间的异同。     

bufalin调控信号转导通路抗肿瘤机制的研究进展

中药是祖国医学的瑰宝,在我国,中成药或多或少的应用在癌症患者治疗的不同阶段,但是有部分医生或患者对中药的作用持保留态度,限制了中药的推广和应用。华蟾素具有抗肿瘤、抗病毒、强心、增强免疫力、止痛、麻醉、诱导血管收缩等作用,在恶性肿瘤治疗中应用广泛。其中bufalin是其发挥功能的重要单体,而部分医生对其抗肿瘤机制并不熟悉,本文拟对bufalin的抗肿瘤机制作出综述,为其临床应用提供理论依据。     

肿瘤免疫治疗联合化疗的理论基础及临床应用

近年来,免疫疗法在肿瘤治疗中取得了重大进展,但仍只有小部分患者获益。大量基础和临床研究结果表明,恰当的免疫疗法联合化疗较单一疗法的抗肿瘤疗效更佳,成为肿瘤治疗研究新的热点。免疫疗法联合化疗能够获益的机制是多方面的,化疗除了对肿瘤细胞的直接杀伤作用,还可通过改变肿瘤细胞的免疫原性、调节免疫细胞亚群以及肿瘤微环境等机制来增强抗肿瘤免疫应答。本文就化疗对免疫应答的调节机制,以及近期的临床和临床前研究结果进行综述,阐明免疫疗法联合化疗的理论基础及临床应用前景,以期为后续的临床联合治疗提供思路和方向。     

肠道菌群与恶性肿瘤的研究进展

人类微生物群是由寄生在人体上皮屏障的细菌和其他微生物组成的，其中大部分位于肠道内，与宿主之间形成共生的关系。机体肠道微生物的组成虽然受到年龄、饮食、生活方式等因素的影响，但在正常生理情况下是相对稳定的。近年来，肠道菌群与恶性肿瘤的关系越来越受到重视。肠道菌群不但能够维持局部稳态，还能调节机体代谢、炎症和免疫等生理过程。有研究表明，微生物群，特别是肠道菌群能够显著调节机体对癌症治疗的反应性以及机体对毒副反应的敏感性。检查肠道菌群中各菌种之间的比例可作为筛查恶性肿瘤的新方法。本文将综述微生物群具有影响肿瘤的发生发展、抗肿瘤治疗疗效以及药物不良反应的证据，以及其中所涉及的微生物种类，从而为恶性肿瘤精准治疗提供证据。     

蛋白激酶小分子抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展

蛋白激酶的异常功能与肿瘤密切相关,通过研发相应的蛋白激酶抑制剂调控对应的信号转导通路是现今抗肿瘤药物开发的重点与热点。自从第一种蛋白激酶抑制剂在2001年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市以来,已有50余种激酶抑制剂获得批准用于治疗乳腺癌和肺癌等恶性肿瘤,在肿瘤患者的治疗中起到重要的作用。小分子蛋白激酶抑制剂同样存在许多亟待解决的问题,为此,研究者不断地开发新的激酶靶向药物来克服发现的问题,许多新的小分子激酶抑制剂已处于临床试验阶段。本综述就抗肿瘤小分子蛋白激酶抑制剂的分类、作用底物以及作用机理进行分析和总结,并系统阐述抗肿瘤小分子激酶抑制剂的研发现状、研究进展和发展趋势。      

抗血管生成联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肾癌的理论基础及研究进展

近年来,抗血管生成联合免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤已经成为研究热点。这些研究的理论基础是免疫系统与血管生成系统相互作用可以增加抗肿瘤活性。例如:美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FAD)批准阿维单抗联合阿昔替尼用于晚期肾癌一线治疗。尽管抗血管生成联合免疫检查点抑制剂在晚期肾癌治疗方面取得了不错成果,但同时也加重了与治疗相关的不良反应。虽然大多数患者在免疫检查点抑制剂治疗间歇期出现了与免疫治疗相关的不良反应,但研究发现联合治疗并未加重与免疫治疗相关的不良反应,而是与抗血管生成药的毒性反应有关。因此,本文旨在总结抗血管生成联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肾癌的理论基础与研究进展进行如下综述。     

紫草素及其衍生物诱导凋亡机制外的抗肿瘤机制研究进展

紫草素是从中药紫草中提取的小分子萘醌类化合物,具有明显抗肿瘤作用。紫草素抗肿瘤机制涉及多个靶点,除了传统抗凋亡机制外,还包括诱导肿瘤细胞发生坏死性凋亡、抑制拓扑异构酶、抑制丙酮酸激酶M2（PKM2）等。国内外抗肿瘤药物发展的战略要点之一是从天然产物中寻找高效低毒的活性成分,紫草素具有高效低毒作用,有望和其他化疗药物联合应用,实现化疗协同、增效、减毒作用。