极晚抗原4拮抗剂与西罗莫司联合应用对大鼠移植心脏存活时间的影响

作为目前免疫抑制方案的主体,钙调磷酸酶抑制剂(CNI)的肾毒性日益受到关注.因此我们亟待建立一种不含CNI的新型免疫抑制方案,在有效预防急性排斥反应的同时,避免对移植肾的慢性毒性损害.     

钙调磷酸酶抑制剂肾毒性致移植肾损伤1例并文献复习

钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor,CNI)、霉酚酸类药物和类固醇的联合用药是肾移植术后免疫抑制标准方案[1].是因为基于CNI的免疫抑制方案对预防排斥反应、提高短期移植肾存活率及移植物功能有确定疗效[2].然而,CNI的使用会增加肾毒性,这是导致慢性移植物肾病(chronic allogra...     

Symphony研究解读:CNI在肾移植中的地位再探讨

钙调磷酸酶抑制剂(CNI)类药物的出现是实体器官移植领域的一大里程碑.目前,CNI(尤其是他克莫司)已经成为移植后受者的基础免疫抑制剂.然而,鉴于CNI肾毒性方面的顾虑,有医生提出CNI减量或撤药的免疫抑制(IS)方案.然而,CNI过度减量或停药都会影响移植物的长期存活,最新的Symplaony研究结果也对于不同的IS方案对移植物长期存活的影响以及合理的CNI血药浓度给出了答案.     

西罗莫司替换钙调磷酸酶抑制剂治疗老年亲属供肾移植受者移植肾功能减退的疗效

目的 观察西罗莫司替换钙调磷酸酶抑制剂(CNI)治疗老年亲属供肾移植受者移植肾功能减退的临床效果.方法 选择病理检查证实为CNI药物肾毒性(11例)和慢性移植肾肾病(chronic allograft nephropathy,CAN)(13例)并出现慢性移植肾功能减退的24例老年亲属供肾肾移植受者,将原有免疫抑制方案环...     

以西罗莫司为基础的免疫抑制方案不能改善肾移植受者远期疗效

西罗莫司（SRL）较钙调磷酸酶抑制剂（CNI）肾毒性小，因此从包含SRL和皮质类固醇的免疫抑制方案中减少或撤除CNI可能对肾移植后移植肾远期功能有益处。因此，美国克立夫兰移植中心研究人员比较了SRL联合他克莫司（TAC）、SRL联合吗替麦考酚酯（MMF）、TAC联合MMF3种免疫抑制方案在肾移植受者中的有效性和安全性。     

钙神经素抑制剂在肾移植中的应用与进展

环孢素A(CsA)和他克莫司(FK506)属于钙神经素抑制剂(calcineuri inhibitor,CNI),均可以抑制钙神经素的活性,破坏在T细胞活化方面有重要作用的细胞因子如IL-2、IL-4等基因的表达,从而阻断T细胞活化,减少急性排斥反应.然而与CNI治疗相关的肾毒性及肾外的不良反应对移植物的生存产生不良影响,所以近年来临床医学家在研究积极减轻这些药物毒性的新的免疫抑制方案.     

钙调磷酸酶抑制剂与慢性移植肾损伤关系浅析

钙调磷酸酶抑制剂(CNI)在器官移植领域的应用使移植物存活率得到了显著改善.然而在CNI的应用过程中,与其显著疗效始终相伴的是其不良反应,有学者甚至因为担心CNI肾毒性而提出了无CNI治疗方案.因此,目前有必要对CNI肾毒性,尤其是其与慢性移植肾功能丧失的关系进行重新评价,其中特别值得探讨的问题是,过去常常诊断为CNI肾毒性的损伤是否具有特异性.     

钙神经素抑制剂在肾移植中的应用与进展

环孢素A(CsA)和他克莫司(FK506)属于钙神经素抑制剂(calcineuri inhibitor,CNI),均可以抑制钙神经素的活性,破坏在T细胞活化方面有重要作用的细胞因子如IL-2、IL-4等基因的表达,从而阻断T细胞活化,减少急性排斥反应.然而与CNI治疗相关的肾毒性及肾外的不良反应对移植物的生存产生不良影响,所以近年来临床医学家在研究积极减轻这些药物毒性的新的免疫抑制方案.     

Opticept试验:固定剂量或控制剂量MMF与标准计量或低剂量CNI联合应用的疗效比较

尽管现代免疫抑制方案极大程度上减少了肾移植后的移植物排斥反应,但药物引起的并发症(包括移植后新发的糖尿病,高脂血症及高血压)仍然是临床上亟待解决的严重问题.另外,大多数的免疫抑制方案是以钙调磷酸酶抑制剂(CNI)为基础的,包括环孢素A(CsA)和他克莫司(Tac),它们均具有肾毒性,可导致慢性移植物肾病的组织病理学的特征性改变.     

钙神经蛋白抑制剂慢性肾毒性模型的建立方法及进展

目前,钙神经蛋白抑制剂(CNI)肾毒性的机制尚未完全明确,因此需要建立一个良好的动物模型以供研究,以更好地研究CNI慢性肾毒性的机制和改善CNI肾毒性的途径。本文将大鼠CNI慢性肾毒性模型的发展过程及目前所采用的几种建立模型的方法 (正常饮食CNI肾毒性模型、钠耗竭CNI肾毒性模型、单侧肾切除术CNI肾毒性模型)进行综述。     

Concept试验:肾移植术后3个月时将环孢素A转换为西罗莫司以提高移植肾功能的研究(续)

三、讨论 移植肾能否长期保持功能成为影响肾移植效果的一个重要因素,而钙调磷酸酶抑制剂(CNI)类药物与慢性移植物肾病密切相关,因此,移植术后早期撤除或减量使用CNI的方案是非常重要的.然而,移植术后直接使用西罗莫司(SRL)可能会增加一些术后并发症的发病率,如囊状淋巴管瘤和伤口愈合延迟等,这些现状促使我们在移植术后3个月开始应用以SRL为主的免疫抑制方案.     

西罗莫司转换试验(316试验)的二年结果分析(续)

西罗莫司转换试验(316试验)是目前规模较大的、将肾移植患者从以钙调磷酸酶抑制剂(CNI)为基础的免疫抑制方案转换成以西罗莫司(SRL)为主的方案,分析其安全性和有效性的前瞻性、随机性的临床试验.设计的入组标准很广泛,包括年龄从13到75岁,术后时间从5个月到162个月,肾小球滤过率(GFR)基线值从0.33 ml/s(20 ml/min)N 1.33 ml/s(80 ml/min),肾活检从无慢性移植肾肾病(CAN)到重度(Ⅲ级)CAN者,且未除外新发的和复发的肾小球疾病和CNI肾毒性患者.     

重视肾移植后监测,提高移植肾长期存活率

在过去的30年里，肾移植术后的短期存活率大幅提高，但是长期存活效果并无长足进步，尸体肾移植术后的半数患者存活期约在8～10年间。随着免疫抑制药物的研发，肾移植后BK病毒感染、钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNI）肾毒性成为移植肾失功的重要危险因素。     

肝移植术后西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂的转换方案

目前,钙调磷酸酶抑制剂(CNI)是肝移植术后常用的主要免疫抑制剂.但其具有一定的肝肾毒性[1].因此,对于术后需长期服用CNI.特别是发生肾功能不全的肝移植受者,应密切监测受者的肝肾功能及合理渊整免疫抑制方案.2002年12月至2007年12月,我们对郎分肝移植术后出现肝肾功能不全的受者,采用以两罗莫司替代CNI的方案,以改善肝肾功能,效果良好.现报告如下.     

关注肾移植术后远期出现移植肾功能丧失的真正原因

自上世纪80年代环孢素A(CsA)进入临床肾移植后,受者及移植肾的近期存活率获得了显著改善,但其长期存活率的改善仍不满意.因此,如何提高受者及移植肾的长期存活是目前临床面临的主要挑战和研究热点.在往期专栏中,我们曾探讨过钙调磷酸酶抑制剂(CNI)的应用与受者长期肾功能的关系,发现远期移植肾损伤并没有所谓的“CNI慢性肾毒性”的特异性组织学表现,因而不能简单归因于CNI治疗.本文将结合近期发表的研究继续剖析撤除或无CNI方案对远期移植肾功能的影响,以及导致晚期移植肾功能丧失的主要原因.     

不同免疫抑制方案对肾移植受者和移植肾存活的影响

目的回顾单中心近28年肾移植受者资料,分析探讨不同免疫抑制方案对移植受者和移植肾存活的影响。方法1977年10月至2004年12月,中国人民解放军总医院总共为1804例终末期肾病患者施行了2037例肾移植手术。根据临床资料和截止2005年底的随访结果,采用Kaplan-Meier方法计算人、肾存活率,并按照Terasaki公式计算移植物的半数生存期,分析各种免疫抑制方案对移植肾和移植受者存活的影响。结果以钙调素抑制剂（CNI）为基础的免疫抑制药物治疗显著提高了移植受者和移植肾的存活率,术后1、5、10和15年受者存活率分别为95．9％、89．1％、80．5％和73．0％;移植肾存活率分别为92．7％、80．4％、64．9％和54．1％。与无CNI类药物治疗相比,受者和移植肾的同期存活率差异具有统计学意义（均P〈0．0001）。在CNI为基础的三联药物治疗方案中,采用环孢素＋霉酚酸酯＋泼尼松方案者移植肾1、5、10年存活率高于采用环孢素＋硫唑嘌呤＋泼尼松方案者（1年94．3％比86．4％,5年90．9％比70．6％,10年71．3％比56．5％,均P〈0．0001）。结论以CNI为基础的三联药物治疗方案显著改善了肾移植受者和移植物的存活,特别是以他克莫司为基础的或包含霉酚酸酯的治疗方案对改善肾移植受者和移植物的存活具有重要作用。     

检测钙调磷酸酶抑制剂肾毒性损伤的生物标志物的研究进展

钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor,CNI)通过与淋巴细胞内亲环素结合后再与钙神经磷酸酶结合来发挥免疫抑制作用,因其能显著降低器官移植后的急性排斥反应和感染发生率,提高移植物的存活率,故为临床上最广泛应用的免疫抑制剂.但CNI同时能引起肾血管收缩物质(血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺、血栓素A2、血小板活化因子、内皮素)和血管扩张剂(前列腺素、一氧化氮)之间的平衡失调,激活肾素-血管紧张素系统增加TGF-β的表达等对肾脏造成毒性作用.在各种免疫抑制剂中,CNI的肾毒性作用比较显著,其代表有环孢素(CsA)和他克莫司(FK506).CNI肾损伤主要以血管病变为主,Naesens等[1]认为CNI肾损伤可以分为两类:①急性CNI肾损伤,为可逆性、血流动力学介导的肾功能障碍,肾脏结构在组织学上没有发生改变.可表现为肾小管空泡形成和血栓性微血管病.②慢性CNI肾损伤,为不可逆性损伤,肾脏组织学结构发生改变.可表现为肾小球损伤(肾小囊增厚和纤维化,局灶性节段性肾小球硬化症),脉管损伤(小动脉玻璃样变性),小管-间质损伤(肾小管萎缩,间质纤维化).由于肾移植患者长期使用免疫抑制剂,免疫抑制剂造成的肾毒性应引起临床的足够重视.目前血肌酐、尿素氮、尿蛋白等检测指标不能很好地预测免疫抑制剂造成的肾毒性损伤,因此,我们对用于检测肾毒性损伤的生物标志物的研究进展进行综述.     

感染丙型肝炎病毒的肝移植受者使用吗替麦考酚酯降低进展性肾功能不全以及死亡风险的研究

我们以前已经有研究资料表明,在肝移植后采用包括吗替麦考酚酯(MMF)、钙调磷酸酶抑制剂(CNI)和糖皮质激素(S)的三联免疫抑制方案,比起采用不包括MMF的二联免疫抑制方案(CNI和S),可降低急性排斥反应、移植物功能丧失和受者死亡的风险.而且,这些结果在丙型肝炎病毒(HCV)感染的肝移植受者中更容易观察到.     

CYP3A基因多态性与肾移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的应用

免疫抑制不足或过度是早期移植肾功能丧失的主要原因之一,移植后1年内若能避免发生急性排斥反应,将会有助于提高移植物的长期存活率[1].钙调磷酸酶抑制剂(CNI)为目前大多数实体器官移植术后免疫抑制剂方案的基础,但因其治疗窗狭窄,个体间药代动力学差异显著以及药效动力学与药物浓度的相关性差等特点,其临床应用受到限制[1-4].因此,如何根据个体需要而个体化使用CNI,以优化免疫抑制剂的效果,减少毒性等不良反应,依然是实体器官移植面临的一个难题[4-5].     

将钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司在慢性移植肾肾病中的临床治疗效果

目的 探讨慢性移植肾肾病(CAN)患者将免疫抑制方案中钙调磷酸酶抑制剂(CNI)转换为西罗莫司(SRL)的有效性及安全性.方法 选取72例经移植肾活检证实发生CAN的受者,其中35例将免疫抑制方案中CNI转换为SRL(SRL组),其余37例继续原CNI方案(CNI组).另取10例因其他原因将CNI转换为SRL治疗的受者,将45例转换为SRL的患者分为A组[血肌酐(SCr)＜120 μmol/L),B组(SCr为120～200 μol/L,且Banff分级为Ⅰ～Ⅱ级),C组(SCr为120～200 μmol/L,且Banff分级在Ⅱ级以上),D组(SCr＞200 μmol/L).随访期为24个月,检测各组随访期内的各临床指标.结果 转换治疗前,两组间SCr和肾小球滤过率(eGFR)的差异无统计学意义(P＞0.05);转换治疗后24个月内,SRL组SCr水平和eGFR较CNI组明显改善(P＜0.05),而CNI组的移植肾功能有逐渐衰退的趋势.SRL组尿蛋白及血脂明显上升(P＜0.05),而CNI组变化不大;SRL组血小板计数较CNI组明显下降(P＜0.05),两组间其他指标的差异无统计学意义(P＞0.05).A组患者各指标在转换治疗前后的变化并不大,B组患者的肾功能及蛋白尿有改善明显,C组和D组患者肾功能有不同程度衰退情况,且蛋白尿加重.结论 SRL转换治疗对于稳定及改善CAN患者的移植肾功能是有效、安全的,CAN早期进行转换(SCr＜200 μmol/L)效果明显.