高迁移率族蛋白B1与恶性肿瘤的关系研究进展

高迁移率族蛋白B1(HMGB1)得名于其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中具有较快的迁移速率。作为一种非组蛋白染色体结合蛋白,主要存在于真核生物细胞的胞核内,其分布广泛、功能众多,不仅参与细胞核内DNA的复制、转录、翻译及修复等,而且对核小体结构的形态维持发挥重要作用。在理化因素及细胞内环境变化的情况下可释放或分泌至细胞外,进而引发下游信号传导通路进而发挥众多生物学效应。随着研究不断深入,发现HMGB1不仅作为炎症介质介导炎症反应,而且其过表达与肿瘤的发生发展、侵袭转移以及预后都关系密切。本文就目前HMGB1与恶性肿瘤关系的研究进展作一综述。     

高迁移率族蛋白B1与自身免疫性疾病研究进展

高迁移率族蛋白B1（high mobility group box-1protein,HMGB1）是哺乳动物中参与染色质结构和转录调控的DNA结合非组蛋白。最近作为一种引发宿主防御和组织修复的改变固有免疫系统的危险信号被重新认识。本研究将对HMGB1的分子结构及信号调节机制,及其在自身免疫性疾病发生发展中的作用加以综述。     

高迁移率族蛋白B1在缺血性脑卒中的作用及研究进展

脑卒中后预后很大程度受炎症的影响,高迁移率族蛋白B1(HMGB1)作为促炎因子,参与了神经系统疾病的发生发展,其中在缺血性脑卒中,HMGB1贯穿动脉粥样硬化形成、脑卒中发生、脑卒中修复整个过程,并扮演着了不同的角色。HMGB1通过增加内皮通透性,促炎作用以及促进平滑肌迁移等参与了动脉粥样硬化发展。坏死神经元释放的HMGB1不仅反向导致神经元的坏死,并且作为危险相关分子模式(DAMP)分子放大炎症反应。然而星形胶质细胞通过释放HMGB1增加内源性内皮组细胞(EPCs)的活力,促进脑卒中后的神经血管修复。笔者就HMGB1的结构、功能以及缺血性脑卒中的作用及研究进展做一综述。     

高迁移率族蛋白B1靶向治疗的研究进展

高迁移率族蛋白B1 (HMGB1)为重要炎性因子,其为无菌性炎症与感染相关炎症反应的重要调节者,在感染、炎症及免疫反应中发挥重要作用.HMGB1表达水平可反映机体炎症及组织损伤的严重程度,且与相关疾病的预后密切相关.以HMGB1为治疗靶点,有望为感染、自身免疫性疾病、缺血再灌注损伤(IRI)、移植物抗宿主病(GVHD)等疾病的治疗提供潜在新策略.     

高迁移率族蛋白-1在急性肺损伤发病中的作用

传统观点认为 ,“早期”致炎细胞因子是引起机体急性肺损伤失控性炎症反应与组织损害的关键介质。新近研究发现 ,高迁移率族蛋白 1(HMGB 1)可能作为新的“晚期”炎症因子参与了急性肺损伤的致病过程。现对HMGB 1的研究近况及作为晚期炎症因子在急性肺损伤发生中的作用作一综述     

小檗碱对脓毒症小鼠血清高迁移率族蛋白B1水平的影响

目的观察小檗碱对脓毒症小鼠血清高迁移率族蛋白B1（HMGB1）水平和存活率的影响。方法采用盲肠结扎穿孔术建立小鼠脓毒症模型。脓毒症小鼠随机分为对照组和小檗碱处理组,后者以5mg/kg剂量于盲肠结扎穿孔术前1h和术后24、48、72、96h分别于腹腔内注射小檗碱,观察小檗碱处理后脓毒症小鼠不同时间血清HMGB1水平和存活率的变化。结果脓毒症小鼠经小檗碱处理后血清HMGB1水平显著降低（P〈0.05）,术后120h存活率由32%提高至68%（P〈0.01）。结论小檗碱能降低脓毒症小鼠血清HMGB1水平并提高存活率。     

大鼠肺移植后高迁移率族蛋白B1表达增强

目的观察大鼠肺移植后肺组织高迁移率族蛋白B1（HMGB1）表达和血清HMGB1水平的改变。方法 42只大鼠随机分为对照组（6只）、移植2h组（12只）、移植6h组（12只）和移植12h组（12只）,三套管法建立大鼠左肺原位移植模型。使用实时荧光定量逆转录多聚酶链反应检测肺组织HMGB1mRNA水平,使用免疫印迹法和免疫荧光染色分析肺组织HMGB1蛋白水平。血清中HMGB1、TNF-α、IL-1β和IL-6含量采用ELISA法检测。结果大鼠肺移植后2h肺组织HMGB1mRNA表达和HMGB1蛋白含量即见显著升高（P〈0.01）,并随时间延长而增强。大鼠肺移植后各时间点血清HMGB1、TNF-α、IL-1β和IL-6水平均明显升高（P〈0.01）。结论大鼠肺移植术后HMGB1表达发生明显改变,HMGB1参与肺移植缺血再灌注损伤过程。     

乌司他丁对急性肺损伤大鼠肺组织高迁移率族蛋白B1表达的影响

【目的】探讨乌司他丁对急性肺损伤（acute lung injury,ALI）大鼠肺组织高迁移率族蛋白B1（HMGBl）表达的影响。【方法】采用腹腔注射脂多糖（LPS）制备Au动物模型。90只雄性SD大鼠,随机分为正常对照组（n=10）、ALI组（n=40）和乌司他丁（Ulinastatin,UTI）干预组（UTI组,n=40）,建模后6h、12h、24h、48h处死,光镜观察肺组织病理变化,检测肺含水分数、动脉血气分析,采用实时荧光定量聚合酶链反应（tealtime-PCR）法检测肺组织HMGB1mRNA的表达水平,酶联免疫吸附法（ELISA）检测肺组织匀浆中HMGB1表达水平。【结果】与正常对照组比较,ALI组大鼠肺组织呈局灶性肺不张及肺水肿表现,伴有炎性细胞浸润,肺含水分数明显增加,PaO2进行性下降,肺组织HMGB1表达水平均升高;与ALI组相比较,UTI组肺组织炎症减轻,肺含水分数下降,PaO2明显上升,肺组织HMGB1表达水平明显下降。【结论】乌司他丁能够下调肺组织HMGB1表达,减轻脂多糖诱导的ALI。     

原发性肝癌高迁移率族蛋白B1表达改变及其机制

目的研究原发性肝癌（PHC）组织高迁移率族蛋白B1（HMGB1）表达改变和诱导机制,及PHC患者血清HMGB1水平变化和意义。方法对38例慢性乙肝、32例乙肝后肝硬化、23例继发性肝癌、39例PHC患者和48例健康对照者的血清HMGB1水平进行测定和分析。采用RT-PCR方法,检测11例PHC组织及其癌旁组织中的HMGB1基因表达水平。观察缺氧培养对肝癌细胞株SMMC-7721HMGB1基因表达和胞外释放的影响。结果PHC患者血清HMGB1水平（13．5±6．3μg／L）明显高于健康对照者（3．9±1．4μg／L）,并与AFP水平、TNM分期有关。PHC组织中HMGB1mRNA表达增强。SMMC-7721细胞经缺氧培养3h后,培养上清液中HMGB1含量即见升高,6h后,HMGB1mRNA表达明显增强（P〈O．01）。结论PHCHMGB1表达增强,缺氧为诱导因素。     

血清高迁移率族蛋白B1水平与急性冠状动脉综合征的相关性研究

目的探讨急性冠状动脉综合征(ACS)患者血清高迁移率族蛋白B1(HMGB1)水平与其冠脉狭窄程度的关系。方法选择2012年1～11月在广州医学院第三附属医院行冠状动脉造影确诊为ACS患者85例,年龄36～82岁,平均(63±11)岁,根据ACS患者冠状动脉Gensini积分将其分为轻度、中度和重度狭窄组。采用ELISA方法测定ACS患者血清HMGB1水平,比较ACS患者冠脉不同狭窄组血清HMGB1水平,分析ACS患者血清HMGB1水平与患者Gensini积分相关性,并与53例健康体检者(健康对照组)进行比较。结果 ACS患者血清HMGB1水平为(6.83±2.81)mg/mL,高于健康对照组(1.02±0.31)mg/mL,两组之间差异有统计学意义(t=94.160,P<0.01);轻度、中度和重度狭窄组血清HMGB1水平分别为(2.53±0.48)ng/mL、(7.25±1.45)ng/mL和(10.96±1.85)mg/mL,组间的差异有统计学意义(F=50.474,P<0.01);ACS患者血清HMGB1水平与其Gensini积分呈正相关(r=0.803,P<0.05)。结论血清HMGB1水平可作为评价ACS危险程度的指标之一。     

高迁移率族蛋白B1在失血性休克致急性肺损伤中的作用

Objective To investigate the role of high mobility group box1 (HMGB1) in hemorrhagic shock-induced acute lung injury (ALI) in mouse model. Method Forty-two healthy male BALB/c mice were randomly divided into three groups: control group, hemorrhagic shock (HS) group and anti-HMGB1 treatmeut group. Car-diac puncture, was performed to induce ALI in mice. IL-β and TNF-α in lung tissues were detected by ELISA. Ex-pression of HMGB1 was determined by Westemblot. Myeloperoxidase (MPO) and Evens blue dye (EBD) in lung tissues were measured by colorimetry. Pathology of lung tissue was observed. ANOVA and LSD-t test were used in statistical analysis. Results Pulmonary blood vessel permeability increased 2 h after HS, pathology results re-vealed a diffused inflammatory cell infiltration in mouse lung tissue. Levels of IL-1β and TNF-α in lung tissues sig-nificantly increased at the early stage of ALI (4 h) compared to controls [IL-1β(333.83±31.18) vs. (284.83± 30.49), P =0.014; TNF-α(805.00±114.67) vs. (584.17±181.17), P =0.023]. Significant increase of HMGB1 in lung tissues occurred at the late stage of ALI (16～48 h) [HMGB1/β-actin (0.99±0.16) vs. (0.50 ±0.18), P =0.003]. The levels of MPO and EBD in ALl group significantly increased compared to controls, and reached the peak at4 h and 24 h respectively [MPO (38.33±3.88) vs. (8.00±0.89), P <0.01;EBD (20.05±2.79) vs. (4.63±0.43), P <0.01]. The peak level of MPO and EBD significantly decreased in anti-HMGB1 groups compared to that of ALI group [MPO (25.67±1.63) vs. (38.33±3.88), P < 0.01 ; EBD (5.68±0.53) vs. (20.05±2.79), P <0.001]. The infiltration of neutrophils and the destruction of the pul-monary cell walls ameliorated in anti-HMGB1 groups, especially in mice treated with anti-HMGB1 antihedy for 24 h. Conclusions HMGBI acts as a late pminfiammatory mediator in HS-induced ALI. Blockade of HMGB1 de-creases HS-induced pathophysiologic change of ALI in mice.     

高迁移率族蛋白B1在失血性休克致急性肺损伤中的作用

目的 探讨高迁移率族蛋白 B1(high mobility group box1,HNGB1)在失血性休克(hemarrhag-ic shock,HS)所致急性肺损伤(acute lung injury,ALI)小鼠体内的变化和意义.方法健康雄性BALB/c小鼠42只,随机分为对照组、HS致ALI组和抗HMGB1抗体干预组.心脏穿刺抽血复制小鼠HS致ALI模型,酶联免疫吸附(ELISA)法检测肺组织IL-1β,TNF-α,Westemblot检测肺组织HMGB1,比色法检测肺组织髓过氧化物酶(MPO)、伊文蓝(EBD),观察肺脏病理变化.统计学采用方差分析及LSD-t检验.结果 HS后2 h即可见肺血管通透性增高,肺脏出现弥漫件炎细胞侵润.肺绀织IL-1β和TNF-α在HS诱导的ALI早期(4 h)升高[IL-1β(333.83±31.18)vs.(284.83±30.49),P=0.014;TNF-α(805.00±114.67)vs.(584.17±181.17),P=0.023];肺组织HMCB1在ALI 16～48 h显著升高[HMGB1/β-actin(0.99±0.16)vs.(0.50±0.18),P=0.003].ALI组小鼠肺MPO及EBD水平显著增高,分别于ALI 4 h和24 h达峰值[MPO(38.33±3.88)vs.(8.00±0.89),P<0.01;EBD(20.05±2.79)vs.(4.63±0.43),P<0.01];抗HMGB1抗体干预组肺组织MPO及EBD峰值显著下降[MPO(25.67±1.63)vs.(38.33±3.88),P<0.01;EBD(5.68±0.53)vs.(20.05±2.79),P<0.01],抗体干预组小鼠肺组织病理切片见肺部弥漫性炎细胞浸润减轻,抗体干预24 h组尤为明显.结论 HNGB1是HS所致ALI的晚期炎症介质,HNGBl拮抗治疗能减轻小鼠HS所致ALI病理牛理改变.     

无精子症患者精浆高迁移率族蛋白B1检测的临床意义

目的:通过检测不育症患者精浆中高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、C-反应蛋白的含量,探讨HMGB1、C-反应蛋白在不育症患者中的临床意义。方法:采用酶联免疫吸附试验对61例不育(其中梗阻型无精子症18例)患者、20例正常生育男性精浆中HMGB1进行检测,C-反应蛋白采用散射比浊法检测。结果:无精子症患者精浆中HMGB1[(22.68±4.45)μg/L]、C-反应蛋白[(33.71±6.96)mg/L]含量显著高于正常生育组[(12.88±6.84)μg/L;(1.73±0.78)mg/L]及一般不育组[(14.68±8.25)μg/L;(2.34±1.78)mg/L];无精子症患者精浆HMGB1水平与C-反应蛋白水平有很好的相关性,相关系数为0.97。结论:无精子症患者精浆炎性介质HMGBl水平明显升高,可能与炎症免疫反应有关。     

高迁移率族蛋白B1 / Toll样受体4信号通路在脓毒症大鼠致急性肺损伤中的作用研究

目的探讨高迁移率族蛋白B1（HMGB1） / Toll样受体4（TLR4）信号通路对脓毒症导致的急性肺损伤大鼠的影响。 方法将60只清洁级雄性Sprague Dawley大鼠分为假手术组、脓毒症组和实验组,每组各20只。假手术组大鼠麻醉后开腹翻动肠道,随即关腹;脓毒症组和实验组行盲肠结扎穿孔（CLP）术后0.5 h于尾静脉分别注射等渗NaCl溶液（4 mL / kg）及抗HMGB1单克隆抗体（2 mg / kg）。各组分别取10只用于观察大鼠CLP建模后7 d存活情况,其余大鼠于造模后24 h处死并留取肺组织标本。计算各组大鼠的肺损伤Smith评分,并比较各组大鼠HMGB1和TLR4阳性蛋白在肺组织中的表达水平。采用酶联免疫吸附测定检测各组大鼠肺泡灌洗液（BALF）中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、HMGB1和TLR4水平,计算每个巨噬细胞内微球蛋白数以比较各组大鼠肺泡巨噬细胞（AM）的吞噬功能,并采用Western-blotting法测定AM内HMGB1、TLR4蛋白表达水平。 结果假手术组大鼠建模后7 d全部存活,脓毒症组大鼠仅3只存活,实验组大鼠5只存活。各组大鼠间存活情况的比较,差异有统计学意义（ χ² = 10.833,P = 0.004）;且假手术组大鼠的存活情况明显优于脓毒症组与实验组大鼠（P均< 0.017）,而脓毒症组与实验组大鼠间存活情况比较,差异无统计学意义（P = 0.120）。假手术组、脓毒症组及实验组大鼠间肺组织损伤评分[（2.20 ± 0.27）、（8.20 ± 1.27）、（4.25 ± 2.21）分,F = 56.432,P < 0.001],肺组织HMGB1阳性蛋白[（10.4 ± 1.5）、（34.4 ± 5.0）、（26.6 ± 6.9）,F = 35.203,P = 0.003]、TLR4阳性蛋白[（10.6 ± 2.1）、（48.0 ± 5.8）、（38.2 ± 5.3）,F = 103.414,P = 0.002],BALF中TNF-α[（19 ± 4）、（45 ± 4）、（35 ± 4）μg / L,F = 2.749,P < 0.001]、IL-6[（56 ± 19）、（86 ± 15）、（70 ± 19）μg / L,F = 4.648,P = 0.001]、HMGB1[（41 ± 18）、（70 ± 15）、（56 ± 12）μg / L,F = 7.254,P = 0.002]、TLR4[（20.9 ± 1.8）、（51.2 ± 1.6）、（49.8 ± 2.6）μg / L,F = 3.978,P = 0.035],AM的吞噬功能[（21.8 ± 2.7）、（3.1 ± 1.9）、（12.6 ± 2.2）个,F = 32.821,P = 0.001]及AM中HMGB1蛋白[（11 ± 3）、（40 ± 15）、（24 ± 13）,F = 7.253,P < 0.001]、TLR4蛋白[（0.9 ± 0.4）、（1.2 ± 0.6）、（1.1 ± 0.4）,F = 3.984,P = 0.028]的比较,差异均有统计学意义。进一步两两比较发现,脓毒症组与实验组大鼠肺组织损伤评分,肺组织HMGB1阳性蛋白、TLR阳性蛋白表达水平,BALF中TNF-α、IL-6、HMGB1水平及AM中HMGB1蛋白表达水平均明显高于假手术组大鼠,且脓毒症组大鼠更高（P均< 0.05）;脓毒症组及实验组大鼠AM的吞噬功能均显著低于假手术组,且脓毒症组更低（P均< 0.05）;脓毒症组及实验组大鼠BALF中TLR4水平及AM中TLR4蛋白表达水平均显著高于假手术组（P均< 0.05）,但脓毒症组与实验组间上述指标的比较,差异均无统计学意义（P均> 0.05）。 结论通过抑制HMGB1 / TLR4信号通路可以缓解脓毒症致肺损伤大鼠肺组织的炎症损伤,抑制炎症介质过度释放,并增强AM的细胞吞噬功能。     

高迁移率族蛋白B1在脂多糖诱导的Caco-2细胞上皮屏障损伤中的作用

目的:探讨高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1,HMGB1）在脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）诱导的Caco-2细胞肠上皮屏障损伤中的作用及机制。方法:用Transwell小室培养Caco-2细胞,检测跨上皮电阻值（TEER值）,当TEER值达到500 Ω·cm ...     

种植体周围龈沟液高迁移率族蛋白B1的水平

背景：近来研究发现高迁移率族蛋白B1在各种炎症中作为一种重要的炎症因子发挥了明显作用。目的：测定种植体周围黏膜炎患者龈沟液中高迁移率族蛋白B1的水平,探讨高速泳动族蛋白B1与种植体周围黏膜炎的关系。方法：选择健康种植体（n=39）、轻度种植体周围黏膜炎（n=24）和中度种植体周围黏膜炎（n=16）患者,测定种植体周围龈沟液量、龈沟液中高速泳动族蛋白B1总量及浓度;同时检测种植体周围黏膜炎的牙龈指数、菌斑指数、探诊深度和松动度。结果与结论：轻度种植体周围黏膜炎组龈沟液量、高迁移率族蛋白B1总量和浓度高于健康种植体组（P〈0.01）,但低于中度种植体周围黏膜炎组（P〈0.01）。牙龈指数与龈沟液量之间存在正相关关系（P〈0.01）,牙龈指数、菌斑指数与高迁移率族蛋白B1总量及浓度存在正相关关系（P〈0.01）,探诊深度、松动度与高迁移率族蛋白B1浓度及总量间无明显相关性（P〉0.05）。表明种植体周围龈沟液量及龈沟液中高迁移率族蛋白B1水平与种植体周围黏膜炎的病变程度有关,检测龈沟液中高速泳动族蛋白B1水平可作为临床诊断种植体周围黏膜炎的客观指标。     

亚低温对脓毒症小鼠肺组织高迁移率族蛋白B1表达的影响

目的探讨自发性亚低温和干预性亚低温对脓毒症小鼠肺组织高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1,HMGB1)表达的影响。方法120只BALB/C小鼠(SPF级),随机编号,将号码为10的整数倍的小鼠共12只作为对照(normal control,NC)组,其余108只小鼠作为脓毒症组,以腹腔注射脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)10 mg/kg的方法建立脓毒症小鼠模型,NC组给予同等剂量的生理盐水。脓毒症组造模成功1 h后测量肛温,按T≤36℃和>36℃脓毒症小鼠分为自发性亚低温组和非亚低温组;在自发性亚低温组中,T<34℃的小鼠予以剔除,将剩余的脓毒症小鼠随机分成自发性亚低温观察(naturally occurring mild hypothermia,NOMH)组和保持正常体温(keep normothermia,KN)组,其中NOMH组不给予预热干预,而KN组放在保温箱保持肛门温度在36.0~37.5℃之间;非亚低温组脓毒症小鼠随机分成非亚低温观察(nonhypothermia,NH)组和人工获得性亚低温(artificial mild hypothermia,ATMH)组,NH组不给予降温治疗,而ATMH组给予物理降温法降温,使小鼠肛温维持在34~36℃。各组中分别在建模后6、12 h随机选取4只小鼠,采用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测小鼠血清肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、HMGB1浓度。在12 h时,观察各组小鼠的生存率;选取4只小鼠处死后取肺组织,常规苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色观察肺组织病理变化,免疫组化染色观察HMGB1在肺组织中的表达;实时荧光定量PCR和蛋白质免疫印迹法法分别从mRNA和蛋白水平检测HMGB1的相对表达变化。结果(1)建模后12 h,NOMH组、ATMH组、KN组及NH组生存只数分别为36(40)、6(11)、27(40)、4(11),4组间比较,差异有统计学意义(χ^2=32.286,P=0.002),与另外3组脓毒症小鼠相比,NOMH组的生存率最高(与ATMH组:χ^2=5.222,P=0.022;与KN组:χ^2=6.050,P=0.013;与NH组:χ^2=11.672,P=0.001),但其余各两组之间比较,差异均无统计学意义(P均>0.05);(2)与NC组相比,各组脓毒症小鼠在6 h、12 h的血清TNF-α、IL-6及HMGB1浓度均明显升高(P均<0.05);与NOMH组相比,ATMH组、KN组、NH组小鼠在6 h、12 h的TNF-α、IL-6及HMGB1浓度均明显升高(P均<0.05);NH组在各时间点的TNF-α、IL-6、HMGB1浓度均为最高(P均<0.05);各组脓毒症小鼠组内不同时间点比较,12 h TNF-α浓度较6 h时下降(P均<0.05),而IL-6、HMGB1浓度在12 h时较6 h时上升(P均<0.05);(3)HE染色显示NOMH组肺组织损伤程度最轻,其次为ATMH组;(4)免疫组化染色显示HMGB1蛋白表达由少至多依次为NOMH、ATMH组、KN组和NH组;(5)NOMH组、ATMH组、KN组、NH组脓毒症小鼠肺组织HMGB1蛋白含量分别为0.280±0.013、0.320±0.016、0.340±0.018、0.380±0.014,HMGB1 mRNA相对表达量分别为4.86±0.22、6.02±0.18、6.26±0.20、7.98±0.28,分别较NC组(HMGB1蛋白含量:0.240±0.013,HMGB1 mRNA相对表达量:2.21±0.12)明显升高(P均<0.05);与NOMH组相比较,ATMH组、KN组、NH组肺组织中HMGB1蛋白、HMGB1 mRNA相对表达量均明显升高(P均<0.05),而NH组表达水平为最高(P均<0.05)。结论亚低温可能通过下调脓毒症小鼠肺组织HMGB1的表达,减轻肺组织损伤,自发性亚低温的改善更为显著。