血管内皮生长因子受体及其小分子抑制剂的研究进展

目前抗血管生成治疗是抗肿瘤研究的热点。血管内皮生长因子（VEGF）是刺激血管生成的重要因子之一,血管内皮生长因子受体（VEGFR）在肿瘤新生血管中高表达,因此成为肿瘤靶向治疗的理想靶点。以VEGF、VEGFR为靶点的抗肿瘤药物除了常见的单克隆抗体药物阿伐斯汀外,小分子抑制剂舒尼替尼、索拉非尼等也已经广泛使用;另外,一些具有上市潜力的药物,如范得他尼、西地尼布、瓦他拉尼、阿西替尼等也值得关注。已上市和正在进行临床研究的VEGFR小分子抑制剂按结构大致分为6类：喹啉及喹唑啉类、哒嗪类、吲唑类、咪唑和吡咯嘧啶类、吲哚类和其他结构等。对VEGF、VEGFR的生物学功能,其代表性的小分子抑制剂研究进行综述。     

SU5416对小鼠急性肺损伤后肺纤维化的影响研究

目的探讨血管内皮生长因子（VEGF）受体抑制剂Z-3-[（2,4-二甲基吡咯-5-烃基）亚甲基]-2-吲哚满酮（SU5416）对脂多糖（LPS）诱导的小鼠急性肺损伤（ALI）后肺纤维化的影响。方法90只雄性C57BL/6小鼠随机分为LPS模型组（MG组）、SU5416干预组（TG组）和正常对照组（CG组）,每组30只。MG组及TG组小鼠经尾静脉注射0.5mlLPS（5mg/kg）建立小鼠ALI模型;CG组以等体积0.9%氯化钠注射液代替。30min后,TG组小鼠即予腹腔注射0.5mlSU5416（50mg/kg）,MG组和CG组小鼠则腹腔注射等体积0.9%氯化钠注射液。于第7、14、28天分别处死3组小鼠各10只;行HE及Masson染色观察小鼠肺损伤改变;检测肺组织匀浆中羟脯氨酸水平;免疫组化法测定肺组织VEGF、CD31表达水平。结果MG组小鼠第7天肺损伤明显,肺呈纤维化改变,第28天纤维化进一步加重;同一时间点,MG组及TG组小鼠肺损伤评分、羟脯氨酸水平、CD31及VEGF表达水平均高于对照组（均P＜0.05）,而TG组小鼠上述指标均低于MG组（均P＜0.05）。结论SU5416可减轻LPS诱导小鼠ALI后肺纤维化,其可能通过抑制VEGF、CD31表达发挥作用。     

血管内皮生长因子受体抑制剂阿柏西普治疗晚期结直肠癌的研究进展

晚期结直肠癌已进入分子靶向治疗的新时代,阿柏西普作为一种可溶性血管内皮生长因子受体抑制剂,能有效地抑制肿瘤新生血管形成、降低血管通透性、具有一定的抗肿瘤活性。目前阿柏西普已在晚期结直肠癌患者中进行了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的临床研究,结果初步显示其具有良好的耐受性和一定程度的抗肿瘤活性。该文主要对阿柏西普治疗晚期结直肠癌的各期临床研究进行总结并展望其抗血管生成治疗转移性结直肠癌的应用前景。     

血管内皮细胞生长因子受体及其抑制剂的肿瘤治疗研究

新生血管为肿瘤组织提供氧和营养物质,在肿瘤的生长与转移过程中起重要作用。肿瘤血管的形成是多种细胞因子综合作用的结果,在这些细胞因子中研究最多的是血管内皮细胞生长因子。血管内皮细胞生长因子与其受体结合后通过酪氨酸激酶途径引起细胞的增殖及新生血管形成。抑制血管内皮细胞生长因子介导的途径可使肿瘤缩小,目前抗血管内皮细胞生长因子治疗已成为靶向治疗的热点。     

血管内皮生长因子家族及其受体与肿瘤血管新生

血管新生在肿瘤的生长及转移过程中发挥着极为重要的作用,而血管内皮生长因子(VEGF)是肿瘤血管新生过程中重要的促进因子,其能够与血管内皮细胞上相应的受体结合刺激内皮细胞增殖、迁移,进而促进肿瘤血管新生。阻断VEGF与其相应的受体结合可以抑制肿瘤的生长。目前研究以VEGF及其受体为靶点的血管新生抑制剂如单克隆抗体、多靶点酪氨酸激酶抑制剂以及小干扰RNA等给肿瘤的治疗带来了新希望。     

以血管内皮生长因子及血管内皮生长因子受体为靶点的抗肿瘤血管生成的治疗进展

肿瘤生长、浸润和转移都依赖于肿瘤血管生成,而肿瘤血管生成又受多种因子影响.血管内皮生长因子(VEGF)是最重要的血管生成因子,可特异性作用于血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR),通过促进内皮细胞增殖,增加血管通透性,而诱导肿瘤血管生成.因而以VEGF及VEGFR为靶点抗肿瘤血管生成已越来越成为人们研究的热点.对以VEGF及VEGFR为靶点抗肿瘤血管生成的治疗进展作一综述.     

血管内皮生长因子及其受体与恶性血液病

血管内皮生长因子vascular endothelial growth factor,VEGF）具有促进内皮细胞增殖、分化，增加微血管通透性及诱导血管生成等功能。对VEGF早期研究主要集中在实体肿瘤，直到1993年后，才开始越来越多地研究VEGF和其他血管形成因子在恶性血液病中的作用。与实体瘤相似，现有研究证实大部分血液系统肿瘤细胞高表达VEGF，血管新生亢进。现就该领域的研究进展作一综述。     

血管内皮生长因子C极其受体

血管内皮生长因子(VEGF)又称血管通透因子，是一种多功能的血管生长因子，在多种肿瘤组织和发育中的正常组织细胞中均有表达。它是一种具有肝素结合活性的生长因子．是一种高度特异的血管内皮细胞有丝分裂原，与血管内皮细胞上的受体结合，特异性地作用于血管内皮细胞．具有促进微小血管的通透性，血管内皮增殖、迁移和诱导血管生成等作用．     

骨肿瘤中血管内皮生长因子受体的表达

目的：观察血管内皮生长因子受体flt-1和KDR在骨肿瘤中的表达,探讨flt-1和KDR与骨肿瘤的发生,恶性程度及临床病理关系。方法：采用免疫组化SP法染色和图像分析检测90例骨肿瘤中flt-1和KDR的表达。结果：20例骨软骨瘤flt-1和KDR染色均为阴性。在骨巨细胞瘤及骨肉瘤中flt-1和KDR均表达。flt-1和KDR不仅在血管内皮细胞中,在部分肿瘤细胞也呈阳性反应。骨肉瘤中flt-1和KDR的表达明显高于骨巨细胞瘤（P＜0．05）。在骨巨细胞瘤中,随着分化程度的下降,受体的表达有逐渐递增的趋势。Ⅱ、Ⅲ级与Ⅰ级之间存在显著性差异（P＜0．05）,Ⅱ与Ⅲ级之间无差异（P＞0．05）。相关分析显示flt-1和KDR的表达与骨巨细胞瘤的病理分级密切相关。结论：VEGF及其受体flt-1和KDR的表达与骨肿瘤的恶性程度密切相关。恶性程度越,高表达越增强,flt-1和KDR在骨肿瘤中的表达可能作为判断骨肿瘤恶性度的一项有价值的指标。     

血管内皮生长因子C及其受体血管内皮生长因子受体3在食管癌淋巴转移中的作用

血管内皮生长因子C(VEGF-C)属于血管内皮生长因子(VEGF)家族成员,是迄今为止发现的第一个淋巴管生成因子,通过与其受体血管内皮生长因子受体3(VEGFR-3)结合后,主要参与肿瘤的淋巴管生成和区域淋巴结转移。VEGFR-3是VEGF-C在淋巴管内皮细胞上较特异的受体,对淋巴管生成发挥重要作用。胚胎时期表达于小静脉及淋巴管,成年后,仅限制表达于淋巴管内皮细胞,可作为成人淋巴管内皮细胞的标志物。本文将对VEGF-C、VEGFR-3的结构、功能及在食管癌淋巴转移中的作用及研究现状予以综述。     

两种低氧性肺动脉高压小鼠模型的建立与比较

目的 比较单纯低氧与低氧联合SU5416建模方法的异同,探索低氧联合SU5416能否建立更显著的肺动脉高压小鼠模型。方法 15只雄性C57BL/6小鼠采用数字表法随机分为3组（每组5只）：常氧组、单纯低氧组和低氧联合SU5416组,4周后,检测各组小鼠体质量（body weight,BW）、右心室收缩压（right ventricular systolic pressure,RVSP）、右心室肥厚指数（the index of right ventricular hypertrophy,RVHI）、右心室/体质量比值（right ventricle/body weight,RV/BW）,并检测其肺小动脉的形态学改变以及血管中膜厚度占血管外径百分比（medial thickness,MT%）。结果 4周后,常氧组小鼠的体质量明显高于单纯低氧组和低氧联合SU5416组,单纯低氧组、低氧联合SU5416组小鼠的RVSP、RVHI、RV/BW、MT%均高于常氧组,且低氧联合SU5416组小鼠的RVSP、RVHI、MT%三项指标较单纯低氧组更高,而低氧联合SU5416组小鼠的RV/BW与单纯低氧组差异无统计学意义。结论 低氧联合SU5416能建立比单纯低氧更显著的肺动脉高压小鼠模型。     

苹果酸舒尼替尼对LA795肺腺癌小鼠移植瘤生长凋亡的影响

目的:探讨苹果酸舒尼替尼(SU11248)对LA795肺腺癌小鼠移植瘤生长凋亡的影响.方法:复制肺腺癌LA795细胞的T739小鼠移植瘤模型,将50只接种高转移性LA795肺腺癌细胞T739雄性小鼠随机分成对照组、阴性治疗组、低剂量SU11248组、中剂量SU11248组、高剂量SU11248组.接种4d后开始用SU11248干预,每5d用游标卡尺测量皮下移植瘤最大长径(a)和横径(b),计算肿瘤体积,平均瘤体积=axb2/2,计算肿瘤乍长抑制率.接种24d后脱颈臼处死全部小鼠,解剖剥离皮下移植瘤固定,采用免疫组化和TUNEL法检测增殖细胞核抗原(PCNA)的表达和肿瘤细胞凋亡,计数增殖指数和凋亡率.结果:各剂量组移植瘤生长明显慢于对照组与阴性对照组,以岛剂量组生长最慢;生长抑制率明显高于对照组与阴性对照组,以高剂量组生长最高,差异有显著性.各剂量组增殖指数低于对照组和阴性对照组,低剂量组差异无显著性,中剂量组和高剂量组差异有显著性;各剂量组间增殖指数与剂量呈反向变化,剂最越大,SPF越低,差异有显著性.各剂量组肿瘤细胞凋亡率高于对照组和阴性对照组,低剂量组差异无显著性,中剂量组和高剂量组差异有显著性;各剂量组间肿瘤细胞凋亡率与剂量呈同向变化,剂量越大,肿瘤细胞AR越大,差异有显著性.结论:SU11248可能具有抑制肺腺癌肿瘤细胞生长和促进肿瘤细胞的凋亡作用.     

Effect of c-Met inhibitor SU11274 on human colon cancer cell growth

Background Colon cancer is one of the major malignancies worldwide and it still remains resistant to much of the currently available chemotherapy.Downregulation of HGF/c-Met signaling pathway is an eme...     

柚皮素对博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化的改善作用及其作用机制

目的 探讨柚皮素(NAR)对博来霉素诱导小鼠肺纤维化的影响及其可能作用机制.方法 将60只雄性ICR小鼠随机分成正常对照组(Control)、模型组(Model)、阳性对照地塞米松组(DXM,3 mg/kg)、NAR低剂量组(L-NAR,25 mg/kg)和NAR高剂量组(H-NAR,100 mg/kg),每组12只....     

Characteristics of pulmonary inflammation in combined pulmonary fibrosis and emphysema

Background  The condition of concomitant upper lobe emphysema and lower lobe fibrosis as identified by computer tomography is known as combined pulmonary fibrosis and emphysema (CPFE). CPFE has distinct clinical characteristics compared with emphysema alone (EA) and idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) without emphysema. However, the pulmonary inflammation characteristics of CPFE are not well known, and the differences between CPFE and the other two diseases with regards to pulmonary inflammation need to be explored. The pulmonary inflammatory characteristics were investigated in CPFE patients and compared with EA and IPF.

Methods  Fraction exhaled nitric oxide (Fe,NO) and differential cell counts, the concentrations of monokine induced by interferon gamma (MIG/CXCL9), interferon-inducible protein 10 (IP-10/CXCL10), and interferon-inducible T cell alpha chemoattractant (I-TAC/CXCL11) were measured in induced sputum obtained from subjects with CPFE (n=22), EA (n=22), IPF (n=14), and healthy volunteers (HV, n=12). In addition, immunohistochemistry was used to quantify the expression of nitric oxide synthases in alveolar macrophages in 23 lung tissues from patients and control subjects.

Results  The CPFE group had higher alveolar NO than subjects in the EA and HV groups (P=0.009, P=0.001, respectively) but not than the IPF group (P >0.05). Numbers of sputum eosinophils were significantly elevated in CPFE and IPF groups compared with the HV group (P=0.001, P=0.008). In contrast, eosinophil counts in EA group did not differ from those in the HV group. Compared with the EA and HV groups, the CPFE group had a lower concentration of I-TAC/CXCL11 in sputum supernatants (P=0.003, P=0.004). Immunoreactivity for inducible nitric oxide synthase (iNOS) was higher in the CPFE group than in the EA group (P=0.018).

Conclusions  The pulmonary inflammation of CPFE group is more similar to IPF group, while the distal airway inflammation is more significant in CPFE and IPF groups than in EA group. Lung eosinophil cell infiltration and high NOS expression in alveolar macrophage might participate in this pathogenesis.

     

苏轼诗词的兄弟心结

苏氏兄弟是亲密无间的楷模,＂夜雨对床＂是二人的夙愿。思想深处的深刻矛盾、现实的政治与经济处境,使＂夜雨对床＂成了永远无法实现的梦幻,但苏轼诗词表现的永不失赤子之心的兄弟情谊与通达的人生态度,给后人留下了无尽的向往与启示,显示出人性和人格的永恒魅力。     

泛素特异性蛋白酶7在博莱霉素诱导的小鼠炎症及肺纤维化过程中的表达及作用

目的:观察和评价泛素特异性蛋白酶7（USP7）在博莱霉素诱导的小鼠炎症及肺纤维化过程中的作用。方法:正常野生型成年小鼠36只,随机分为空白组及博莱霉素组。博莱霉素组采用博莱霉素气管内滴注复制小鼠肺纤维化模型,空白组用同等方法注入同样体积的0.9%氯化钠注射液制备对照模型。造模后第7、14、21天处死小鼠,取小鼠肺组织进行肺系数测定、羟脯氨酸含量测定、HE染色、Masson染色、免疫组织化学染色,观察博莱霉素诱导的小鼠炎症及肺纤维化过程,肺组织中USP7表达水平的动态变化及其与肺胶原蛋白含量的关系。结果:在各时间点博莱霉素组肺系数显著高于空白组（P<0.01）。博莱霉素组羟脯氨酸含量在各时间点的差异均有统计学意义（P<0.01）,在第14天和第21天均显著高于空白组（P<0.01）。肺组织病理切片HE染色、Masson染色结果表明博莱霉素气管内给药能诱导的小鼠炎症及肺纤维化过程。免疫组织化学观察半定量USP7结果显示,USP7弱表达于正常肺组织中。在各时间点,博莱霉素组USP7表达差异均有统计学意义（P<0.01）,且均较空白组明显增强（P<0.05~P<0.01）,并随着时间的延长,表达逐渐减弱（P<0.01）。结论:USP7在博莱霉素诱导的小鼠炎症及肺纤维化过程中呈现明显的动态变化,可能在肺纤维化的发生、发展各个环节中起着一定作用。     

霉酚酸酯对小鼠肺纤维化的治疗作用

目的 探讨霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)对博莱霉素(bleomycin,BLM)诱导的小鼠肺纤维化模型的治疗作用.方法 将36只C57BL/6小鼠完全随机分为6组:正常对照组、MMF对照组、BLM模型组及MMF干预组(分为低、中、高剂量组),每组6只.实验第1天BLM模型组、MMF干预组经气管注入BLM(6 mg/kg),正常对照组、MMF对照组则注入等量生理盐水.从实验第2天开始MMF干预组分别给予低、中、高剂量(20、60、100 mg/kg)MMF,2周后处死所有小鼠,收集肺脏标本;HE、Masson染色在组织形态学上观察肺纤维化病变情况,Aschcroft法评分;RT-PCR检测COLA1及COLA2的mRNA表达水平;免疫组化法检测肺组织TGF-β1的蛋白表达.结果 BLM诱导的肺纤维化模型构建成功.MMF高剂量干预组较BLM模型组纤维化程度减轻,COLA1、COLA2 mRNA表达及TGF-β1蛋白表达明显降低(P＜0.01);低、中剂量组与BLM模型组间,MMF对照组与正常对照组间差异无统计学意义(P＞0.05).结论 MMF能有效减轻BLM诱导的肺纤维化病变,其机制可能与下调促纤维化细胞因子TGF-β1相关.     

Simvastatin attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice

Background Bleomycin-induced fibrosis is extensively used to model aspects of the pathogenesis of interstitial pulmonary fibrosis. This study aimed to determine the benefic effects and mechanisms of simvastatin on bleomycininduced pulmonary fibrosis in mice. Methods Bleomycin-induced pulmonary fibrosis mice were administered with simvastatin in different doses for 28 days. We measured inflammatory response, fibrogenic cytokines and profibrogenic markers in both bleomycin-stimulated and control lungs, and correlated these parameters with pulmonary fibrosis. Results Simvastatin attenuated the histopathological change of bleomycin-induced pulmonary fibrosis and prevented the increase of lung hydroxyproline content and collagen （Ⅰ and Ⅲ） mRNA expression induced by bleomycin. Moreover, simvastatin down-regulated the increased expression of transforming growth factor-β1 （TGF-β1） and connective tissue growth factor （CTGF） induced by bleomycin at both gene and protein levels. Simultaneously, the accumulation of neutrophils and lymphocytes and the increased production of tumor necrosis factor-a （TNF-α） in bronchial alveolar lavage fluid were inhibited by simvastatin in early inflammatory phase after bleomycin infusion. The higher dose of simvastatin was associated with a more significant reduction in these inflammatory and fibrotic parameters. Furthermore, the inactivation of p38, RhoA and Smad2/3 signaling pathways was observed during simvastatin administration. Conclusions Simvastatin attenuated bleomycin-induced pulmonary fibrosis, as indicated by decreases in Ashcroft score and lung collagen accumulation. The inhibitory effect of simvastatin on the progression of pulmonary fibrosis may be demonstrated by reducing inflammatory response and production of TGF-β1 and CTGR These findings indicate that simvastatin may be used in the treatment of pulmonary fibrosis.