哺乳动物雷帕霉素受体选择性抑制剂用于非小细胞肺癌靶向治疗

哺乳动物雷帕霉素受体(mTOR)是一种调控翻译启动的重要分子,以雷帕霉素对mTOR进行抑制,会诱发其上游磷脂酰肌醇3激酶/丝苏氨酸蛋白激酶Akt、丝裂原激活蛋白激酶或胞外信号调节激酶激酶/胞外信号调节激酶等细胞存活信号传导路径的反馈激活而导致肿瘤细胞对雷帕霉素耐药.但同时肿瘤细胞有可能对这些生存信号传导路径更加依赖,即更加"成瘾".若将雷帕霉素与针对这些路径的靶向药物联用,可能进一步提高抗肿瘤的疗效.本文以非小细胞肺癌为侧重对象,介绍了mTOR抑制剂靶向治疗的临床进展.     

多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌临床观察

目的: 观察多西紫杉醇每周疗法联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效及毒副反应。方法: 多西紫杉醇每周20~30mg/m2(中位剂量每周24.5 mg/m2)静脉滴注,连用6周休息2周,并于第1~3天、22~24天分别给予顺铂每天25 mg/m2静脉滴注,用多西紫杉醇前24 h口服地塞米松8 mg,2次/天,连服3天。所有患者均接受8周以上的化疗。结果: 34例可评价疗效,部分缓解14例,稳定16例,进展4例,有效率41.2%。中位生存期11.6个月,1年生存率48%。毒性反应主要为骨髓抑制、腹泻、肌肉痛、恶心、呕吐、肝功能损害和皮疹。大部分患者为1~2度反应。经常规预防用药后未观察到过敏反应、水肿等。结论: 多西紫杉醇每周疗法联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌疗效好,毒副反应轻,耐受性好,值得临床推荐应用。     

紫杉醇联合奥沙利铂治疗非小细胞肺癌疗效分析

目的:观察紫杉醇联合奥沙利铂治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及不良反应。方法:将40例非小细胞肺癌初治患者分为紫杉醇(A)组20例,采用紫杉醇单药治疗方案,紫杉醇175 mg/m2,第1天,每4周重复;紫杉醇联合奥沙利铂(B)组20例,给予奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注,持续4 h,紫杉醇75 mg/m2,第1天,每4周重复。结果:A组与B组总有效率分别为40%与45%,2组差异无统计学意义(P>0.05)。B组白细胞下降比A组稍低,B组比A组在恶心、呕吐及周围神经毒性方面均有改善(P<0.01)。结论:紫杉醇联合奥沙利铂是治疗NSCLC的有效方案,可取得与紫杉醇相似的有效率,在不良反应方面显示出一定优势。     

多西紫杉醇联合洛铂二线治疗进展期非小细胞肺癌近期疗效观察

含铂两药化疗模式是进展期非小细胞肺癌的重要治疗手段,但由于顺铂、卡铂易产生耐药,毒副反应亦大,疗效受到一定的限制。我们2010年开始采用多西紫杉醇联合新型含铂药物洛铂二线治疗经一线治疗失败后的非小细胞肺癌30例,取得较好疗效,现将结果报告如下。     

紫杉醇联合顺铂治疗中晚期非小细胞肺癌34例分析

目的:观察紫杉醇联合顺铂治疗中晚期非小细胞肺癌的近期疗效及毒副作用。方法:对34例中晚期非小细胞肺癌患者应用国产紫杉醇135 mg/m2,d₁静脉滴注;顺铂75 mg/m2,d_2~4静脉滴注,21天为1疗程,连用2个疗程。结果:34例均可评价疗效,总有效率(完全缓解+部分缓解)为41.2%。鳞癌和腺癌、Ⅲ期和Ⅳ期患者总有效率差异均无统计学意义(P>0.05),而初治患者总有效率高于复治患者(P<0.05)。毒副作用主要表现为骨髓抑制、脱发和关节肌肉疼痛,其他毒副作用较轻。结论:紫杉醇联合顺铂治疗中晚期非小细胞肺癌疗效较好,毒副作用可以耐受。     

紫杉醇联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌

目的评价紫杉醇联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性。方法经病理学或细胞学确诊的ⅢB期或Ⅳ期非小细胞肺癌患者41例，均在第1天静脉滴注紫杉醇140mg／m^2，顺铂70mg／m^2，每4周重复，评价临床疗效及不良反应。结果全组CR4例，PR19例，NC16例，PD2例，总有效率(CR PR)56．09％，Ⅲ度及Ⅳ白细胞减少发生率14．63％。结论紫杉醇联合顺铂治疗非小细胞肺癌有效且安全。     

紫杉醇联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌

目的：评价国产紫杉醇联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效。方法：30例晚期非小细胞肺癌患者应用紫杉醇135mg／m^23～5h静脉滴注，卡铂300～350mg／m^2静脉滴注，每3周重复，进行3～4周期。结果：总有效率45％，平均生存期9．6个月，1年生存率35％，主要毒副反应是骨髓抑制，轻度恶心、呕吐、关节肌肉酸痛，未见严重过敏反应。结论：国产紫杉醇联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌有效率高，不良反应可耐受。     

国产多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌46例报告

目的探讨国产多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期初治非小细胞肺癌的疗效和毒性。方法经病理细胞学证实的46例晚期非小细胞肺癌患者,采用多西紫杉醇75mg/m2,顺铂75mg/m2,均于d1iv.drop,每3周重复疗程。在多西紫杉醇给药前1d开始口服地塞米松8mg,每天2次,连服3d预防过敏。所有患者均接受了2个疗程以上的化疗。结果CR0例,PR21例,SD19例,PD6例,总有效率为45.7%。初治24例中PR14例,有效率58.3%;复治22例中,PR7例,有效率为31.8%,2组差异有显著性（P〈0.05）。多西紫杉醇主要毒副作用为Ⅱ-Ⅲ度骨髓抑制,Ⅰ-Ⅱ度脱发、乏力和消化道反应,未见严重的过敏反应发生。结论多西紫杉醇联合顺铂是一种治疗晚期非小细胞肺癌安全有效的化疗方案。     

雷帕霉素抑制人脐静脉内皮细胞增殖与迁移

目的探讨雷帕霉素(Rapamycin)对脐静脉内皮细胞(HUVECs)增殖、迁移的抑制作用。方法应用噻唑蓝(MTT)实验、流式细胞仪、迁移实验研究不同浓度雷帕霉素对血管内皮细胞生长因子(VEGF)诱导的HUVECs增殖、迁移的影响。结果雷帕霉素浓度大于10ng/ml、作用48h以上可以明显抑制VEGF诱导的HUVECs的增殖(P<0.05),呈时间、剂量依赖性;流式细胞仪检测细胞被阻滞在G0/G1期,并诱发了细胞凋亡;利用Transwell装置证实雷帕霉素浓度大于10ng/ml时抑制了HUVECs的迁移。结论雷帕霉素可通过抑制血管内皮细胞的增殖与迁移抑制血管生成。     

低浓度紫杉醇抑制SPCA-1细胞增殖的实验研究

目的研究低浓度紫杉醇(PTX)对非小细胞肺癌SPCA-1细胞增殖、细胞周期和细胞凋亡的影响。方法用不同浓度PTX处理SPCA-1细胞16 h,去除含药培养液继续培养56 h,计数细胞并计算细胞生长抑制率。用0、1.5、3和6 nmol PTX,以及PTX与10μmol/L SP600125联合处理细胞16 h,流式细胞术分析细胞周期和细胞凋亡。结果低浓度PTX可显著抑制SPCA-1细胞增殖,其IC50、IC70和IC90值分别为1.75、3.25和4.50 nmol/L。0、1.5、3和6 nmol/L的PTX分别诱导(0.5±0.36)%、(17.0±0.55)%、(27.0±0.63)%和(21.0±3.02)%细胞发生凋亡,而10μmol/L SP600125使低浓度PTX诱导的细胞凋亡显著下降。低浓度PTX也具有抑制有丝分裂的作用,0、1.5、3和6 nmol/L的PTX分别导致(22.7±1.68)%、(19.4±1.43)%、(26.2±0.97)%和(42.6±3.36)%细胞阻滞于G2/M期。结论低浓度PTX可通过诱导细胞凋亡和有丝分裂阻滞抑制SPCA-1细胞生长,而JNK激酶抑制剂可下调PT...     

隐丹参酮联合顺铂作用于非小细胞肺癌PC9细胞的体外研究

目的 研究隐丹参酮(cryptotanshinone,CPT)与顺铂(cisplatin,DDP)联合作用于非小细胞肺癌PC9细胞具有协同抗肿瘤作用及其可能的分子机制,为隐丹参酮联合顺铂应用于临床提供理论依据。方法 肺癌PC9细胞分为对照组、隐丹参酮组、顺铂组及联合用药组,MTT法检测和免疫印迹技术检测细胞增殖凋亡,免疫印迹技术、RT-PCR检测抗凋亡分子的表达、STAT3及上游调控激酶JAK2/SRC蛋白表达水平及磷酸化水平。结果 隐丹参酮联合顺铂明显抑制肺癌PC9细胞的增殖作用(P＜0.05),联合用药组作用于肺癌PC9细胞24h后,caspase 3和caspase 9及PARP剪切段蛋白表达明显增高,高于对照组及单药组,联合用药后Mcl-1、Bcl-2、XIAP、survivin抗凋亡蛋白表达下调, STAT3磷酸化Tyr₇₀₅和ser₇₂₇水平下降,其上游JAK2磷酸化水平下调,SRC蛋白及磷酸化水平变化不明显。结论 隐丹参酮与顺铂具有协同抗肺癌PC9细胞的作用,其作用机制为通过抑制STAT3磷酸化Tyr₇₀₅和ser₇₂₇表达水平进而下调Mcl-1、Bcl-2、XIAP、Survivin蛋白的表达及上调caspase 3和caspase 9及PARP剪切段蛋白表达。     

17-AAG联合紫杉醇对Eca-109食管癌细胞增殖的抑制作用

目的研究17-AAG联合紫杉醇（PTX）对食管癌细胞Eca-109增殖和凋亡的影响。方法予以PTX和17-AAG单独或联合
使用作用于Eca-109细胞株,采用MTT法检测其细胞增殖的变化,应用流式细胞仪检测细胞周期、凋亡的变化。结果与对照组
相比,单独使用17-AAG、PTX均能够抑制Eca-109细胞的增殖;0.5 μmol/L PTX联合0.625 μmol/L 17-AAG可抑制Eca-109的生
长,且联合效应明显强于各自单药组（P<0.01）;流式细胞仪检测结果显示：17-AAG将Eca-109 细胞阻滞于G2/M 期,PTX将
Eca-109 细胞阻滞于S 期。17-AAG与PTX 联合用药使Eca-109 细胞阻滞于G2/M 期和S。17-AAG组、PTX组及联合组作用
Eca-109细胞株24 h后其凋亡率分别为4.52%、10.91%、29.88%,显著高于对照组（1.32%）;联合用药后,可形成明显凋亡峰,明显高
于单药组。结论PTX和17-AAG均可抑制食管癌细胞增殖,诱导癌细胞凋亡,两者联合可增强上述作用。
     

KRAS突变对非小细胞肺癌增殖的影响及其机制

目的 观察在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中KRAS突变对炎症因子IL-6和NADPH氧化酶4(NOX4)表达的影响,并研究由KRAS突变引起的IL-6分泌和NOX4的表达对NSCLC细胞增殖能力的影响.方法 分别通过质粒pBabe puro-KRASG12V和siRNA转染细胞,制备KRASG12V过表达的Calu3细胞株和KRASG12V干扰的H411细胞株,采用Western blotting法对NOX4的表达进行检测;采用ELISA法检测IL-6的分泌水平;采用MTT法检测Calu3细胞的增殖能力.结果 与对照组相比,经质粒pBabe puro-KRASG12V转染后,Calu3细胞中NOX4的蛋白表达水平和IL-6的分泌水平均显著升高;经siRNA转染干扰KRASG12V后,H411细胞中NOX4表达和IL-6的分泌量均显著降低;在KRASG12V过表达的基础上,在Calu3细胞中加入IL-6的中和抗体Sihuximab可降低NOX4的表达,而干扰NOX4后可减少IL-6的分泌;在过表达KRASG12V的Calu3细胞中,分别干扰NOX4的表达或加入Siltuximab,均可显著抑制细胞的增殖能力.结论 在NSCLC细胞中,KRAS的突变能引起IL-6的分泌和NOX4的表达,并通过IL-6和NOX4的相互激活共同促进癌细胞的恶性增殖.     

雷帕霉素对人淋巴瘤细胞株Raji细胞增殖抑制与自噬的机制研究

目的  探讨雷帕霉素（宜欣可）对人淋巴瘤细胞株Raji细胞体外生长影响及诱导自噬的发生,并探讨可能的分子机制。方法  MTT法检测不同浓度（0、1、5、10、20、40、50及100 nmol/L）雷帕霉素作用不同时间（24、48及72 h）对Raji细胞增殖的影响。流式细胞仪测定雷帕霉素对Raji细胞周期分布和凋亡的影响。透射电镜观察Raji细胞形态学变化。Western blot方法检测雷帕霉素处理前后对Raji 细胞自噬蛋白Beclin1的影响。结果  雷帕霉素对Raji细胞增殖有明显的抑制作用（P <0.01或P <0.05）。呈现明显的剂量-效应和时间-效应依赖关系。雷帕霉素明显抑制Raji细胞周期发展（P <0.05）,但没有发生明显的凋亡（P >0.05）。透射电镜观察到经100 nmol/L雷帕霉处理72 h后的Raji细胞胞质内有大量自噬体和自噬溶酶体。Western blot方法检测到0、1、10及100 nmol/L雷帕霉处理72 h后Beclin1蛋白表达逐渐上升,且呈浓度依赖性。结论  雷帕霉素通过阻滞细胞周期发展抑制Raji细胞增殖,诱导Raji细胞发生自噬但不能诱导其凋亡。

     

恩度联合紫杉醇对NSCLC患者金属蛋白酶及肿瘤细胞增殖、迁移的影响

目的:探究恩度联合紫杉醇对非小细胞肺癌(NSCLC)患者肿瘤标志物、血管内皮生长因子、神经元特异性烯醇化酶、金属蛋白酶及肿瘤细胞增殖、迁移的影响。方法:以晚期NSCLC患者为研究对象,对照组患者采用紫杉醇联合顺铂化疗方案进行化疗,恩度联合组患者在对照组患者的治疗基础之上静脉滴注恩度。21 d为1个周期,所有患者治疗2个周期。采集治疗前后所有患者空腹静脉血3 mL,采用放射免疫法检测癌胚抗原(CEA)及糖类抗原(CA50)。采用ELISA法检测血管内皮生长因子(VEGF)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、血清基质金属蛋白酶(MMP-2、MMP-9)、高迁移率族蛋白AT-hook 2(HMGA 2)与高迁移率族蛋白B 1(HMGB 1)。结果:治疗前两组血清CA50、CEA、VEGF、NSE、MMP-2、MMP-9、HMGB 1、HMGA 2无显著差异(P>0.05)。经过2个疗程的化疗后,恩度联合组和对照组CA50、CEA、VEGF、NSE、MMP-2、MMP-9、HMGB 1、HMGA 2均显著低于治疗前(P<0.05),且恩度联合组显著低于对照组(P<0.05)。结论:恩度联合紫杉醇可增强NSCLC患者的化疗效果,降低血清肿瘤标志物、神经元特异性烯醇化酶及血管内皮生长因子水平,抑制肿瘤细胞的增殖及迁移。     

脂质体紫杉醇联合奈达铂治疗对NSCLC血清miR-4731-3p与miR-21的影响及意义

为探讨紫杉醇脂质体联合奈达铂治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的效果及对患者血中miR-4731-3p、miR-21的影响。选取本院收治的96例晚期NSCLC患者,其中48例采用紫杉醇脂质体联合奈达铂治疗(试验组)、另外48例患者采用紫杉醇联合奈达铂治疗(对照组),对比两组患者的化疗效果。结果显示,试验组的完全缓解率和部分缓解率(64.6%)高于对照组(43.7%)(P<0.05),且miR-4731-3p、miR-21水平显著低于对照组(P<0.05);随访24个月, 试验组患者的中位生存时间21个月高于对照组的18个月(Log-Rank(Mantel-Cox)=5.321,P=0.021)。提示紫杉醇脂质体联合奈达铂治疗晚期NSCLC的效果优于紫杉醇联合奈达铂,同时能有效降低miR-4731-3p、miR-21水平。     

热疗联合紫杉醇对动物接种肿瘤抑制作用的实验研究

目的:观察热疗联合紫杉醇对动物接种宫颈癌细胞系(U14)的抑制作用.方法:将U14瘤液接种在小鼠右后肢股外侧肌肉,待肿瘤平均瘤体积达150 mm3时,平均分组,根据实验要求,分别进行紫杉醇治疗、热疗、紫杉醇与热疗联合治疗和对照观察.当各组平均瘤体积≥2 000 mm3时,处死动物,取出肿瘤进行光、电镜检查.结果:当肿瘤平均体积为1 000 mm3和2 000 mm3时,联合治疗组的肿瘤生长延迟时间( TGD)为3d,q值分别为1.50和1.36.光镜观察:肿瘤细胞体积缩小,分布集中,肿瘤细胞变性坏死,血管壁增厚,数目较多,有肉芽形成,并有淋巴细胞浸润.电镜观察:大部分细胞膜系统有严重损伤,包膜模糊不清,包膜部分溶解,胞质外溢,线粒体内嵴断裂呈空泡状,溶酶体增多,粗面内质网(RER)有脱颗粒现象.结论:热疗与紫杉醇联合治疗对肿瘤组织显示协同杀伤作用,在临床治疗上具有应用价值.     

Effect of trichostatin A and paclitaxel on the proliferation and apoptosis of lung adenocarcinoma cells

Background Histone deacetylase inhibitors can regulate gene expression through modulation of the degree of acetylation of histone and non-histone,thus affecting cell proliferation,survival and chemosen...