C57BL/6J糖尿病小鼠模型的优化研究

目的 优化链脲佐菌素（streptozotocin,STZ）诱导的C57BL/6J糖尿病小鼠模型。方法 采用单用不同剂量STZ（180 mg·kg^-1单次给药和275 mg·kg^-1均分5次,每次55 mg·kg^-1,连续5 d）或4周高脂饮食联合不同剂量STZ（50 mg·kg^-1单次给药;100 mg·kg^-1单次给药;150 mg·kg^-1单次给药;200 mg·kg^-1均分2次给药,间隔72 h）,建立糖尿病小鼠模型,检测各组小鼠空腹血糖、体质量、日饮水量及日进食量,比较各组造模成功率及稳定性。结果 STZ 180 mg·kg^-1单次给药、高脂饮食4周+STZ 150 mg·kg^-1单次给药、高脂饮食4周+STZ 200 mg·kg^-1均分2次给药得到的糖尿病小鼠模型,其高血糖的持续时间较长且稳定。结论 STZ 180 mg·kg^-1单次给药是较为理想的1型糖尿病模型;4周高脂饮食联合STZ 150 mg·kg^-1单次给药或200 mg·kg^-1均分2次给药均是较为理想的2型糖尿病模型。     

GC-MS测定蓖麻油中15种有机磷农药残留

目的 建立GC-MS测定蓖麻油中15种有机磷农药残留的方法。方法 色谱柱为VF-1701MS石英毛细管柱（30 m×250 μm，0.25μm），柱温采取程序升温，进样口温度为270℃；流量为1.0 mL·min^-1；进样量为1.0 μL；载气为高纯氦气；进样方式为不分流。结果 15种有机磷农药在0.005~0.5 mg·L^-1内线性关系良好，相关系数>0.998 9；方法检出限为1~13 μg·kg^-1；在50，100，200 μg·kg^-1添加水平的平均回收率分别为85.3%~102.1%，86.4%~107.0%，88.3%~109.3%；测定结果的RSD为1.7%~6.0%（n=6）。结论 该方法操作简单、快速有效，降低了仪器的维护成本和前处理时间，能够同时分析蓖麻油中多种有机磷农药。     

小鼠匹鲁卡品诱导的癫痫持续状态模型改良研究

目的 探讨小鼠匹鲁卡品癫痫持续状态模型（status epilepticus,SE）建立的优化给药策略。方法 98只ICR小鼠随机分为7组,每组14只,分别采用常规（一次量给药）或改良方法腹腔注射匹鲁卡品。改良方法为先给予150或200 mg·kg^-1匹鲁卡品,30 min内若未发作,则继续给予1~2次30~100 mg·kg^-1匹鲁卡品（给药时间间隔为30 min）。动物行为学结合海马脑电图用于评价SE成功诱导及动物猝死情况。结果 常规方法：200 mg·kg^-1组（即一次量给予200 mg·kg^-1匹鲁卡品）造模成功4例,5例未SE发作,死亡5例;250 mg·kg^-1组造模成功3例,死亡11例;300 mg·kg^-1组动物全部死亡。改良方法：（150+50）mg·kg^-1改良组（先给予150 mg·kg^-1匹鲁卡品,若未发作则追加50 mg·kg^-1匹鲁卡品1~2次）造模成功6例,2例未SE发作,死亡6例;（150+100）mg·kg^-1改良组造模成功7例,死亡7例;（200+30）mg·kg^-1改良组造模成功6例,3例未SE发作,死亡5例;（200+50）mg·kg^-1改良组造模成功9例,死亡5例。结论 常规一次量方法诱导小鼠SE模型时匹鲁卡品有效剂量较难控制,经改良后（200+50）mg·kg^-1的改良方法可能是小鼠匹鲁卡品SE模型建立的较优方法。     

聚乙二醇-达沙替尼结合物的合成及初步药效研究

目的 合成2种聚乙二醇-达沙替尼结合物（JK120303和JK120304）,并评价结合物JK120303和JK120304在K562人慢性髓系白血病皮下瘤模型中的抗肿瘤作用。方法 将达沙替尼用缬氨酸衍生后分别和mPEG-二肽酸和4arm-PEG-乙酸反应得到聚乙二醇-达沙替尼结合物,于NOD/SCID小鼠右侧背部皮下接种K562细胞,建立人慢性髓系白血病异种移植动物皮下模型,根据相对肿瘤增殖率进行疗效评价。结果 合成得到2个聚乙二醇-达沙替尼结合物。结合物JK120303（2.5 mg·kg^-1和5 mg·kg^-1）的药效优于达沙替尼（5 mg·kg^-1）,结合物JK120304（2.5 mg·kg^-1和5 mg·kg^-1）的药效与达沙替尼（5 mg·kg^-1）相当。结论 聚乙二醇-达沙替尼结合物JK120303药效优于达沙替尼,值得进一步研究。     

微波消解-ICP-MS测定洁白胶囊中重金属含量

目的 建立电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）测定洁白胶囊中Pb、Cd、As、Hg、Cu等重金属元素的方法,为洁白胶囊用药安全提供依据。方法 微波消解样品,以30.0 μg·L^-1的Sc 45、In 115作内标,采用ICP-MS同时测定上述5种元素的含量。结果 5种元素方法检出限为0.000 5~0.021 1 mg·kg^-1,线性关系良好（r>0.99）,加样回收率为98.2%~105.4%,RSD为2.3%~3.5%。本次测定的19批洁白胶囊中重金属含量为Pb：0.2~1.0 mg·kg^-1;Cd：0.012~0.027 mg·kg^-1;As：0.18~1.52 mg·kg^-1;Hg：0~0.151 mg·kg^-1;Cu：1.4~2.5 mg·kg^-1。参照药用植物及制剂外经贸绿色行业标准和新加坡进口中药材和中成药标准,结果符合规定。结论 该方法简便易行,准确度灵敏度高、重复性良好,适用于洁白胶囊中5种重金属的测定。     

仿生提取-高效液相色谱-电感耦合等离子体质谱技术测定冰硼散及朱砂药材中可溶性汞的含量

目的： 建立仿生提取-高效液相色谱-电感耦合等离子体质谱技术测定冰硼散及朱砂药材中可溶性汞含量的分析方法，可用于研究冰硼散及朱砂药材的用药安全性。方法： 通过模拟人体胃肠道环境，采用人工胃液提取冰硼散及朱砂中的可溶性汞，结合高效液相色谱（以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；8%甲醇-0.06 mol·L^-1乙酸铵-0.05% 2-巯基乙醇的水溶液为流动相；流速0.4 mL·min^-1；进样体积20 μL）-电感耦合等离子体质谱技术进行分析测定。结果： 通过检测15批冰硼散样品及9批朱砂药材，结果甲基汞、乙基汞、无机汞分别在0.0007~0.28、0.007~1.4、0.17~34 ng·mL^-1范围内，浓度与峰面积呈良好的线性关系，r值分别为0.9997、0.9995、0.9998，平均回收率分别为96.8%、99.7%、98.0%，RSD分别为2.3%、2.8%、5.5%（n=6）。冰硼散中甲基汞含量为0.00046~0.018 mg·kg^-1，无机汞含量为0.64~4.73 mg·kg^-1，乙基汞含量为0.075~0.096 mg·kg^-1；朱砂中甲基汞含量为0~0.034 mg·kg^-1，无机汞含量为8.54~101.07 mg·kg^-1，乙基汞含量为0~0.82 mg·kg^-1。结论： 该方法简便、快速、灵敏，重现性好，可用于冰硼散及朱砂药材中可溶性汞的测定。     

丹酚酸B镁对兔急性心梗再灌注后无复流心肌损伤的保护作用

目的 评价丹酚酸B镁（salvianolic acid B,Sal-B）对兔急性心肌梗死再灌注后心肌损伤的保护作用。方法 新西兰大白兔40只随机分成4组,即假手术组、心肌缺血再灌注（myocardial ischemia/reperfusion,MI/R）、再灌注低剂量组（Sal-B20 mg·kg^-1组）、再灌注高剂量组（Sal-B 60 mg·kg^-1组）,每组10只。假手术组只开胸不结扎,其余3组结扎左室缘支90 min,切断结扎线120 min,建立MI/R模型。各组分别于结扎左心室缘支前5 min、结扎后90 min、再灌注120 min时取血,检测肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌钙蛋白I （cTnI）,并评估缺血范围、无复流范围及梗死区心肌范围。结果 结扎90 min后,MI/R组、Sal-B 20 mg·kg^-1组和Sal-B 60 mg·kg^-1组3组之间CK-MB、cTnI水平差异无统计学意义。再灌注120 min后,Sal-B 60 mg·kg^-1组的血清CK-MB、cTnI水平显著低于MI/R组、Sal-B 20 mg·kg^-1组,差异有统计学意义（P<0.05）。各组染色所测的冠脉结扎区心肌缺血范围基本一致。与MI/R组、Sal-B 20 mg·kg^-1组比,Sal-B 60 mg·kg^-1组可以显著减少无复流面积（P<0.05）和梗死面积（P<0.05）,MI/R组和Sal-B 20 mg·kg^-1组之间差异无统计学意义。结论 Sal-B 60 mg·kg^-1能在一定程度上减轻心肌细胞结构损伤,缩小心肌梗死面积,减轻无复流的发生。     

大鼠肝彗星试验与骨髓微核试验评价结果比较研究

目的 梳理国家药物安全评价监测中心联合开展的大鼠多终点体内遗传毒性试验数据,比较大鼠肝彗星试验与骨髓微核试验结果的一致性和灵敏性。方法 试验分设阴性物质组、作用机制明确的遗传毒性阳性物质组、受试物组,阴性物质包括超纯水、0.9%氯化钠注射液、玉米油、0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、5%蔗糖和聚山梨酯80,给药体积为10 mL·kg^-1;遗传毒性阳性物质包括200 mg·kg^-1甲磺酸乙酯（EMS）、40 mg·kg^-1N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）、40 mg·kg^-1环磷酰胺、75 mg·kg^-1甲基苄肼、800 mg·kg^-1尿烷、75 mg·kg^-1对氯苯胺、40 mg·kg^-1 1,2-二溴-3-氯丙烷和10 mg·kg^-1秋水仙素;受试物包括100、300、1000 mg·kg^-1大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷,6.5、65.0、650.0 mg·kg^-1单蒽酮和6.5、65.0、650.0 mg·kg^-1大黄素甲醚。分别在实验0、24、45 hig给药1次,给药体积为10 mL·kg^-1。开展大鼠肝彗星试验和骨髓微核试验,计算每只动物的肝细胞刺猬细胞率和尾DNA百分含量（Tail% DNA）,以及每只动物的嗜多染红细胞（PCE）/总红细胞（ERY）比例和嗜多染红细胞微核（MNPCE）率。结果 大鼠肝彗星试验可有效检出DNA断裂剂,对多种烷化剂（甲磺酸乙酯、甲基苄肼和尿烷等）有较好的预测性,但对环磷酰胺和多倍体诱导剂不灵敏。大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、单蒽酮和大黄素甲醚骨髓微核试验结果均为阴性。大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷在1 000 mg·kg^-1剂量下导致的肝Tail% DNA与0.5% CMC-Na组比较显著升高（P<0.05）;单蒽酮的肝彗星试验结果为明确阳性,剂量为650 mg·kg^-1时,单蒽酮可导致大鼠肝Tail% DNA显著升高（P<0.05）,且作用存在剂量相关性;大黄素甲醚的肝彗星试验结果为阴性。结论 大鼠肝彗星试验可与骨髓微核试验互补,有效检出主要作用于肝脏且亲电子性较强的遗传毒性化合物。     

大鼠和小鼠Pig-a基因突变试验历史背景数据采集

目的 介绍大鼠及小鼠 Pig-a基因突变试验方法,并汇总国家药物安全评价监测中心 2015—2022年开展的基于免疫磁珠检测法的大鼠及小鼠 Pig-a 基因突变试验背景数据。方法 阴性物质包括超纯水和 0.5% 羧甲基纤维素钠（CMCNa）,雄性 C57BL/6J 小鼠间隔 24 h ig 0.5% CMC-Na,连续 7 d;雄性 SD 大鼠间隔 24 h ig 0.5% CMC-Na,连续 14 d;大鼠间隔24 h ig 超纯水,连续 3 d。阳性对照为已知致细菌突变化合物,包括 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU,10、40 mg·kg^-1）、盐酸丙卡巴肼（PCZ,60、150 mg·kg^-1）、乌拉坦（EC,300、800 mg·kg^-1）、N- 亚硝基二甲胺（NDMA ,1.5 mg·kg^-1）、N- 亚硝基二乙胺（NDEA,15 mg·kg^-1）。小鼠间隔 24 h ig ENU 40 mg·kg^-1,连续 3 d;间隔 24 h ig NDMA 1.5 mg·kg^-1、NDEA 15 mg·kg^-1,连续 7 d。大鼠间隔 24 h ig PCZ 150 mg·kg^-1、EC 800 mg·kg^-1、ENU 40 mg·kg^-1,连续 3 d ;间隔 24 h ig PCZ 60 mg·kg^-1、EC300 mg·kg^-1、ENU 10 mg·kg^-1,连续28 d。分别于给予受试物前,首次给予后14、28 d采集外周血,用流式细胞术检测大鼠红细胞表面 CD59蛋白的结合情况,结合免疫磁性计数微球技术计算网织红细胞（RETs）占总红细胞的百分率（%RET）（作为外周血毒性考察指标）、总红细胞中CD59表达为阴性细胞（RBC^CD59-,即突变的总红细胞）发生率和RETs中CD59表达为阴性细胞（RET^CD59-,即突变的 RETs）发生率。结果 各试验%RET数值均无大幅增加。SD大鼠和 C57BL/6J 小鼠的阴性对照组RBC^CD59-和 RET^CD59-突变率均低于 5×10-6,小鼠的背景值相对不稳定。连续 3 d ig给予小鼠 40 mg·kg^-1的 ENU,RBC^CD59-和RET^CD59-发生率自给药后2周开始均大幅增加（P＜0.05）,给药后4周进一步增加（P＜0.01、0.001）;给予小鼠NDMA后2、4周,RBC^CD59-发生率略有增加,但仍在阴性背景范围内,但RET^CD59-发生率在给药后第2周大幅增加（P＜0.001）,给药后第4周则大幅回落;给予小鼠NDEA后2周,RBC^CD59-和RET^CD59-发生率均有所增加（P＜0.05、0.001）,给药后第 4 周则有所降低。连续3 d ig给予大鼠40 mg·kg^-1 ENU,或连续28 d ig给予大鼠10 mg·kg^-1 ENU,RBC^CD59-、RET^CD59-发生率自给药后第2周开始均大幅增加（P＜0.001）,给药后第 4 周进一步增加（P＜0.001）;连续 3、28 d ig 给予大鼠不同剂量的 PCZ 或 EC 后,RBC^CD59-和RET^CD59-发生率的变化趋势与 ENU类似,但 EC诱发的突变细胞率低于 ENU和 PCZ。结论 体内 Pig-a基因突变试验可在首次给药后4周内有效检出致细菌突变化合物ENU、PCZ、EC、NDMA、NDEA的致突变性。提供了大鼠和小鼠Pig-a基因突变试验的背景值范围,为标准化试验方法的建立和研究结果的判定提供借鉴。     

UPLC-MS测定薄膜衣片中16种邻苯二甲酸酯类塑化剂

目的 建立UPLC-MS测定薄膜衣片中16种邻苯二甲酸酯类塑化剂含量的方法。方法 采用甲醇提取,Waters ACQUITY UPLC BEH C₁₈色谱柱（2.1 mm×50 mm,1.7 μm）同时串联Waters PFCs Isolator捕集柱（2.1 mm×50 mm）,以0.1%甲酸水溶液和甲醇为流动相,梯度洗脱,流速：0.4 mL·min^-1;采用电喷雾离子源,正离子模式,多反应监测模式检测。结果 在实验条件下,16种塑化剂分离良好;DBP、DIBP检测限为0.5 mg·kg^-1,其余14种塑化剂检测限为0.1 mg·kg^-1;DBP、DIBP在0.20~1.00 μg·mL^-1内,其余14种塑化剂在0.05~1.00 μg·mL^-1内,峰面积与检测浓度之间的线性关系良好（r ≥ 0.995）;平均回收率均在83%~115%之间。结论 该方法操作简单、快速、准确,适用于薄膜衣片中邻苯二甲酸酯类塑化剂的测定。     

注射用血栓通和血栓通注射液降压物质及过敏反应方法学研究

目的: 建立注射用血栓通和血栓通注射液"降压物质"和"过敏反应"检查项,提高其临床用药安全。方法:通过对注射用血栓通和血栓通注射液与组胺对照品引起麻醉猫血压下降程度进行比较,以确定降压物质检查法的限值。测定注射用血栓通和血栓通注射液豚鼠腹腔和静脉给药的无毒反应剂量,采用豚鼠过敏试验的方法设定腹腔致敏和静脉过敏激发的剂量限值。结果:降压物质检查中,注射用血栓通和血栓通注射液限值分别为15,7 mg·kg^-1;过敏反应检查中,注射用血栓通和血栓通注射液限值试验浓度分别为5,4 mg·mL^-1,致敏每只用0.5 mL,激发每只用1 mL。结论:为减少本品临床使用的不良反应,建议在其质量标准的[检查]项中增加"降压物质"和"过敏反应"项目。     

免疫检查点抑制剂引起甲状腺功能减退的网状meta分析

目的采用网状meta分析方法对免疫检查点抑制剂引起甲状腺功能减退的不良反应进行分析。方法检索Embase、PubMed、Cochrane Library、CNKI、万方、维普中公开发表的随机对照试验。使用WinBUGS 1.4联合Stata14.0软件进行数据分析。结果共检索2435篇文献,按照纳入排除标准纳入文献19篇,涉及12253例患者,7种上市使用的免疫检查点抑制剂,数据提取过程中发现atezolizumab、avelumab、tremllimumab三种免疫检查点抑制剂未出现甲状腺功能减退报告,剩余4种免疫检查点抑制剂的19种不同给药方案均有不同程度甲状腺功能减退报告。经网状meta计算得出,19种不同给药方案中引起甲状腺功能减退概率排序前3位依次为：nivolumab3mg·kg-1,每2周给药一次,同时联合ipilimumab1mg·kg-1,每6周给药一次,联合给药共4次（PrBest 90.1%,SUCRA 99.1%）;nivolumab240mg每2周给药一次,共给药4次（PrBest 4.6%,SUCRA 92.8%）;durvalumab 10mg·kg-1,每2周给药一次（PrBest 1.9%,SUCRA 58.8%）。概率排序最低为ipilimumab的三种给药方案,分别为3mg·kg-1,每3周给药一次,共给药4次;3mg·(2kg)-1,每3周给药一次,共给药4次;10mg·kg-1,每3周给药一次,共给药4次（PrBest均为0%,SUCRA分别为11.4%,11.5%,13.6%）。结论联合给药方案（nivolumab3mg·kg-1,每2周给药一次,同时联合ipilimumab1mg·kg-1,每6周给药一次,联合给药共4次）存在较高的甲状腺功能减退风险。单药给药方案（nivolumab240mg每2周给药一次,共给药4次）的风险次之,ipilimumab的三种给药方案排序均靠后,为较为安全品种。     

Levels of organophosphorus pesticides in medicinal plants commonly consumed in Iran

The frequent occurrence of pesticide residues in herbal materials was indicated by previous studies. In this study, the concentration of some of the organophosphorus pesticides including parathion, malathion, diazinon and pirimiphos methyl in different kinds of medicinal plants were determined. The samples were collected randomly from ten local markets of different areas of Iran. At the detection limit of 0.5 ng g^-1, parathion and pirimiphos methyl were not detected in any of the samples_. Some amounts of malathion and diazinon were found in Zataria, Matricaria chamomile, Spearmint and Cumin Seed samples while, the concentrations of target organophosphorus pesticides in Borage samples were below the detection limits of the methods which could be a result of intensive transformation of organophosphorus pesticides by Borage. In addition the organophosphorus pesticides were detected in all of the samples below the maximum residue levels (MRLs) proposed by the international organizations.     

葛兰心宁软胶囊联合双嘧达莫治疗冠心病心绞痛的临床研究

目的探讨葛兰心宁软胶囊联合双嘧达莫片治疗冠心病心绞痛的临床疗效。方法选择2019年6月—2021年6月在南阳南石医院治疗的84例冠心病心绞痛患者,根据用药的差别分成对照组(42例)和治疗组(42例)。对照组口服双嘧达莫片,50 mg/次,3次/d;治疗组在对照组基础上口服葛兰心宁软胶囊,1.16 g/次,2次/d。两组均经4周治疗。观察两组患者临床疗效,比较治疗前后两组患者心绞痛发作次数和持续时间,GQOLI-74、SF-36、SAQ和临床症状积分,及血清C反应蛋白(CRP)、可溶性CD40配体(sCD40L)、白细胞介素-18(IL-18)、髓过氧化酶(MPO)、人可溶性细胞黏附分子(sICAM-1)和妊娠相关血浆蛋白-A(PAPP-A)水平。结果经治疗,对照组总有效率为80.95%,显著低于治疗组的97.62%(P<0.05)。经治疗,两组心绞痛发作次数、持续时间均显著减少(P<0.05),但以治疗组减少最明显(P<0.05)。经治疗,两组GQOLI-74、SF-36和SAQ积分明显升高,临床症状积分明显降低(P<0.05),但治疗组积分明显好于对照组(P&...     

Dietary intake of organophosphorus pesticide residues through vegetables from Kumasi, Ghana

Contamination and health risk hazards of organophosphorus pesticides residues in vegetables were studied. Ethyl-chlorpyrifos, observed at an average level of 0.211 ± 0.010 mg kg⁻¹ in 42% of tomato, 0.096 ± 0.035 mg kg⁻¹ in 10% of eggplant and 0.021 ± 0.013 mg kg⁻¹ in 16% of pepper was below the 0.5 mg kg⁻¹ MRL. Dichlorvos was the most frequently detected residue in all the samples analyzed. Levels of malathion in tomatoes (0.120 ± 0.101 mg kg⁻¹) and pepper (0.143 ± 0.042 mg kg⁻¹) exceeded the MRL of 0.1 mg kg⁻¹. Health risks were found to be associated with methyl-chlorpyrifos, ethyl-chlorpyrifos, and omethioate in tomatoes and methyl-chlorpyrifos, ethyl-chlorpyrifos, dichlorvos, monocrotophos and omethioate in eggplant. Routine monitoring of these pollutants in food items is required to prevent, control and reduce the pollution and to minimize health risks.