腺病毒介导的血红素氧合酶-1基因治疗对同种移植物慢性排斥反应损伤的保护作用

目的探讨腺病毒介导的血红素氧合酶-1（AdHO-1）基因治疗对同种移植物慢性排斥反应损伤的保护作用及其机制。方法选用血管移植和肾脏移植两种慢性排斥反应模型,对同种血管移植物和肾脏移植物进行体外AdHO-1基因转染,分析慢性排斥反应发生时移植物的结构和功能变化、目的基因和蛋白的表达以及免疫系统的相应反应。结果AdHO-1基因治疗缓解了慢性排斥反应对同种肾脏移植物的损伤,但弱于对血管移植物的保护效应;空载病毒加剧了同种肾脏移植物的损伤;AdHO-1基因治疗可减少慢性排斥反应发生时移植物内巨噬细胞和CD4^＋细胞的浸润。结论AdHO-1基因治疗可能通过保护移植物、下调免疫反应、诱导免疫偏移等作用减轻同种移植物的慢性排斥反应损伤。     

异体移植中免疫耐受的研究进展

目前普遍认为 ,解决异体移植排斥反应的关键在于诱导受体对供体的细胞、组织或器官产生免疫耐受 ,即受体免疫系统对移植物抗原产生特异性免疫无反应性。 90年代以来 ,随着器官移植术的广泛开展 ,人们对移植排斥反应的认识不断加深 ,对移植免疫耐受提出了新的研究思路和方法。现就以下方面作一介绍。一、阻断抗移植物特异性免疫应答与一般的免疫应答相同 ,移植排斥反应包括感应、增殖与分化以及效应三个阶段。选择性阻断免疫排斥反应过程中的某一环节 ,可以实现免疫耐受 ,提高移植物的存活率。1.利用ＭＨＣ肽段的封闭作用诱导免疫耐受 :代表…     

肾联合造血干细胞移植诱导免疫耐受的研究进展

<正>传统的免疫抑制剂导致机体非特异性免疫抑制,长期使用可引起感染、肿瘤等并发症,严重时危及生命,且目前的免疫抑制方案并不能解决慢性排斥反应导致的移植物功能进行性丧失[1]。因此临床上最有希望的解困之道是,诱导受体建立对移植物持久的特异性免疫耐受,使受体免疫系统对同种异体移植物特异性无应答,而对其它抗原的应答     

细胞间黏附分子-2与血小板内皮细胞黏附分子-1在心脏移植慢性排斥中的表达及意义

细胞间黏附分子-2（ICAM-2）及血小板内皮细胞黏附分子-1（PECAM-1）与同种异体器官移植排斥反应联系密切，但与慢性排斥反应（CR）的关系还不十分明确。我们采用供者脾细胞（SPC）和环磷酰胺（CP）预处理移植受者，诱导受者对移植物的免疫耐受，     

吲哚胺2,3-双加氧酶在间充质干细胞诱导肾移植免疫耐受中的作用

目的研究探讨骨髓间充质干细胞(MSC)是否能够诱导肾脏移植物免疫耐受的产生以及吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)在MSC介导免疫调节反应中的作用。方法在BALB/c小鼠接受C57BL/6小鼠移植肾脏后24小时,C57BL/6小鼠来源的正常(wt)或IDO基因敲除(IDO-/-)的MSC(1×106)经静脉注入到移植受体中,分别作为wt-MSC治疗组和IDO-/--MSC治疗组,每组6只。以6只未注射的BALB/c移植小鼠受体为未治疗组。以移植物排斥反应所致小鼠死亡或术后100天设定为研究终点。长期存活的BALB/c肾移植受体在移植术后100天,接受来自C57BL/6供体或第三方移植物供体C3H(H-2k)小鼠的皮肤移植,监测移植皮肤情况。对3组小鼠进行移植物组织病理学观察,免疫组化评估肾脏组织Foxp3+细胞水平。用流式细胞技术进行抗原特异性抗体和细胞表型检测,用混合淋巴细胞反应(MLR)评估树突细胞(DC)和T细胞功能。结果本研究发现wt-MSC治疗可诱导受体产生同种异体移植物免疫耐受,表现为移植物病理检查结果正常、未发现抗原特异性抗体水平升高、免疫耐受受体中耐受性树突细胞(Tol-DC)数量显著增多等。同时,在免疫耐受的受体脾脏和肾移植物中均可发现大量CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞(Treg)。这些结果均提示Treg在MSC诱导免疫耐受中的重要作用。值得关注的是,经IDO-/--MSC处理的移植受体中,MSC丧失了其诱导同种异体移植物的免疫耐受的能力,肾移植物很快被排斥,同时机体移植物的排斥反应变化与未治疗组相同。结论由MSC分泌的IDO通过促进Treg的生成,在诱导肾脏移植免疫耐受中起着关键性的作用。本研究将为MSC在器官移植中的临床应用提供理论及临床转化依据。     

儿童移植免疫耐受的研究与思考

<正>器官移植技术已经成为挽救终末期器官衰竭患者生命的治疗策略之一。儿童肝移植术后5年的移植物和受者生存率≥90%[1,2]。人体对移植器官产生排斥反应, 使移植工作面临巨大挑战。理论上来说, 诱导移植术后免疫耐受能从根本上解决这个问题。免疫耐受是指器官移植受者停止免疫抑制药物治疗后, 移植物仍能维持正常功能, 机体对感染、肿瘤等产生正常的免疫应答[1]。中枢免疫耐受是指机体在免疫系统未发育成熟的胚胎期     

CD4-CD8-双阴性T细胞在移植免疫耐受形成中的作用

体内移植物抗宿主反应和宿主抗移植物反应主要是由T淋巴细胞介导。在同种异体移植时,因移植物的组织相容性抗原与受者不符,而刺激受者免疫系统发生排斥反应。由于移植物的细胞构成不同,触发的免疫反应会有所差异。去除T细胞或抑制T细胞的功能均能使移植物的存活时间延长。最近研究发现一种T细胞亚群——αβTCR^＋CD3^＋CD4^- CD8^-双阴性T细胞（double-nega-tiveTcell,DNT）可通过抑制同系基因型CD4^＋ T细胞或CD8^＋ T细胞从而抑制移植物排斥反应的发生,因此研究DNT细胞在移植免疫耐受形成中的作用将有重要意义。     

树突状细胞的研究进展

排斥反应,特别是慢性排斥反应,是困扰器官移植的一大难题.诱导受者机体对移植物产生耐受反应是彻底克服器官排斥的理想措施.研究表明,未成熟树突状细胞(immature dendritic cells,iDC)在诱导机体免疫耐受中至关重要,其通过分泌内源性物质可诱导器官产生免疫耐受,而成熟的树突状细胞(dendritic cells,DC)则是体内最重要的抗原呈提细胞,诱导免疫排斥.现就DC的内分泌免疫机制综述如下.     

猪肝肠联合移植免疫耐受的实验研究

目的 研究猪肝肠联合移植中肝移植物对同源小肠移植物免疫耐受的作用.方法 70头杂交长白猪分为4组,A、B、C组为辅助性同种异体肝肠联合移植(每组20头);D组为节段性间种异体小肠移植(10头).移植后A、D组未用免疫抑制剂治疗,B、C组分别采用常规剂量和小剂量的环孢素和甲基强的松龙治疗.结果 A组术后小肠移植物较D组排斥反应时间延迟,程度明显减轻(P＜0.05).常规剂量的B组与小剂量的C组在术后存活时间、排斥反应开始时间以及排斥反应程度方面差异无统计学意义(P＞0.05).结论 猪同种异体肝肠联合移植中肝移植物可以诱导同源小肠移植物免疫耐受.     

以T细胞为靶点诱导移植免疫耐受的研究进展

T细胞是参与同种异体移植排斥反应的关键成分,随着现代免疫学的发展,T细胞识别同种抗原、活化、增殖及参与针对移植物免疫应答的机制得以进一步阐明,其不同亚群在移植免疫反应及其调节中有着极为重要的作用.以T细胞为靶点诱导移植耐受以治疗移植排斥反应有着广阔的应用前景.     

调节性B淋巴细胞在免疫耐受中作用的研究进展

虽然免疫抑制剂能够改善肾移植受者的早期预后,但移植物的远期存活率并未得到明显提高,移植物10年存活率仅有50％.免疫抑制剂的不良反应是导致移植物功能丧失及受者死亡的重要因素.因此,诱导受者对供者特异性的免疫耐受是解决这些问题的根本途径.近几年来虽然诱导免疫耐受的临床工作已取得了较大的进展,部分移植中心已成功诱导受者对移植物的免疫耐受[1-2],但对于免疫耐受诱导方案并无共识,且诱导成功率并不高.这主要是由于免疫耐受形成机制复杂,不仅涉及中枢免疫耐受的形成,且外周免疫耐受对于耐受状态长期维持可能更为重要.大量研究提示,调节性T淋巴细胞(Treg细胞)可以通过与其他免疫细胞间接触、分泌调节性细胞因子等途径参与外周免疫耐受的形成[3],但针对获得性免疫的另一类重要细胞——B淋巴细胞在免疫耐受中作用的研究则较少.最新研究提示,B淋巴细胞不仅具有介导体液免疫排斥反应的正向免疫促进作用,还可能存在具有与Treg细胞类似的负性免疫调节作用的调节性B淋巴细胞(Breg细胞).这些发现为完善免疫耐受形成机制,进而制定有效的临床免疫耐受诱导方案奠定了基础.本文就Breg细胞在免疫耐受中作用的研究进展作如下综述.     

调节性T细胞与移植耐受

在免疫抑制机制的研究中，发现调节性T细胞（Treg细胞）能够抑制那些逃避人工诱导耐受机制的自身反应性T细胞的活性和功能。而非己外来微生物抗原或移植器官免疫耐受的诱导和维持类似于自身抗原的固有耐受，是多机制参与的过程，都主要是由T细胞介导的。现在人们已认识到Treg细胞在抑制非己抗原和同种异基因器官和组织移植后的排斥反应中发挥着重要的作用。     

调节性T细胞和移植免疫耐受

诱导和维持对移植物的免疫耐受是一个多机制参与的主动过程,从而预防了移植排斥反应。这些机制跟机体针对自身抗原的免疫耐受的机制类似,需要一个主动调节过程,大多数是由T细胞所介导所形成针对供体抗原的特异性无应答。本文总结了目前对调节性T细胞的理解,这些调节性T细胞在免疫耐受方面起很大的作用,它们的作用机制可能会成为将来移植免疫耐受的诱导机制。     

调节性T细胞和移植免疫耐受

诱导和维持对移植物的免疫耐受是一个多机制参与的主动过程,从而预防了移植排斥反应.这些机制跟机体针对自身抗原的免疫耐受的机制类似,需要一个主动调节过程,大多数是由T细胞所介导所形成针对供体抗原的特异性无应答.本文总结了目前对调节性T细胞的理解,这些调节性T细胞在免疫耐受方面起很大的作用,它们的作用机制可能会成为将来移植免疫耐受的诱导机制.     

T淋巴细胞凋亡与移植免疫耐受的研究进展

细胞凋亡是生物学领域的重大发现,是细胞在生理状态下的特征性死亡形式,近年来研究发现细胞凋亡在移植免疫中发挥重要作用.在同种异基因移植中,受者对移植物的排斥是移植成功的主要障碍.同种异基因移植排斥主要是受者T细胞介导的、针对同种异型抗原的免疫应答.通过多种途径导致机体反应性T淋巴细胞的凋亡可以诱导免疫耐受.某些免疫抑制剂可是通过细胞凋亡途径起作用.本文主要对T细胞凋亡与移植免疫耐受的研究进展作简要综述.     

脂肪干细胞在同种异体复合组织移植中的作用及其临床应用展望

同种异体复合组织移植是临床修复重建的重要手段,但术后长期应用免疫抑制剂所导致的副作用仍是亟待解决的难题,细胞治疗联合传统免疫抑制剂治疗有望解决这一难题。间质干细胞,特别是脂肪干细胞,被认为可用于延长移植物存活及改善免疫排斥情况的发生。其在同种异体复合组织移植中发挥的作用包括旁分泌免疫调节因子抑制免疫排斥反应、诱导调节性T细胞产生、形成嵌合体诱导免疫耐受,以及改善移植过程中缺血再灌注损伤等。但是,该方法要真正应用于临床前,相关问题如使用剂量、时机及安全性等仍需经过进一步深入研究。     

抗血管紧张素Ⅱ1型受体抗体对移植肾功能影响及其免疫机制研究进展

<正>供体和受体之间的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)差异与抗体介导的排斥反应(antibody-mediated rejection,ABMR)风险增加相关,并阻碍移植肾长期存活^[1]。然而,并非所有活检证实ABMR相关的移植物功能障碍患者均具有供体HLA特异性抗体(donor specific antigen,HLA-DSA)^[2]。文献报道了已鉴定出的各种组织来源的非HLA抗原,对这些靶标的致敏与移植物功能延迟恢复(delayed graft function,DGF)、同种异体移植物损伤和排斥反应有关^[3-5]。非HLA抗体包括次要组织相容性抗原抗体和抗自身组织抗原抗体^[5]。移植物受体的非HLA抗体的效应功能取决于内在特征,如抗体滴度、亲和力和基因型,以及外在因素,如不同的同种异体组织内非HLA靶抗原的表达密度^[6]。然而,了解非HLA抗体何时以及如何导致同种异体移植物损伤至关重要。     

受者外周血中供者特异性活化T淋巴细胞频度在预测肾移植后排斥反应中的价值

在同种异体肾移植术后发生的急性排斥反应中，T淋巴细胞发挥了重要作用，参与多层次的免疫应答，包括抗原识别、免疫调节、溶细胞效应等^[1]，受者外周血中的供者特异性活化T淋巴细胞(pds T淋巴细胞)频度与排斥反应的发生呈高度相关^[2]。据此，术前检测受者外周血中供者特异性活化T淋巴细胞的频度，对预测同种异体肾移植后急性排斥反应的发生具有重要的临床意义。     

器官特异性无细胞基质移植物的研究进展

同种器官供体十分有限和随机 ,且受到组织配型的限制。去除器官组织中的细胞成分 ,使宿主对移植物的抗原反应程度降到最低 ,有望使随机的器官特异性无细胞异体或异种基质移植物成功。 1 964年Grillo等[1 ] 最先对皮肤组织进行脱细胞处理 ,1 977年Oliver等[2 ] 通过胰蛋白酶处理皮肤得到无细胞真皮胶原用作临床创面敷料 ,1 989年BadylakSF用猪小肠制备成无细胞基质移植物(acellularmatrixgrafts,AMGs)成功地进行狗动脉血管搭桥 ,直至 1 995年Wainwright[3] 研制出无细胞真皮基质(ADM ,商品名“AlloDerm”)充当复合皮永久性真皮替代物并…     

CTLA4-Ig融合蛋白诱导猕猴同种异体肝移植免疫耐受的实验研究

目的探讨细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4-Ig)融合蛋白对同种异体肝脏移植免疫耐受的诱导作用及机理。方法利用大型哺乳动物猕猴作为研究对象,建立同种异体原位肝脏移植模型。同种异体原位肝脏移植对照组及CTLA4-Ig组各5只。观察术后生存时间,检测肝功能、IL-2、IL-10、排斥反应的病理学分级和术后肝脏细胞凋亡指数。结果对照组平均存活时间为6.57 d,CTLA4-Ig组平均存活时间为14.92 d(P0.05)。肝功能变化:对照组术后ALT明显升高,Alb则明显降低;CTLA4-Ig组ALT及Alb均维持于正常稳定水平。细胞因子变化:术后3 d起,对照组循环血中IL-2表达水平相对较高,而CTLA4-Ig组IL-10的表达水平较对照组高。移植物病理排斥反应分级:在移植术后CTLA4-Ig组排斥反应程度明显比对照组轻。对照组术后3 d起肝脏细胞凋亡指数较CTLA4-Ig组明显升高。结论CTLA4-Ig融合蛋白可诱导移植后免疫耐受,延长受体生存时间。细胞因子IL-2或者IL-10可作为监测移植排斥反应或者免疫耐受的实验室指标之一。