肿瘤淋巴管生成与肿瘤转移研究进展

现已证实淋巴管是肿瘤细胞转移播散至局部淋巴结的主要通路。但关于淋巴管发生的分子机制却了解甚少。新近研究证明血管内皮生长因子(VEGF)-C和VEGF-D及其受体VEGFR-3信号通路是淋巴管形成的基础,并在转基因动物模型观察到VEGF-C和VEGF-D可诱导肿瘤淋巴管生成,并促进其淋巴结转移。然而,VEGF-C和-D如何调节肿瘤相关淋巴管生成,对于肿瘤细胞如何从原发肿瘤逃逸,并怎样进入淋巴管,目前仍不清楚。为此,现就近期淋巴管生成与肿瘤转移研究进展作一简要综述。     

肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤微淋巴管生成的研究进展

恶性肿瘤的侵袭和转移是一个复杂的病理过程, 大量的研究显示肿瘤的微淋巴管生成与其淋巴结转移密切相关。近年来的研究发现肿瘤微环境及肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤演进中起着极其重要的作用,并且可能是肿瘤演进的关键。本文总结近年来有关肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤微淋巴管生成方面的研究成果, 着重探讨肿瘤相关巨噬细胞、微淋巴管生成与肿瘤侵袭和转移的关系, 为研究肿瘤的发生发展机制提供新思路。     

肿瘤相关巨噬细胞在血管生成和淋巴管生成中的研究进展

单核细胞进入肿瘤部位成为巨噬细胞。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)通过促进血管生成因子的表达或释放而促进肿瘤血管生成。肿瘤血管生成供给肿瘤细胞营养和氧气,促进肿瘤细胞生长、增殖和侵袭,并使肿瘤细胞进入血管,通过血液循环至其他部位,形成转移灶。TAM同时也能诱导淋巴管生成,甚至促进肿瘤淋巴结转移。旁分泌方式和肿瘤细胞自治模式是TAM促进肿瘤淋巴管生成的主要途径。因此,TAM不仅能促进血管生成,同时也能诱导淋巴管生成,针对这两点的靶向治疗或许是未来肿瘤治疗的新途径。本文总结了TAM在血管生成和淋巴管生成中的研究进展。     

肿瘤淋巴管与肿瘤转移的研究进展

肿瘤细胞浸润淋巴管并发生淋巴结转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因。研究表明,肿瘤中存在结构和分布异常的淋巴管,其生成与肿瘤细胞产生的细胞因子（如VEGF-C、Cox-2）有关。目前,随着特异性的淋巴内皮的标记物VEG—FR-3、LYVE-1、podoplanin、D2-40等的发现,肿瘤淋巴管已成为当前研究热点。笔者就近来有关肿瘤淋巴管和肿瘤转移的研究进展综述如下。[第一段]     

肿瘤淋巴管生成与淋巴转移

淋巴转移是恶性肿瘤的主要转移途径.研究发现淋巴系统结构特点是淋巴转移的解剖学基础;肿瘤淋巴管内皮特异性标志物检测有助于明确淋巴管生成;肿瘤内和肿瘤旁组织内存在新生淋巴管,淋巴管密度的表达强度与淋巴结转移密切相关;血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)家族的研究为揭示恶性肿瘤淋巴转移机制提供了重要的研究途径.     

肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤脉管生成中的研究进展

肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在肿瘤微环境中占有重要地位,对细胞外基质重塑、肿瘤细胞生长和转移、肿瘤脉管的生成和免疫抑制具有促进作用。脉管生成是肿瘤进展的重要过程,TAM在肿瘤组织中的表达显著高于癌旁组织,并且与肿瘤组织内病理性血管、淋巴管的生成密切相关。TAM促进肿瘤血管生成和淋巴管生成的方式具有一定相似性,能够通过分泌血管内皮生长因子(VEGF)、表达内弹力膜内皮细胞激酶2(TIE2),缺氧环境刺激、分泌多种细胞因子和蛋白、分化为内皮细胞等促进肿瘤脉管的生成,是今后抗肿瘤血管和淋巴管生成的重要研究方向。     

肿瘤淋巴管生成与淋巴道转移的相关研究进展

在肿瘤转移机制的研究中,有关淋巴管生成与肿瘤转移关系的研究近年来已逐渐成为热点,肿瘤淋巴系统作为肿瘤尤其是实体瘤转移的重要通道的研究意义也不断被认识。临床病理学研究显示实体瘤播散的最早途径是经淋巴道的区域性淋巴结播散,但目前对此转移途径的相关研究仍处于比较基础的阶段,不像对肿瘤血管系统的研究那样广泛和深入。现就肿瘤淋巴管生成与淋巴道转移的研究现状作一简要综述。     

淋巴管生成因子-C、-D及其受体在肿瘤淋巴管生成和转移中作用机制

淋巴管生成因子（VEGF）-C,-D及其受体（VEGFRs）在肿瘤组织淋巴管生成和淋巴道转移方面起着重要作用,针对于这些信号传导靶点的分子生物学研究和治疗已成为近几年的研究热点。现就这些因子在细胞内的分子信号传导途径以及在诱导淋巴管生成时,分子信号之间的协同作用作一综述。     

淋巴管生成因子-C、-D及其受体在肿瘤淋巴管生成和转移中作用机制

淋巴管生成因子(VEGF)-C,-D及其受体(VEGFRs)在肿瘤组织淋巴管生成和淋巴道转移方面起着重要作用,针对于这些信号传导靶点的分子生物学研究和治疗已成为近几年的研究热点.现就这些因子在细胞内的分子信号传导途径以及在诱导淋巴管生成时,分子信号之间的协同作用作一综述.     

细胞因子与肿瘤淋巴管形成

在很多恶性肿瘤中,淋巴道转移是其主要的转移途径,其在肿瘤的诊断、分期和治疗中起着关键的作用.肿瘤诱导血管形成对于肿瘤生长和转移的意义已经在研究者之间达成共识.研究发现,与血管生成类似,淋巴管形成参与胞外基质退化,刺激淋巴内皮细胞增殖和迁移,以及促进管状结构的形成[1].能在细胞间传递信息和具有免疫调节的的细胞因子自然在其形成中也起到重要作用.临床上已经利用包括是肿瘤分泌的和宿主细胞分泌的细胞因子的作用机制研制药物并治疗疾病.细胞因子在淋巴管形成中的作用机制会具有更广阔的价值.     

肿瘤淋巴结转移机制的研究进展

淋巴转移是肿瘤最常见及最基本的转移途径 ,也是肿瘤患者致死的主要原因 ,在肿瘤淋巴转移过程中 ,新生淋巴管的形成是其必要条件 ,血管内皮生长因子 (vascularendothelialgrowthfactor ,VEGF)家族的发现 ,使得对肿瘤淋巴管生成的分子机制有了深入了解 ,本文综述近年肿瘤淋巴转移机制及治疗策略中的相关研究进展 ,简述笔者所从事电穿孔治疗中针对淋巴转移的研究设想。     

VEGF-C与VEGF-D比值变化与肿瘤淋巴道转移的研究进展

肿瘤侵袭周边原有淋巴管以及诱导组织内新生淋巴管的形成,是肿瘤淋巴道转移的必要条件。VEGF-C和VEGF-D是特异性淋巴管生长调节因子,与淋巴管的增生和分化密切相关。二者的比值升高可能是肿瘤淋巴道转移的早期事件和潜在评估指标。本文介绍VEGF-C和VEGF-D的结构、功能、比值变化以及二者与肿瘤淋巴道转移关系的研究进展。     

Prox-1与淋巴管新生和肿瘤转移的关系

侵袭和转移是恶性肿瘤的重要生物学行为之一,淋巴道转移是恶性肿瘤难以根治以及高病死率的主要原因,也是判断患者预后的主要指标。果蝇prospero同源异形盒蛋白1（prospero homeobox protein 1,Prox-1）在胚胎时期淋巴管形成过程中具有重要作用,可以作为淋巴管内皮细胞标志物,显示肿瘤新生淋巴管,并与肿瘤淋巴道转移密切相关。尽管Prox-1促进胚胎淋巴管形成机制的研究较为深入,但是在肿瘤淋巴管新生和淋巴道转移的作用机制方面仍有待于进一步探讨,Prox-1可能作为抑制肿瘤淋巴管新生和治疗肿瘤的新靶点,用于阻断肿瘤转移和改善患者预后。现就Prox-1与胚胎淋巴管形成、肿瘤淋巴管新生以及与肿瘤淋巴道转移关系的相关研究现状综述如下。     

血管生成抑制因子与淋巴管生成抑制因子

应用血管或淋巴管生成抑制因子破坏或抑制肿瘤的血管和淋巴管的生成,从而有效地阻止肿瘤 的生长和转移,进而达到治疗肿瘤的目的,是近些年发展起来的肿瘤的抗血管和抗淋巴管生成疗法。该法使 肿瘤的血管和淋巴管系统成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤的靶点。人们正致力于开发和研究安全、有效、经 济、实用的血管和淋巴管生成抑制药物,该类药物被称为肿瘤血管或淋巴管生成抑制剂。     

血管内皮生长因子与肿瘤转移的研究进展

血管内皮生长因子家族是一类具有多种功能的细胞因子,在新生血管及淋巴管生成中具有直接和间接的调控作用,可促进新生血管生成、内皮细胞增殖、增加血管的通透性、促进细胞迁移和抑制细胞凋亡,在形成肿瘤转移所需的微环境起到了重要作用。研究血管内皮生长因子与肿瘤转移之间的关系,对于恶性肿瘤的治疗有极其重要的意义,其中以血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体为靶点治疗癌症是药物研究的热点。     

VEGF-C和整合素α4β1促进肿瘤淋巴道转移

肿瘤转移是导致癌症患者死亡的主要原因,淋巴道转移是癌症转移的主要途径之一。VEGFC是淋巴血管发育的中枢调节剂,在多种肿瘤淋巴管生成的调控中起到不可替代的作用。肿瘤细胞VEGF-C的表达上调与淋巴结转移显著相关。研究表明整合素α4β1在结肠癌、黑色素瘤中表达上调时能促进肿瘤生长和转移。整合素α4β1是VEGF-C受体通路的新成员,联合抑制VEGF-C和α4β1的表达为抑制肿瘤淋巴道转移提供新的思路。     

VEGF-C在宫颈癌中的研究现状与展望

血管内皮生长因子-C(VEGF-C)是一类很重要的淋巴管生成因子,与其受体结合后,促使淋巴管内皮细胞的生长、增殖和迁移,促进淋巴管的生成,最终导致肿瘤淋巴管转移。本文就VEGF-C与宫颈癌临床分期、淋巴结转移和预后的关系的研究现状做一综述。     

卵巢上皮肿瘤血管内皮生长因子受体3和CD31表达与肿瘤转移的研究

目的:研究卵巢肿瘤组织血管内皮生长因子受体3(VEGFR-3)和CD 31的表达与新生淋巴管和血管的生成及肿瘤转移的关系。方法: 采用免疫组织化学及图像分析方法,检测29例卵巢上皮癌和19例良性肿瘤组织中VEGFR-3 和CD31的表达,计数VEGFR-3阳性淋巴管数 (MLC) 和微脉管密度(MVD)。结果: 卵巢上皮癌MLC和MVD显著高于良性肿瘤和正常组织(MLC, P＜0.05; MVD, P＜0.01)。有淋巴转移的卵巢上皮癌患者MLC和MVD显著高于无淋巴转移患者(P＜0.05)。卵巢上皮癌临床分期Ⅲ-Ⅳ期患者的MLC和MVD显著高于Ⅰ-Ⅱ期(MLC,P＜0.05;MVD,P＜0.01)。卵巢上皮癌MLC和MVD在不同的组织学类型和组织学分级无显著差异(P＞0.05)。结论: 卵巢上皮肿瘤组织VEGFR-3和CD31的表达水平与肿瘤的转移密切相关;MLC和MVD提示肿瘤组织有淋巴管和血管的生成,可作为判断肿瘤转移的生物学指标。     

VEGF-C在淋巴管生成及乳腺癌淋巴道转移中的作用

目的： 探讨阻断VEGF-C/Flt-4调控系统对淋巴管生成和乳腺癌淋巴道转移的影响。方法： 体外培养胎牛胸导管内皮细胞，观察VEGF-C和抗Flt-4抗体对淋巴管内皮细胞增殖的影响；设计合成VEGF-C反义脱氧寡核苷酸（ASODN），体外实验观察其对VEGF-C基因表达的影响；建立乳腺癌裸鼠原位移植瘤模型并观察ASODN对肿瘤淋巴管生成及肿瘤生长转移的影响。结果： 加入前列腺癌细胞PC3(高表达VEGF-C)上清后，淋巴管内皮细胞增殖活跃；加入抗Flt-4抗体后各时段细胞计数均明显少于其它各组。体外实验RT-PCR及 Western blotting显示ASODN作用的MCF-7细胞组VEGF-C mRNA及蛋白表达均低于对照组。体内RT-PCR检测表明ASODN组移植瘤VEGF-C mRNA表达明显受抑制；5-Nase-ALPase双重酶组织化学法结果显示ASODN组移植瘤的淋巴管生成明显减少；ASODN组肿瘤生长速度较对照组缓慢，且肿瘤体积、淋巴结转移明显低于对照组。结论： VEGF-C/Flt-4调控系统与乳腺癌组织的淋巴管生成及肿瘤的淋巴道转移密切相关。阻断淋巴管内皮细胞Flt-4表达，可在一定程度上抑制肿瘤细胞诱导的淋巴管内皮细胞增殖；ASODN通过下调乳腺癌VEGF-C的表达，减少肿瘤淋巴管的生成及淋巴结转移。     

肿瘤淋巴管形成与肿瘤转移关系的研究进展

恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见疾病 ,造成恶性肿瘤治疗困难的主要原因之一是恶性肿瘤常发生远处部位的转移。如果肿瘤只局限在原发部位 ,则通过手术等方法可使患者治愈 ,转移是肿瘤患者死亡的主要原因。肿瘤发生播散和转移的途径主要有 :(1)局部浸润 ,体腔、体表种植 ;(2 )通过血管的血行转移 ;(3)通过淋巴管的淋巴转移等。其中通过淋巴管常常是某些肿瘤初始转移阶段的最主要途径 ,肿瘤细胞进入引流淋巴结 ,继而再进入血流 ,造成更广泛的远处转移 ,威胁患者的生命。在过去的 10余年中 ,肿瘤新生血管的研究成为肿瘤研究的一个热点。自 19…