阿片受体与呼吸调控

１９７３年阿片受体一经发现即引起人们的关注。大量研究证实它涉及机体多个系统的生理、病理调节过程。分子生物学技术的应用极大地促进了人们对其结构和功能的认识。自从１９９３年受体基因被相继成功克隆后，对阿片受体相关研究进入一个快速发展的新阶段。１阿片受体的种类、结构及其分布１．１阿片受体类型及内源性配体已证实阿片受体至少存在三种类型，即Mu（μ）、Kappa（κ）及Delta（δ）受体。虽然推测每种受体还存在多个亚型，但迄今尚未克隆出亚型受体的基因。μ、δ、κ受体的内源性配体分别为内吗啡肽犤１犦、脑啡肽和强啡肽…     

专一性强的μ阿片受体内源性配体被发现

专一性强的μ阿片受体内源性配体被发现１９７３年证实脑内有阿片受体存在，并解决了阿片受体的活性测定方法，激起了阿片受体及内源性配体的研究热潮。１９７５年发现了脑啡肽，尔后相继发现了β－内啡肽（１９７６年）和强啡肽（１９７９年）。阿片受体的研究亦取得了突...     

基于阿片受体亚型的药物研究进展

作为一类经典镇痛药物,阿片类药物在临床广泛使用。已有大量研究阐述了阿片受体的功能,除调节疼痛、依赖和情绪外,阿片受体还介导多种生理效应,影响机体正常生理及病理活动。已发现4种主要的阿片受体亚型(μ,δ,κ和ORL1),它们在作用特点和脑区分布上存在显著差异,这决定了其所介导生物效应的不同。基于阿片受体不同亚型功能的差异,开发相应特异性靶向药物已成为药物研发的新方向。本文综述了基于阿片受体亚型的药物研究进展,并展望了其发展前景。     

κ阿片受体在焦虑症中作用的研究进展

焦虑症,又称为焦虑性神经症,属常见精神疾病,可通过压力引发,常伴随于抑郁症和药物滥用。焦虑症发病机制目前尚未明了,同时现有的抗焦虑药物因共济失调、嗜睡、认知障碍等不必要的不良反应,使之对焦虑患者的治疗效果并不显著。强啡肽/κ阿片受体在焦虑症的发生过程中具有重要作用,本文将通过现有的临床前动物模型数据来概述强啡肽/κ阿片受体在焦虑症中的作用,以期为以后研究焦虑症的学者提供参考。     

阿片受体在氯胺酮药理效应中的作用机制研究

氯胺酮自1970年起在临床上被用作镇痛剂和麻醉剂，近年因被发现具有快速有效的抗抑郁作用而备受关注。然而，氯胺酮引起的成瘾、致幻等精神类不良反应限制了其临床应用，但不良反应的具体机制尚不明确。目前，学界普遍认为氯胺酮的药理效应主要由N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受体介导，但越来越多的研究证据提示阿片受体在氯胺酮的药理效应中也有重要作用。该综述基于近20年公开发表的相关文献，总结了阿片受体在氯胺酮麻醉、镇痛、抗抑郁、抗成瘾和成瘾等药理效应中的机制，为揭示氯胺酮的作用机制提供参考，为解决氯胺酮的临床副作用做出有益探索。     

强啡肽可能的调节功能及其临床意义

内原性阿片样肽分β-内啡肽、脑啡肽、强啡肽(dynorphin)三组,β-内啡肽的吗啡样效应最为明显,另两组的阿片样肽本身并无镇痛作用,但亮-和甲硫-脑啡肽能增强或抑制吗啡诱导的镇痛效应。强啡肽的药理性质作者等的研究表明,强啡肽(1-17)及其合成的十三氨基酸片断象乙基酮环唑星(EKC)一样具有k激动剂的性质,其结合的受体跟与吗啡结合的(μ)或与脑啡肽结合的(δ)受体均不同。因此它能使EKC的剂量反应曲线平行地右移;强啡肽在小鼠无镇痛作用,且能抑制吗啡和β-内啡肽的镇痛效应,但不抑制合成的脑啡     

双向阿片功能调节剂：胍丁胺

近年研究表明某些药物尽管不能与阿片受体发生相互作用，但能对阿片药理作用产生重要的调节．特别是有些药物能对阿片功能产生双向调节作用，即增强阿片镇痛，对抗阿片耐受和躯体依赖．我们将这些不与阿片受体发生作用，但具有双向调节阿片功能的药物称之为双向阿片功能调节剂(biphasic opioid function modulator，BOFM)．基于我们的研究工作，可以认定胍丁胺就是一个典型的双向阿片功能调节剂．胍丁胺本身有弱的镇痛作用，它能增强吗啡镇痛，对抗吗啡耐受和依赖：胍丁胺产生上述作用的主要机制与抑制阿片长期作用下在阿片受体信号转导系统产生的代偿性适应过程相关．     

胆囊收缩素—B受体拮抗剂的镇痛作用

用小鼠热水缩尾法研究了高选择性的ＣＣＫ－Ｂ受体拮抗剂ＰＤ１３４３０８的镇痛效应。ＰＤ１３４３０８在小鼠产生的镇痛有剂量依赖关系，阿片受体拮抗剂对抗其镇痛作用，表明阿片受体系统参与介导ＰＤ１３４３０８的镇痛。ＰＤ１３４３０８能加强吗啡的镇痛作用，但对α２受体激动剂可乐定的镇痛作用没有影响，表明ＣＣＫ－Ｂ受体拮抗剂对阿片受体系统作用朋选择性，脑啡肽酶抑制剂ＳＣＨ３２６１５加强ＰＤ１３４３０８的镇痛作用     

阿片类药物对诱导型NO合酶稳定表达神经细胞受体介导AC-cAMP系统的影响

目的:利用稳定表达诱导型NO合酶的NG LNCXiNOS细胞,观察阿片类药物对受体介导AC cAMP系统的影响。方法:竞争性蛋白结合法和完整细胞受体结合实验测定cAMP含量和受体结合力。结果:阿片类药物短时程作用抑制AC活性,受阿片受体介导的、百日咳毒素敏感的G蛋白信号通路调节。阿片类药物长时程作用和纳洛酮急性戒断引起受体脱敏,呈时间和剂量依赖性,伴有受体下调。结论:成功地建立阿片耐受和依赖细胞模型,可用于研究AC cAMP系统和NO cGMP系统在阿片耐受和成瘾中的调节。     

阿片受体脱敏作用中G蛋白偶联受体激酶和arrestin的研究进展

临床上,许多病人使用阿片类药物来缓解疼痛,但由于反复或长期使用导致的耐受和依赖而限制其应用。长期使用阿片受体激动剂会导致受体本身适应性变化,称为阿片受体的脱敏(desensitization),包括受体与G蛋白脱偶联、受体内吞和下调[1]。阿片受体的脱敏是其信号途径调节的重要机制,与耐受的形成密切相关。越来越多的研究显示,G蛋白偶联受体激酶(G protein coupled receptor kinases,GRKs)所介导的受体磷酸化,以及β-arrestin的结合与阿片受体脱敏之间具有密切关系,提示了GRKs和arrestin在调节阿片受体脱敏中具有关键性作用。本文综述了GRK…     

δ阿片受体信号转导的研究进展

δ阿片受体属G蛋白偶联受体,其配体可抑制细胞内环磷酸腺苷水平和调节电压依赖的钙离子通道和钾离子通道。最近研究还发现,δ阿片受体选择性配体可介导细胞内储存钙的释放,并且调节各种蛋白激酶,本文就δ阿片受体的信号2转导途径的研究进展进行综述。     

阿片受体介导脑缺血耐受的基础研究进展

自1973年发现阿片受体后，人们主要针对其镇痛作用作了大量研究。然而随着研究的深入．有结果证明阿片受体有脑保护作用，参与介导脑缺血缺氧耐受。现将阿片受体介导脑缺血耐受的基础研究做简单综述。     

阿片类药物对诱导型NO合酶稳定表达神经细胞受体介导AC-cAMP系统的影响

目的：利用稳定表达诱导型ＮＯ合酶的ＮＧＬＮＣＸｉＮＯＳ细胞,观察阿片类药物对受体介导ＡＣｃＡＭＰ系统的影响。方法：竞争性蛋白结合法和完整细胞受体结合实验测定ｃＡＭＰ含量和受体结合力。结果：阿片类药物短时程作用抑制ＡＣ活性,受阿片受体介导的、百日咳毒素敏感的Ｇ蛋白信号通路调节。阿片类药物长时程作用和纳洛酮急性戒断引起受体脱敏,呈时间和剂量依赖性,伴有受体下调。结论：成功地建立阿片耐受和依赖细胞模型,可用于研究ＡＣｃＡＭＰ系统和ＮＯｃＧＭＰ系统在阿片耐受和成瘾中的调节。     

蛋白激酶对阿片耐受和依赖相关联的细胞适应性改变的调控

阿片类药物是一种有效的镇痛药物 ,主要通过作用于大脑中的阿片受体发挥其生物学效应。阿片受体属G蛋白偶联受体 (GPCRs) ,具有特征性的 7次跨膜螺旋结构 ,主要通过抑制性G蛋白 (Gi 蛋白 )的介导起作用。但若长期使用阿片类药物可能会导致耐受和依赖的发生 ,其产生机制仍不清楚。在细胞水平 ,阿片类长期作用会引起细胞的一些适应性改变 ,如阿片受体下调、内化、与Gi 蛋白脱偶联以及环磷酸腺苷 (cAMP)信号转导系统的上调和超敏等 ,这可能与阿片耐受和依赖的形成有关[1,2 ] 。这些适应性改变源于阿片受体蛋白、G蛋白以及其他相关效应器蛋…     

3,4-二氯-N-甲基-N-[反式-2-(1-△~3吡咯啉基)环己基]-苯乙酰胺盐酸盐对大鼠痛觉和屈肌反射的影响

大鼠ip 3,4-二氯-N-甲基-N-[反式-2-(1-~3-吡咯啉基)环己基]-苯乙酰胺盐酸盐(K-Ⅱ)对电刺激尾部的疼痛反应和电刺激坐骨神经的屈肌反射均表现为低剂量以增强效应为主,高剂量以抑制效应为主.纳洛酮拮抗K-Ⅱ镇痛和抑制屈肌反射的pA_2值分别为5.3和5.0,两者之间无显著性差异(P>0.05),提示可能是由同型阿片受体介导的.K-Ⅱ产生的痛觉和屈肌反射的增强效应均可被纳洛酮拮抗,提示这两种增强效应可能也是由阿片受体介导的     

k阿片受体研究新进展

κ阿片受体由３８０个氨基酸组成 ,属于Ｇ蛋白偶联受体家族 ,存在七个跨膜结构 ,强啡肽(ｄｙｎｏｒｐｈｉｎ，ＤＹＮ)是其内源性配体。κ受体参与痛觉、神经内分泌、情感行为和认知等重要的生理活动［１］。研究表明κ受体不参与吗啡镇痛和奖赏作用 ,但参与吗啡戒断反应的表达［２］ ;并且κ受体激动剂的依赖性低 ,提出κ受体激动剂如强啡肽可应用于戒毒。本文就κ受体近年的研究进展作一综述。１κ受体基因及表达分布１．１基因克隆及定位自１９９３年Ｌｉ等用ＰＣＲ方法分别从大鼠纹状体得到全长的κ受体ｃＤＮＡ以来 ,已有多家实验室克隆…     

阿片精神依赖和复发的神经生物学研究进展

阿片依赖是一种慢性复发性脑部疾病，阿片类物质的正性强化效应或奖赏效应是造成阿片依赖的主要原因。阿片依赖不仅涉及阿片受体作用系统本身，还与多种神经递质及受体系统的代偿性适应有关，如多巴胺、兴奋性氨基酸、5-羟色胺和促肾上腺皮质激素释放因子等神经递质及其受体系统。     

δ阿片受体激动剂DPDPE和TIPP不同的通过转激活表皮生长因子受体激活ERK的机制研究

G蛋白偶联受体(GPCR)可通过多种信号途径激活ERK。其中通过转激活酪氨酸受体是GPCR激活ERK的重要途径之一。我们以前的研究发现阿片受体激动剂DPDPE,TIPP和吗啡能够通过不同的信号途径激活ERK。本研究探讨这些阿片受体激动剂不同的激活ERK是否与它们不同的转激活受体酪氨酸激酶有关及其转激活相关的机制。本研究发现DPDPE,TIPP和吗啡对δ阿片受体转移激活表皮生长因子受体(EGFR)的作用上存在不同的调节效应,发现TIPP和吗啡激动δ阿片受体可引起对EGFR的转移激活,而DPDPE则不能;TIPP和吗啡激动δ阿片受体引起对EGFR的转移激活过程中有PKCδ的参与;GRK磷酸化δ阿片受体的位点丝氨酸363突变可以使原本不引起转移激活的激动剂DPDPE,引起转移激活作用;并且,RNA干扰β-arrestin可以影响EGF刺激EGFR引起的磷酸化ERK信号,故β-arres-tin可能参与转移激活作用。本课题的研究对于深入探索δ阿片受体信号转导的机制有重要的意义。     

盐酸纳络酮在我院临床急诊的应用

由北京四环制药有限公司生产的盐酸纳络酮注射液为阿片受体拮抗药,本身几乎无药理活性，但能竞争性拮抗各类阿片受体，对μ受体有很强的亲和力，而且能完全或部分纠正阿片类物质的中枢抑制效应如呼吸抑制、镇静和低血压等，即不具有其他阿片受体拮抗剂的“激动性”或吗啡效应,也未见耐药性。本品通过竞争相同受体位点拮抗阿片类物质效应，能有效地拮抗β一内啡肽对机体的不利影响。     

镇痛药:阿片类及阿片受体

强有力的研究力量继续集中于探索内源性阿片类物质及其生物合成和代谢、多种阿片受体亚型以及开发特异性阿片受体配体等方面的研究。1982年对内源性阿片类物质与阿片受体,内啡肽与痛调节,阿片与非阿片类镇痛药,痛传递的神经机制,内啡肽的行为药理学,神经肽的中枢作用,内啡肽与脑啡肽以及应激(stress)与内源性阿片类物质均进行了综述。