洛索洛芬钠的合成新方法研究

目的 研究消炎镇痛药洛索洛芬钠的关键中间体2-(4-溴甲基）苯基丙酸的合成新方法。方法 以4-甲基苯乙酮为原料,经还原、氯化、氰化得到2-(4-甲基)苯基丙腈（Ⅲ）,然后经水解、溴化得到关键中间体 2-(4-溴甲基）苯基丙酸（Ⅴ）,该中间体再Ⅴ经过4步反应可制得洛索洛芬钠。结果与结论 关键中间体2-(4-溴甲基）苯基丙酸的结构经¹H-NMR、FT-IR、MS谱确证,目标化合物的总收率为38%。该工艺路线具有原料易得,操作简便,副产物少、收率高的特点,适合于工业化生产。     

洛索洛芬钠的重排合成工艺研究

甲苯经酰化、缩酮重排和水解转化成２－对甲苯基丙酸后，经溴代、酯化制成２－对溴代甲苯基丙酸乙酯，再在ＰＥＧ－６００和无水碳酸钾存在下，对２－乙氧羰基环戊酮进行烷基化后，直接水解、脱羧、成盐而得洛索洛芬钠，总收率３５％。     

非甾体抗炎药洛索芬钠的合成工艺研究

目的：改进合成工艺，缩短合成路线，提高总收率。方法：以甲苯为原料，合成２－对溴代甲基苯基丙酸。再在乙醇、ＭＤＦ溶剂和氢氧化钠的条件下，与２－乙氧羰基环戊酮进行烷基化后直接水解，脱羟成盐得洛索洛芬纳。结果：经ＩＲ，＾Ｈ－ＮＭＲ光谱鉴定，产品结构与洛索洛芬钠一致。结论：该合成线路较短，总收率４０％以上。     

洛索芬钠的重排合成工艺研究

甲苯经酰化，缩酮重排和水解转化成２－甲苯基丙酸后，经溴代，酯化制成２－对溴代甲苯基丙酸乙酯，再在ＰＧ－６００和无水碳酸钾存在下，对２－乙氧羰基环戊酮进行烷基化后，直接水解，脱羧，成盐而得洛索洛芬钠，总收率３５％。     

帕比司他的合成

苯肼与5-氯-2-戊酮经缩合、分子内成环及重排反应得到2-甲基色胺(2),继而和由(E) -4-甲基肉桂酸甲酯(3)与NBS溴化得到的(E)-4-溴甲基肉桂酸甲酯(4)发生N-烷基化反应制得(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐(5).5与过量的羟胺进行酰胺化反应制得抗肿瘤药帕比司他,总收率约40％(以3计).     

1,3-双-[2-(3-氨基苯基)咪唑-1-基甲基]苯的合成

间硝基苯甲腈与乙二胺进行缩合反应生成2-(3-硝基苯基)咪唑啉,继以活性二氧化锰氧化生成2-(3-硝基苯基)咪唑.该咪唑与间-二(溴甲基)苯进行烷基化反应生成1,3-双[2-(3-硝基苯基)咪唑-1-基甲基]苯,再以水合肼还原生成目标化合物.     

非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成研究

目的研究洛索洛芬钠的合成新工艺。方法以苯乙烯为原料,经氯化、格氏加成、酯化、氯甲基化、缩合、脱羧等7步反应制得洛索洛芬钠(2-[4-(2-氧代环戊基甲基)苯基]丙酸钠二水合物)。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR和ESI-MS谱确证,总收率为35.0%(以苯乙烯计)。改进后的制备工艺具有原料价廉易得、反应条件温和、收率高、操作简便的特点,适合于工业化生产。     

L-酒石酸托特罗定的合成

用反式肉桂酸和对甲苯酚经脱水环合、单甲基化制得3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸,经氯化、胺化、还原和脱甲基制得的N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺再经L-酒石酸拆分后成盐,得到抗尿失禁药L-酒石酸托特罗定,总收率12%.     

盐酸左布比卡因的合成

以N-(2′,6′-二甲基苯基)-2-哌啶酰胺为起始原料,经烷基化、拆分、成盐合成盐酸左布比卡因,总收率19%.     

酮康唑的相转移催化法合成

[2-溴甲基-2-（2，4-二氯苯基）-1，3-二氧戊环-4．基]甲醇经苯甲酰化分离得顺式[2-溴甲基-2-（2，4-二氯苯基）-1，3-二氧戊环-4-基]甲醇苯甲酸酯，对咪唑进行Ⅳ-烷基化及碱性水解、与甲磺酰氯形成活性酯，再与侧链1-乙酰基-4-（4-羟基苯基）哌嗪缩合得到抗真菌药酮康唑，并利用相转移催化法改进了工艺，成本降低，工艺简化，总收率约为30％。     

2,2-二甲基-4-(2,5-二氟苯基)-5-[(4-氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-呋喃酮的合成

用2,5-二氟苯乙酸与茴香硫醚经傅-克反应、与3-溴-3-甲基-2-氧代丁腈成环及硝酸氧化制得2,2-二甲基-4-(2,5-二氟苯基)-5-[(4-甲磺酰基)苯基]-3(2H)-呋喃酮(7),7与乙酐反应后再经过硫酸氢钾复合盐氧化、氢氧化钠水解得4-[2,2-二甲基-3-氧代-4-(2,5-二氟苯基)-3(2H)-呋喃-5-基]苯磺酸钠(9),最后依次与磺酰氯和氨水反应制得2,2-二甲基-4-(2,5-二氟苯基)-5-[(4-氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-呋喃酮,总收率约46％.     

叔丁基[2-溴-4-(溴甲基)-6-硝基苯基]氨基甲酸酯的合成

以4-甲基-2-硝基苯胺为起始原料,经过两次溴代反应和氨基保护合成了未见文献报道的化合物叔丁基[2-溴-4-(溴甲基)-6-硝基苯基]氨基甲酸酯,总收率60.64%,其结构经LC/MS和1H NMR确证。     

抗真菌药阿莫罗芬中间体的合成研究

目的合成阿莫罗芬重要中间体.方法以苯为原料,经Friedel-Crafts烷基化和酰化制备叔戊基苯丙酮,再由叔戊基苯丙酮与甲醛,顺-2,6-二甲基吗啉通过Mannish反应制得顺4-[2-甲基-3-氧代-3-(对叔戊基苯基)丙基]-2,6二甲基吗啉这一重要中间体.结果总收率32.16%.结论目标化合物是合成阿莫罗芬的理想前体.     

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲的合成

4-氯-3-三氟甲基苯胺和三光气在乙酸乙酯中反应制得4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯,不经分离纯化,直接与对溴苯胺反应制得抗肿瘤药索拉非尼的中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲,总收率约75%,纯度99.8%.     

2-(5-甲基-2-苯基-4-(口恶)唑)-乙醇的合成

以丙酰乙酸乙酯为起始原料,先溴化得到4-溴丙酰乙酸乙酯,再在甲苯中与苯甲酰胺回流环合得到2-(5-甲基-2-苯基-4-(口恶)唑)-乙酸乙酯,最后经氢化铝锂还原,得到目标杂环中间体2-(5-甲基-2-苯基-4-(口恶)唑)-乙醇.该合成方法反应步骤少,原料便宜,目标物的总收率为67.3%.     

咪康唑和益康唑的PEG-400连续催化N-和O-烷基化反应制备

用氢氧化钠作碱,PEG-400为相转移催化剂,在THF中不经分离连续完成1-(2,4-二氯苯基)-2-氯乙醇的N-和O-烷基化反应,制得抗真菌剂硝酸咪康唑和硝酸益康唑,收率分别为63%和68%.     

阿奇沙坦的合成

3.硝基邻苯二甲酸-1-甲酯经Curtius重排、与2'-氰基-4-溴甲基联苯进行N-烷基化、脱叔丁氧羰基保护、Pd/C催化氢化、闭环制得1-[(2'-氰基[1,1'-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯,再经缩合、酯化及闭环反应成噁二唑环,最后水解得抗高血压药阿奇沙坦,总收率约14%.     

阿立哌唑的合成

1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐与4-溴丁酸乙酯经N-烷基化、硼氢化钠还原制得1-[(4-羟基)丁基]-4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪(5),5经对甲苯磺酰化得到的对甲苯磺酸4-[4-[(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁酯(6)与7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮缩合得到阿立哌唑,总收率约76%.     

依则替米贝的合成工艺改进

目的改进降血脂药依则替米贝的合成工艺。方法以对羟基苯甲醛为起始原料,经羟基保护、缩合、环合3步反应制得中间体trans-1-(4-氟苯基)-3-(2-氯甲基)-4-(4-苄氧基苯基)-2-氮杂环丁酮(4);以对氟扁桃酸为起始原料,经还原、溴代、羟基保护3步反应得到中间体(R)-α-三甲基硅氧基-4-氟苯基溴乙烷(7);中间体4和7经偶联反应得到目标产物依则替米贝。结果与结论中间体和目标物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证,总收率为3.4%(以对羟基苯甲醛计)。新合成路线起始原料价格低廉、操作简便、收率高、反应条件温和,适合工业化生产。     

非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成改进

洛索洛芬钠是一种副作用小、疗效高的非甾体类抗炎镇痛药。在总结前人工作的基础上，对其合成工艺中的重要中间体2-（-4-氯甲基苯基）丙酸乙酯的合成进行了改进，以催化剂四氯化钛替代四氯化锡，取得了很好的效果，总收率为58%（原文献收率为36%）。