苯巴比妥及氯贝丁酯对小鼠体内梭曼解毒作用的影响

考察了肝微粒体酶诱导剂苯巴比妥及氯贝丁酯对小鼠体内解毒酶的诱导作用及对小鼠体内梭曼解毒作用的影响 .结果表明 ,苯巴比妥 ,氯贝丁酯预处理均能显著提高小鼠肺脏 ,肝脏中羧酸酯酶及小鼠脑中胆碱酯酶活性 ,不同之处在于苯巴比妥亦能显著提高血中羧酸酯酶活性 .小鼠按 798μg·kg- 1梭曼iv后 0 .2 5～ 1.5min时 ,苯巴比妥能显著降低小鼠血中梭曼残留浓度 ,而氯贝丁酯则没有加速梭曼在小鼠体内消除的作用 .提示血中羧酸酯酶在梭曼解毒中发挥了重要的作用 ,针对提高血中羧酸酯酶活性为指标 ,有可能筛选出更为有效的解毒剂 .     

山莨菪碱对大鼠体内梭曼解毒的影响

通过测定大鼠血液中梭曼残留浓度及组织中羧酸酯酶(CaE)活性,评价了山莨菪碱对大鼠血液中梭曼消除的影响. 结果表明,415 μg·kg^-1梭曼(5 LD₅₀)iv后15 s时,山莨菪碱即显著加速了梭曼在大鼠血液中的消除,使血中梭曼浓度由(434±70)μg·L^-1下降到(342±47)μg·L^-1;CaE活性测定结果表明,山莨菪碱有加强梭曼抑制肠道及血浆中CaE的作用,提示山莨菪碱加速了梭曼在大鼠血液中的消除,可能与该药的改善外周微循环作用有关,使更多的梭曼向外周组织中分布,并增加了梭曼与外周组织中解毒酶特别是肠道CaE的结合所致.     

山莨菪碱对大鼠体内梭曼解毒的影响

通过测定大鼠血液中梭曼残留浓度及组织中羧酸酯酶 (CaE)活性 ,评价了山莨菪碱对大鼠血液中梭曼消除的影响 .结果表明 ,4 15 μg·kg- 1梭曼 (5LD50 )iv后 15s时 ,山莨菪碱即显著加速了梭曼在大鼠血液中的消除 ,使血中梭曼浓度由 (434± 70 ) μg·L- 1下降到 (342± 4 7) μg·L- 1;CaE活性测定结果表明 ,山莨菪碱有加强梭曼抑制肠道及血浆中CaE的作用 ,提示山莨菪碱加速了梭曼在大鼠血液中的消除 ,可能与该药的改善外周微循环作用有关 ,使更多的梭曼向外周组织中分布 ,并增加了梭曼与外周组织中解毒酶特别是肠道CaE的结合所致     

阿托品对大鼠体内梭曼解毒作用的影响

目的　研究阿托品对大鼠血液中梭曼消除的影响 ,并探索相关作用机制。方法　阿托品 (5mg·kg- 1)ip后 10min ,大鼠按 4 15 μg·kg- 1(5LD50 )尾静脉注射梭曼。乙酰胆碱酯酶抑制法测定梭曼中毒后0 .2 5 ,0 .5 ,1,1.5 ,2 ,3,4 ,6 ,8和 10min大鼠血液中梭曼残留浓度。测定对照及梭曼中毒后 3min大鼠血液、肺脏、膈肌、肝脏、心脏、脑、小肠、肌肉和肾脏组织中羧酸酯酶活性 ,测定脑胆碱酯酶活性。结果　梭曼给予后 15s时 ,阿托品即显著加速了梭曼在大鼠血液中的消除 ,使血中梭曼浓度由 (4 34±70 ) μg·L- 1下降到 (16 6± 4 2 ) μg·L- 1(P <0 .0 1) ;阿托品预防给药 ,可使AUC( 0 .2 5～ 10min) 由 (773± 89.0 ) μg·min·L- 1下降到 (387± 39) μg·min·L- 1(P <0 .0 1)。羧酸酯酶活性测定表明 ,羧酸酯酶的体内分布存在明显的组织差异 ,其中肝脏、肺脏、肾脏、肠道CaE活性较高 ,而肌肉、脑CaE活性相对较低。梭曼中毒后 ,血浆及肺脏中CaE的抑制率可达 80 %以上 ,其他组织羧酸酯酶抑制率相对较低。阿托品有加强梭曼抑制肠道及血浆中CaE的作用 ,可使大鼠肠道羧酸酯酶的活性 (对硝基戊酸苯酯 )由 (2 .3± 1.3)μmol·min- 1·g- 1组织下降到 (1.0± 0 .6 ) μmol·min- 1·g- 1组织 (P <0 .0 1) ,血浆?     

羧酸酯酶在梭曼解毒中的作用

羧酸酯酶 (CaE)也称脂族酯酶 ,是一组能催化水解羧酸酯生成羧酸和乙醇的同工酶 ,活性中心含有丝氨酸残基。研究表明 ,小鼠按 5mg·kg- 1iv及5 0mg·kg- 1ipCaE的专一性抑制剂甲苯基苯代二烷磷苷氧化物 (CBDP)后 ,梭曼则对小鼠的毒性分别增加了 15 .6 ,19.6倍 ,提示CaE在体内发挥了重要的解毒作用。CaE的解毒机制 ,目前认为有 2种 ,一种是水解机制 ,即对有机磷化合物酯键的水解作用 ;另一种是代谢转化机制 ,即CaE活性中心的丝氨酸羟基与梭曼的磷原子相互作用 ,使CaE发生膦酰化。CaE在体内分布广泛 ,但主要集中在肠道和肝脏中 ,这两个器官其结合部位约占CaE总结合部位的80 %。但由于梭曼、沙林等在肝脏中的通过比例极小 ,所以肝脏、肠道这两个庞大的“CaE库”并未发挥出其应有的解毒潜力。相比之下 ,处于第一屏障关卡的血液和肺脏中的CaE虽然仅占机体总结合部位的 3% ,但却在梭曼解毒中发挥了至关重要的作用 ,研究证实 ,梭曼对动物毒性的种属差异、性别差异、年龄差异与其血浆、肺脏中CaE活性差异相一致。CaE在体内有着巨大的解毒潜力 ,如能通过CaE诱导 ,CaE重活化 ,改变血流分布 ,使更多的梭曼向肝脏、肠道中分布 ,就有可能提高机体的内在解毒能力 ,那么在梭曼解毒中将有重要意义     

体外小鼠、豚鼠、犬及人血液对梭曼的解毒作用

目的　研究不同种属动物及人血液对梭曼的解毒能力与血液中几种梭曼解毒酶活性的关系。方法　测定血液中梭曼残留浓度及解毒酶活性。结果　小鼠、豚鼠、犬、人血浆对梭曼的解毒能力要明显高于其自身红细胞的解毒能力 ,血浆对梭曼的解毒能力依小鼠、豚鼠、犬、人的顺序由高到低依次排列。啮齿类动物血液中羧酸酯酶 (CaE)活性位点数目多且与梭曼结合快 ,因此在梭曼解毒中可发挥重要作用。犬、人血液中乙酰胆碱酯酶 (AChE)在梭曼解毒中占据了重要的解毒地位 ,犬、人血液中CaE基本没有参与梭曼解毒。结论　血液解毒能力的种属差异与种属间解毒酶结合位点数量的多少及梭曼与酶的结合速率密切相关     

氯贝丁酯的合成工艺研究

目的合成氯贝丁酯,并研究最佳合成路线。方法按照采用的原料划分,合成路线主要有两条,一是以对氨基苯酚为原料经得重氮化、置换制得对氯苯酚,再经缩合、水解、酸化生产对氯苯氧异丁酸,再制得目标化合物。二中以苯酚为原料,经缩合生成苯氧异丁酸,再与乙醇中通氯,进行氯化及酯化反应生产目标化合物。结果以苯酚为原料合成目标产物,总收率达到70%,纯度达99.5%。结论以苯酚作为原料的合成路线方法比较简单,收率高。     

氯贝丁酯微囊颗粒剂的研究

本文报道氯贝丁酯以复凝聚法制成微囊颗粒剂,微囊中氯贝丁酯的含量是通过测定其含氯元素的量,回收率为90.60±2.56%(n=3)。将氯贝丁酯微囊颗粒剂与市售胶丸剂在家兔体内的生物利用度的对比实验,以不同时间测定血药浓度,两者结果表明AUCo→12h(P<0.05)有显著性差异,Tmax和Cmax(P<0.01和P<0.01)均有极显著性差异。氯贝丁酯微囊颗粒剂具有缓释作用,有可能减少胃肠道的刺激性。     

丁酮肟及酰胺磷定对大鼠血液中梭曼消除的影响

采用电鳐胆碱酯酶抑制法测定大鼠血液中梭曼残留浓度 ,考察了丁酮肟 (DAM)及酰胺磷定 (HI 6)对大鼠血液中梭曼消除的影响 .结果表明 ,4 15μg·kg- 1梭曼 ( 5LD50 )iv后 3min ,DAM预处理有加速梭曼在大鼠血液中消除的趋势 ,使血中梭曼浓度由( 86± 2 2 ) μg·L- 1下降到 ( 53± 9) μg·L- 1,这可能与DAM加速了大鼠体内主要解毒器官中膦酰化羧酸酯酶 (CaE)的脱膦酰化速率有关 ,使有限的酶分子结合了更多的梭曼 .相比之下 ,HI 6预处理则对大鼠血液中梭曼浓度没有明显影响 .提示在大鼠体内 ,CaE对梭曼的解毒作用比胆碱酯酶更为重要     

尼莫地平对兔血中梭曼的消除及[^3H]梭曼在小鼠组织分布的影响

目的:考察尼莫地平对兔血中梭曼的消除及结合[~3H]梭曼在小鼠组织分布的影响,以探索尼莫地平对梭曼代谢解毒的作用.方法:以二异丙基氟磷酸酯(DFP)为内标,用大进样量手性毛细管柱气相色谱法测定兔梭曼静脉染毒后血中游离C(±)P(-)梭曼浓度.同位素示踪法测定结合[~3H]梭曼在小鼠组织中的分布.结果:尼莫地平(10 mg/kg,ip,预给药1小时)使兔梭曼染毒(43.2 μg/kg,iv)15 s后,血中游离C(±)P(-)梭曼浓度从(54±13)μg/L下降到(19±12)μg/L,使血中C(±)P(-)梭曼的清除率从(20.8±1.5)mL·kg~(-1)·s~(-1)增加到(31±11)mL·kg~(-1)·s~(-1),从而使AUC从(2.08±0.15)mg·s·L~(-1)降低到(1.6±0.4)mg·s·L~(-1).尼莫地平(10 mg/kg,ip,预给药1小时)能显著降低在[~3H]梭曼皮下染毒(0.544 GBq·119 μg/kg)0-120 min后小鼠血浆、脑、肺及肝脏中结合[~3H]梭曼的分布,而小肠中结合[~3H]梭曼的分布却显著升高.结论:尼莫地平可能通过改变梭曼的分布,降低了血中梭曼的初始浓度而起到促进梭曼代谢解毒的作用.     

不同种属动物血浆及红细胞与[~3H]梭曼结合的差异

目的　研究不同种属动物梭曼毒性差异是否与血浆及红细胞与梭曼结合差异有关。方法　 [3 H]梭曼结合饱和方法求出不同种属动物血浆及红细胞的Bmax值。结果　血浆及 1∶3(V/V)红细胞对 [3 H]梭曼的结合具有饱和性 ,血浆与 [3 H]梭曼结合的Bmax值大小依小鼠、大鼠、人及狗顺序递减 ,分别为16 6、36 .1、2 1.9和 10 .7nmol·L- 1。 1∶3(V/V)红细胞悬液与 [3 H]梭曼结合的Bmax值大小依大鼠、小鼠、狗及人顺序递减 ,分别为 73.3、4 8.8、35 .7和 35 .4nmol·L- 1。结论　不同种属动物血浆和红细胞与[3 H]梭曼结合的Bmax值的大小在一定程度上反映了梭曼毒性的种属差异。     

Interaction of clofibrate with warfarin. I. Effect of clofibrate on the disposition of the optical enantiomorphs of warfarin

Four volunteers each received single oral doses of the R and S enantiomorphs of warfarin on separate occasions, both before and during clofibrate coadministration. Three of the subjects showed evidence for a drug interaction as manifested by an increase in the hypoprothrombinemic response to the S enantiomorph during clofibrate coadministration (0.10>p>0.05). No changes were observed in the response to the R enantiomorph. The volume of distribution of the R enantiomorph was increased (0.01>p> 0.005), as was the plasma clearance (0.10>p> 0.05), in all four subjects during clofibrate coadministration. No significant changes were found in the volume of distribution or clearance of the S enantiomorph. This study indicates that differential changes in the clearance of the enantiomorphs of warfarin are not the mechanism responsible for the interaction of clofibrate with warfarin. Although the results indicate that plasma protein displacement of warfarin occurs in vivo,it can be concluded that the mechanism underlying the long-term enhanced hypoprothrombinemic effect of warfarin in the presence of clofibrate is of a pharmacodynamic nature.This investigation was supported in part by NIH Grants GM22209 and 1-PO1-HL-15833. T. D. B. is a recipient of a Merck, Sharp & Dohme International Fellowship in Clinical Pharmacology. T. F. B. is a recipient of a Pharmaceutical Manufacturers Association Foundation Faculty Development Award.     

四氢孕酮与苯巴比妥对保护小鼠最大电休克惊厥的协同作用(英文)

目的:观察四氢孕酮与苯巴比妥的抗惊厥相互作用。方法:采用小鼠最大电休克惊厥(MES)试验,测定四氢孕酮和/或苯巴比妥的保护作用;并采用小鼠大脑皮质膜制备,用氚标氟硝安定检测四氢孕酮和/或苯巴比妥对GABA_A受体复合物的调节。结果:苯巴比妥(0.5-50mg·kg~(-1))对小鼠最大电休克惊厥具剂量依赖性的保护作用,其ED_(50)为2.61mg·kg~(-1),95％可信限为1.59-4.26mg·kg~(-1)。同样,四氢孕酮(0.01-1.0mg·kg~(-1))也有剂量依赖性的保护作用,其ED_(50)为0.11(0.06-0.18)mg·kg~(-1)。四氢孕酮和苯巴比妥联合用药(1:20)的ED_(50)为0.73(0.44-1.21)mg·kg~(-1),Q值小于1。测定四氢孕酮和/或苯巴比妥增加氚标氟硝安定的结合,其浓度效应曲线与功能性协同作用的理论曲线相符。结论:四氢孕酮和苯巴比妥对抗小鼠最大电休克惊厥有协同作用;两者对增加氚标氟硝安定与GABA_A受体复合物的结合也有功能性协同作用。     

地塞米松及甘草酸对小鼠肝细胞凋亡的影响

目的研究地塞米松（ＤＭ）及甘草酸（ＧＬ）对小鼠肝细胞凋亡的影响。方法以肝／体重比、肝组织ＤＮＡ含量、组织学改变及原位凋亡细胞ＴＵＮＥＬ反应为指标,观察ＤＭ（９ｍｇ·ｋｇ－１）及ＧＬ（５０ｍｇ·ｋｇ－１）,ｉｐ,每８ｈ１次,对撤除苯巴比妥（ＰＢ）后引起的小鼠肝细胞凋亡的影响。结果与ＰＢ不撤除对照组相比,ＤＭ组小鼠肝／体重比及肝ＤＮＡ含量无明显回落,组织学检查未见明显凋亡改变,ＴＵＮＥＬ反应阴性。ＧＬ组小鼠肝／体重比及ＤＮＡ含量分别回落１２０％和１３６％,肝细胞出现典型凋亡改变,ＴＵＮＥＬ反应阳性。结论ＤＭ能阻断撤除ＰＢ诱导的小鼠肝细胞凋亡,甘草酸对其无影响。