TGF-β／smad信号通路在糖尿病肾病中的作用

转化生长因子-β(TGF—β)在糖尿病肾病发病中起重要作用。近年来研究发现丝／苏氨酸激酶受体(smad)蛋白在丝／苏氨酸型受体的信号转导中起重要作用。TGF-β与膜上特异受体结合后，经smad蛋白转导至核内，调节基因的转录。TGF-β/smad信号通路可通过介导足细胞损伤、系膜细胞增生、基底膜增厚、上皮细胞-间充质转化、肾细胞凋亡最终导致肾小球硬化及肾间质纤维化。对TGF-β／smad信号通路的研究为防治糖尿病肾病提供了一个新思路。     

TGF—βsmad信号转导通路与肝纤维化的关系

TGF-β1是肝纤维化重要的始动因子,可促活HSC,并促进其表达ECM。TGF-β1由靶细胞膜特异性受体介导,至少有5种不同类型受体(Ⅰ-Ⅴ型),其中Ⅰ、Ⅱ型为信号传递受体。Smad蛋白是目前所知唯一的Ⅰ型受体胞内底物,介导了TGF-β1的胞内信号转导,分为膜受体激活的smad、通用smad和抑制性smad三类。TGF-β1与其受体结合后激活smad蛋白,开启TGF-β smad信号通路,完成生物学效应,促发肝纤维化。该信号通路与肝纤维化关系的发现,为肝纤维化的诊断与治疗提供了新的可能途径。     

Smad 2在糖尿病肾病中的作用及临床应用前景

糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)的常见而严重的慢性并发症之一,是导致终末期肾病的首要病因.DN的发病机制尚不清楚,大量研究表明多种因素参与其发生发展,其中转化生长因子β1(TGF-β1)/Smad信号通路起重要作用.TGF-β1信号系统是细胞生长和分化的重要调节因素,Smads蛋白是TGF-β信号系统细胞内的重要转导因子,在TGF-β的刺激下Smads蛋白在核内积聚调节靶基因的转录,引起细胞外基质沉积,肾小球基底膜增厚,足细胞凋亡,导致DN,临床表现为蛋白尿和进行性肾功能衰竭.Smad 2是Smads蛋白家族中的一员,是TGF-β1在细胞内特有的作用底物,因此Smad 2与TGF-β受体短暂的结合和磷酸化是Smad复合体在细胞核内蓄积所必须,是信号转导的始动因子.本文就Smad 2蛋白分子的结构、生物学作用、细胞内信号转导、在DN发生发展中的作用及其在临床治疗方面的应用前景作一综述.     

TGF-β及其信号转导网络与糖尿病肾病

糖尿病肾病最重要的病理改变是肾小球系膜区细胞外基质(ECM)的过度沉积。转化生长因子-β(TGF-β)通过多种途径参与了ECM过度沉积的过程，并可介导足细胞的凋亡，通过诱导上皮-间充质转分化作用使上皮细胞具有产生ECM蛋白的能力，最终导致肾小球硬化。Smad信号通路、丝裂原活化蛋白激酶通路和蛋白激酶C在上述过程中发挥了不同的作用。阻断上述通路可能成为糖尿病肾病治疗的新途径。     

TGF-β及其信号转导网络与糖尿病肾病

糖尿病肾病最重要的病理改变是肾小球系膜区细胞外基质(ECM)的过度沉积.转化生长因子-β(TGF-β)通过多种途径参与了ECM过度沉积的过程,并可介导足细胞的凋亡,通过诱导上皮-间充质转分化作用使上皮细胞具有产生ECM蛋白的能力,最终导致肾小球硬化.Smad信号通路、丝裂原活化蛋白激酶通路和蛋白激酶C在上述过程中发挥了不同的作用.阻断上述通路可能成为糖尿病肾病治疗的新途径.     

Wnt3a信号通路的调控及在糖尿病中的作用

Wnt3a属于Wnt1类蛋白,通过调控Wnt经典信号通路各组成蛋白的作用实现其在细胞中的功能.在细胞信号网路调控中,Wnt3a信号通路主要与骨形态发生蛋白(BMP)/Smads、转化生长因子-β(TGF-β)/Smad3和丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)家族信号分子之间存在交互(crosstalk)调控.近年来研究表明,Wnt3a信号通路不仅调控胰岛β细胞的代谢和功能,而且参与糖尿病并发症的发生、发展,显示其在糖尿病中具有越来越重要的作用.     

Apelin-13对2型糖尿病大鼠心肌纤维化防治的作用机制

目的　通过建立2型糖尿病大鼠模型诱导心肌纤维化的发生,探究血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白的内源性配体亚型之一Apelin-13对糖尿病大鼠心肌纤维化防治作用的可能机制。方法　高脂高糖喂养联合尾静脉注射小剂量链脲佐菌素构建2型糖尿病大鼠模型。48只Wistar大鼠随机分为四组：正常对照组、模型组、Apelin-13组、阻断剂组（SB431542组）。各组大鼠给予相应干预措施12周,取材后行Masson染色,光镜下观察心肌细胞形态学改变及间质胶原纤维沉积情况,测算胶原容积分数（CVF）,ELISA检测心肌组织内Ⅰ型、Ⅲ型胶原纤维含量,免疫组织化学染色分析心肌内信号蛋白转化生长因子β1（TGF-β1）和转化生长因子β1Ⅰ型受体（TβRⅠ）的表达水平,Western　blot检测下游信号蛋白smad2、p-smad2、smad3、p-smad3的表达水平。结果　与正常对照组相比,模型组大鼠心肌组织CVF值、Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维含量明显升高,伴随信号通路蛋白TGF-β1、TβRⅠ、smad2、p-smad2、smad3、p-smad3表达增强（P<0.01）;而与模型组相比,Apelin-13或SB431542干预的糖尿病大鼠心肌组织CVF值、Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维含量则明显下降（P<0.01）,Apelin-13组各通路蛋白的表达均显著下调（P<0.01）,而SB431542组TGF-β1、TβRⅠ的表达与模型组相比差异无统计学意义（P＞0.05）,其余信号蛋白的表达亦明显减弱（P<0.01）。结论　外源性Apelin-13可抑制糖尿病大鼠心肌纤维化的发生,此作用是通过减弱TGF-β1/TβR/smads信号转导通路的过度激活得以实现的。     

TGF-β1与肝纤维化

肝纤维化是各种致病因子持续作用于肝脏,导致慢性肝损伤后的共同结果,多种细胞因子参与肝纤维化的发生,其中,转化生长因子β1(trarisforming growth factorβ1,TGF-β1)起关键性的作用.TGF-β1是具有多种生物学功能的细胞因子,可调节细胞的生长、分化、基质产生和凋亡;在胚胎生长发育过程中,对模型形成和组织特异性分化起重要作用;在成人,与组织修复和免疫系统调节过程有关.TGF-β1可以存在于所有的组织中,但在骨、肺、肾及胎盘组织中比较丰富.TGF-β1大多由实质细胞产生,亦可由浸润细胞,如淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞和血小板产生及释放.TGF-β1的信号转导由细胞膜上的是跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体介导,在胞质内信号由递质Smads介导转导至细胞核,影响特异性基因表达.本文从TGF-β1的细胞来源、信号转导、激活肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)、促进细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)沉积和活性调节方面对其在肝纤维化的发生机制中的重要作用作一综述.     

巨噬细胞与糖尿病肾病

糖尿病肾病是一种慢性炎性疾病,而巨噬细胞是重要的炎性细胞,在糖尿病肾病的发生、发展中起重要作用.血液中的单核细胞在选择素、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)及骨桥蛋白等细胞黏附分子或趋化因子作用下经历滚动、黏附、迁移等过程,浸润于肾组织而分化成巨噬细胞,体内持续高血糖等因素使其活化,释放转化生长因子-β(TGF-β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-18等细胞因子,促进肾小球系膜细胞分泌细胞外基质及成纤维细胞增殖,引起系膜细胞外基质沉淀、肾小球硬化及间质纤维化等肾损伤,从而促进糖尿病肾病的发展.调控巨噬细胞的浸润与活化可能是防治糖尿病肾病的新途径.     

MiRNA-150与糖尿病肾病

糖尿病肾病以肾间质纤维化和肾脏硬化为病理学特点,慢性低度炎性反应、氧化应激、新生血管形成、内皮功能紊乱等在糖尿病肾病的发生和发展中起重要作用.MiRNA-150参与多种炎性反应、调节炎性反应信号通路,在肾脏纤维化中表达升高,而且可以通过微泡促进新生血管形成,进而导致肾间质纤维化,肾脏硬化;其靶基因,如细胞因子信号转导抑制蛋白1 (SOCS1)、基质细胞衍生因子-1(SDF-1)/趋化因子受体4(CXCR4)等在糖尿病肾病中起保护作用.因此,miRNA-150可能通过影响其下游信号分子的表达在糖尿病肾病的发生、发展中起重要作用.     

肝星状细胞中的TGFβ信号转导通路

肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)活化是肝纤维化形成的中心环节,转化生长因子β(transforming growth factorβ,TGFβ)启动了肝星状细胞的活化,TGFβ信号在HSC内主要通过ALK5/smad2/3途径在HSC内传递,而近年来的研究表明,ALK1/smad 1/5途径及非smad信号也起非常重要的作用.有必要对HSC中复杂的TGFβ信号进行研究,为有效抗TGFβ治疗肝纤维化提供依据.     

TGF-β/Smads信号转导通路与胃癌关系的研究进展

转化生长因子β(TGF-β)是具有多种生物学活性的多肽类细胞因子,参与调节细胞多种生物学功能。TGF-β信号通路具有调控细胞增殖和分化的作用,由Smads蛋白介导的TGF-β信号转导是该通路最经典的转导方式。近年研究表明,TGF-β/Smads信号通路任何环节的功能障碍均有可能导致该信号转导异常,从而影响胃癌的发生、发展。本文就TGF-β/Smads信号转导通路与胃癌的关系作一综述。     

特发性肺纤维化中Smurf2对TGF-β1/Smad通路调控机制

特发性肺纤维化是肺间质纤维化的主要原因,为最常见的间质性肺疾病.其主要病理特点为大量成纤维细胞、肌成纤维细胞集聚、增殖.近年来研究表明转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)在肺纤维化的形成与发展中起关键性作用.Smad蛋白是参与TGF-β1信号细胞内传导的一类信号蛋白,是TGF-β1信号传导重要通路.近年来发现Smad泛素调节因子2(Smad ubiquitination regulatory factor 2,Smurf2)可选择性作用于Smad蛋白,进而调控TGF-β信号传导.本文就特发性肺纤维化中Smurf2对TGF-β1/Smad通路的调控机制作一综述.     

Smad4在肿瘤侵袭和转移中的作用

转化生长因子β(transforming growth factor beta.TGF-β)是一种对细胞生长、分化和多种生理、病理过程起重要调节作用的细胞因子.TGF-β-Smad4信号通路是肿瘤发生机制中的重要通路,Smad4在TGF-β-Smad通路中处于核心地位.近来大量研究发现,Smad4在肿瘤的侵袭和转移过程中发挥重要作用,本文就此予以综述.     

二苯乙烯苷对糖尿病大鼠肾脏沉默信息调节因子2同源体和TGF-β_1蛋白的影响

目的探讨二苯乙烯苷(TSG)对糖尿病大鼠肾脏沉默信息调节因子2(SIRT1)和转化生长因子-β1(TGF-β1)蛋白的影响。方法以链脲佐菌素腹腔注射建立糖尿病大鼠模型和高糖刺激大鼠肾系膜细胞株为研究对象,全自动生化分析仪测定生化指标,比色法检测细胞培养液中的超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)的活性、丙二醛(MDA)含量的变化,四甲基偶氮唑蓝(MTT)测定肾小球系膜细胞(GMCs)增殖活性,Western印迹检测大鼠肾脏和系膜细胞中SIRT1和TGF-β1蛋白表达。结果糖尿病肾病(DN)组大鼠的24 h尿蛋白定量、肾脏肥大指数、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(C r)与对照组比较明显增加(P0.01),而TSG能明显改善上述指标,并改善大鼠抗氧化应激能力。TSG能明显增加糖尿病大鼠肾脏和高糖环境下系膜细胞SIRT1蛋白表达,并抑制TGF-β1蛋白表达。结论 TSG对DN具有保护作用,其作用机制可能通过提高机体抗氧化应激能力,调节SIRT1活性,并抑制肾脏TGF-β1蛋白表达而减少DN损害。     

青蒿琥酯抑制TGF-β1-smad2/3信号通路和改善支气管哮喘大鼠模型气道重塑关系的研究

目的 通过观察青蒿琥酯对支气管哮喘 (简称哮喘)大鼠气道重塑的影响,并探讨其作用与TGF-β1-smad2/3信号通路的关系.方法 采用卵白蛋白激发和雾化吸入的方式建立哮喘模型,并给予药物治疗.观察各组大鼠肺组织的病理形态改变并用 Image-Pro plus 6.0图像分析软件测量大鼠支气管壁厚度和平滑肌厚度;用免疫组织化学法检测大鼠肺组织 smad2/3表达情况,RT-PCR法检测大鼠肺组织TGF-β1、smad2、smad3表达情况;ELISA法检测大鼠血清及 BALF中 TGF-β1的表达情况.结果 青蒿琥酯干预哮喘组大鼠支气管壁厚度、平滑肌厚度均明显低于哮喘组大鼠,差异有统计学意义 (P<0.01).青蒿琥酯干预哮喘组大鼠肺组织 TGF-β1、smad2、smad3 mRNA 的表达均明显低于哮喘组,差异有统计学意义 (P<0.01).青蒿琥酯干预哮喘组大鼠肺组织 smad2/smad3蛋白表达、血清及BALF中TGF-β1的表达水平均明显低于哮喘组,差异有统计学意义 (P<0.01).结论 青蒿琥酯改善哮喘大鼠气道重塑的机制可能与抑制TGF-β1-smad2/3信号通路活性有关.     

TGF-β1和smad4mRNA在慢性肝炎、肝硬化、肝癌癌旁组织的表达及意义

目的:转化生长因子TGF-β1信号转导通路具有重要的细胞调节功能,包括细胞的生长、分化、黏附、转移、细胞外基质的形成及免疫调节等.通过检测慢性病毒性肝炎、肝硬化、肝癌癌旁病理组织TGF-β1和smad4mRNA的表达,探讨TGF-β/smad通路在肝纤维化形成、发展中的关系及作用机制.方法:应用免疫组化和原位杂交方法,对照肝组织10例,肝癌癌旁肝组织17例,慢性病毒性肝炎肝硬化肝穿组织70例的TGF-β1蛋白和smad4mRNA表达进行检测.结果:TGF-β1和smad4mRNA在慢性病毒性肝炎中度及肝硬化组织中的表达明显增强,阳性率分别为83.3%,87.0%和87.5%,87.0%,明显高于对照组(20.0%,20.0%),差异均有显著性(b3P＜0.01,X2=12.3 980;t4P＜0.01,X2=14.0 609;和b1p＜0.01,X2=14.6 953;b2P＜0.01,X2=14.0 609);而癌旁肝组织二者的表达均低下,与对照组无明显差异;随着肝纤维化的发展TGF-β1和smad4mRNA的表达呈逐渐增强趋势,S3期达高峰,S4期有所回落;二者表达呈正相关(X2=4.5 064,P=0.0 336,r=0.2 668);肝组织病理可见TGF-β1和smad4mRNA的阳性细胞在肝组织切片上的分布基本一致,大多集中于汇管区、肝窦及纤维条索周边.结论:TGF-β/smsd信号传导通路在肝纤维化的形成和发展中具有重要的促进作用,TGF-β1和smad4mRNA的组织定位检测能准确的评价肝纤维化形成状况及发展趋势.     

Smads在TGF-β信号转导途径中的致肝纤维化作用

转化生长因子（transforming growthfactor，TGF-β）超家族包括TGF-β1、激活素（activin）、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP），Smads为TGF-β蛋白家族重要的胞内效应因子，为目前所知的细胞内唯一的TGF-β受体激酶的底物，能将TGF-β信号由胞膜转入核内，Smads经磷酸化后可转导TGF-β后信号，其作用包括细胞增生、分化及凋亡，TGF-β诱导其膜受体直接与激活的Smad蛋白作用，这种激活的Smad蛋白可调控目的基因的转录。     

胰腺纤维化与TGF-β1/Smad信号转导机制的研究进展

流行病学资料表明,慢性胰腺炎(CP)的发病率呈逐年升高趋势,而胰腺纤维化是CP的重要病理特征之一。近年来的研究发现,胰腺星状细胞(PSC)可能是导致胰腺纤维化的主要始动细胞和效应细胞,其静止型可在转化生长因子-β1(TGF-β1)的作用下转变为活化型,导致细胞外基质(ECM)大量生成并最终进展为纤维化。TGF-β1主要将刺激信号经由细胞质中的Smad蛋白来调节PSC的表达,TGF-β1/Smad信号通路在胰腺纤维化过程中可能起着重要作用。此文主要就PSC及信号通路与胰腺纤维化的发生、发展的研究进展作一综述。     

转化生长因子β和肺纤维化

转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)是启动和终止炎症和组织修复的调节因子,是参与调控肺纤维化发生的细胞因子.TGF-β亚单位功能与其种类以及与受体的亲和力有密切关系.TGF-β的信号通路在纤维化的发生发展中起重要作用.