肝纤维化的药物治疗进展

肝纤维化是各种致病因子引起的慢性肝病的共同病理过程。致病因子造成肝细胞损伤并激活枯否细胞(KC)，分泌多种细胞因子，随同血小板、肝窦内皮细胞(SEC)和肝细胞等分泌的多种细胞因子及一些化学介质共同作用于肝星状细胞(HSC)，使其激活，转化为肌成纤维细胞。细胞因子还通过旁分泌、自分泌作用，使HSC增殖，合成大量的细胞外间质(ECM)。ECM合成、分泌增加，降解减少，导致肝纤维化形成。     

肝星形细胞与肝纤维化的研究进展

肝纤维化（Hepatic fibrosis，HF）是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段，是所有慢性肝病的共同病理基础。正常肝脏细胞含有肝细胞、库普弗细胞、肝窦内皮细胞、肝星形细胞（HSC）。在病毒性肝炎、铁铜代谢异常、自身免疫疾病等因素作用下，相关细胞分泌多种细胞因子，如转化生长因子（transforming growth factor，TGF）、     

肝纤维化过程中肝星状细胞的移行机制

目的探讨肝纤维化过程中肝星状细胞（HSC）移行的机制和肝纤维化病变过程中新的病理生理机制。方法运用改良的Boyden腔系统,在体外条件下模拟体内正常Disse间隙的微环境及肝纤维化时的相关改变,以HSC为研究对象,通过细胞迁移实验、明胶酶谱和凝胶免疫印迹等实验方法,研究肝纤维化时致纤维化生长因子和细胞外基质促进HSC移行的机制。结果肝纤维化时增高的血小板衍化生长因子BB（PDGF—BB）、转化生长因子β1（TGF—β1）以及上皮细胞生长因子（EGF）均可以刺激活化的HSC分泌基质金属蛋白酶2（MMP-2）,而MMP-2通过降解胶原又可以促进HSC的移行（4．9倍）;HSC的移行是由其表面的整合素α1和以所α2,不同致纤维化生长因子诱导HSC移行时依赖着不同的整合素的介导;由HSC分泌的细胞外基质对HSC自身的行为有反馈调节作用,间质类基质可促进HSC的移行（3．2倍）,而基底膜样的基质则可抑制HSC的移行（1．2倍）。结论肝纤维化时Disse间隙微环境的改变导致了HSC的移行,其机制与促进HSC高表达MMP-2相关;肝纤维化时HSC的移行由整合素α1和以所α2;不同的细胞外基质对HSC的移行行为有着不同的调节作用。     

肝星状细胞凋亡信号途径及药物 reversine 的研究进展

肝星状细胞（ hepatic stellate cells ,HSC）在肝纤维化的发生发展中起着重要作用。正常情况下HSC处于静止状态,当致肝病因子造成肝细胞损伤时,激活的Kupffer细胞、窦内皮细胞及损伤的肝细胞等分泌多种细胞因子和化学介质共同作用于HSC,使HSC激活并转化为肌成纤维细胞,激活的HSC通过自分泌和旁分泌,促进HSC增殖,合成大量细胞外基质（ECM）并在肝内沉积,导致肝纤维化［1－2］。因此,HSC的活化是肝纤维化形成的关键,是肝纤维化发生发展的中心环节［3－7］,那么阻断HSC活化并促进活化HSC的凋亡对逆转肝纤维化具有实用价值。研究发现,逆转素（ reversine ）能够让高度分化的成熟细胞回复到脱分化的状态,已证实re-versine在体内外均具有抑制HSC增殖的作用［8］,但reversine抑制HSC增殖及促进HSC凋亡的具体机制仍不清楚。本文就HSC凋亡的信号途径中,有关于Bax、Bcl－2、Caspase－3、TNF－α、NF－κB、TIMP－1与HSC凋亡的关系以及reversine的研究进展作相关综述,以期为研究reversine治疗肝纤维化可能的机制奠定理论基础。     

细胞因子对肝纤维化影响的中医药研究进展

肝纤维化(HF)是慢性肝病向肝硬化发展的必经病理过程。其关键病机是肝星状细胞(HSC)的活化,导致细胞外基质(ECM)的合成与降解失衡,ECM在肝内大量沉积。HSC的激活受多种细胞因子的调控,促进因子主要有:转化生长因子(TGF-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子(TNF),基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)、结缔组织生长因子(CTGF);抑制因子主要有:基质金属蛋白酶家族(MMPS)、肝细胞生长因子(HGF)。两大类细胞因子的调控维持着ECM在肝内的合成与降解平衡。近年来,在中医药研究抗HF过程中发现,中药可通过下调促进因子或上调抑制因子达到减轻及逆转肝纤维化进程,并具有多成分、多环节的作用特点,在治疗上具有综合优势。     

脂联素与肝纤维化

肝纤维化是各种肝细胞毒性物质对肝脏慢性或重复性的损伤所引起的肝脏病理改变,目前研究认为,肝星状细胞(HSC)激活是肝纤维化的核心。研究发现,脂联素可能通过抑制转化生长因子β1(TGF-β1)、血小板源性生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等的作用及减少α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和细胞增殖细胞核抗原(PCNA)的表达等机制维持HSC静息状态、抑制HSC的活化及其增殖与迁移,并促进活化HSC凋亡,从而抑制肝纤维化发生发展,推测脂联素及其激动剂可能成为治疗肝纤维化的新药物。     

肝纤维化形成过程中HSC的PDGF和TGF-β信号通路研究进展

近年来,有些学者通过对肝纤维化发生机理的研究发现,肝星状细胞（HSC）的激活是肝纤维化发生的中心环节,血小板衍生生长因子（PDGF）能刺激成纤维细胞、神经胶质细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞的分裂增殖转化。生长因子-β（TGF-β）是一组新近发现的调节细胞生长和分化的超家族,这一家族除TGF-β外,还有活化素、抑制素等。现就肝纤维化形成过程中HSC的PDGF和TGF-β的信号通路研究进展综述如下。     

TGF-β及 PDGF介导的信号通路在肝纤维化中的作用

人肝纤维化是肝脏在受到各种有害刺激的作用下导致的损伤‐修复反应过程,表现为细胞外基质合成、降解与沉积不平衡,肝内结缔组织增生［1］。它不是一个独立的疾病,而是由各种原因包括病毒性、自身免疫性、药源性、胆汁淤积、代谢异常及先天性肝疾病等引起的共同病理过程［2‐4］,在炎性和细胞因子的作用下,直接或间接的刺激肝星状细胞（HSC ）,HSC活化、合成过多的细胞外基质在肝内沉积最终致肝纤维化的形成［5］,本文就导致肝纤维化中两个主要炎性因子：转化因子β（TGF‐β）及血小板源性生长因子（PDGF）所涉及的主要细胞信号通路进行综述。     

以瘦素为靶点中药单体成分防治肝纤维化研究策略及进展

近年来大量研究表明瘦素在肝纤维化发生发展中发挥着重要作用。瘦素能够通过血小板衍化生长因子（PDGF）、血管生成因子（VEGF）、转化生长因子-β（TGF-β）等相关细胞因子和JAK/STAT3、MAPK/ERK1/2、PI3K/AKT等信号通路激活肝星状细胞。中药单体成分通过抑制细胞因子的释放和阻断信号通路来防治肝纤维化的机制研究已越来越深入。通过对与瘦素相关的肝星状细胞激活通路和细胞因子进行概括总结,并对中药单体成分通过瘦素靶点抗肝纤维化作用进行展望。     

从肝星状细胞激活过程中的信号转导途径谈肝纤维化的干预措施

近年来,肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)的激活以及由此而产生的一系列复杂生物学效应在肝纤维化发生、发展过程中所处的重要地位已经得到普遍共识。当肝脏受到多种因素如病毒、生物、化学物质等损伤后,由细胞因子、生长因子、氧化活性应激产物以及受损肝细胞的旁分泌刺激等多种因素,通过不同或相同的HSC胞内信号转导途径介导了HSC的激活并使其转化成为肌成纤维细胞(myofibroblastic cell,MFB);一旦HSC活化后,其功能发生诸多变化,直接导致肝纤维化的形成。     

基质金属蛋白酶和白细胞介素-10因子在抗肝纤维化中的作用机制

肝纤维化是临床上常见的病理生理改变,其发生发展是个动态的过程,现已明确肝纤维化有可逆性。随着循证医学和现代生物技术的不断发展,对抗肝纤维化相关细胞因子的作用机制也得到逐步的阐明。现已明确,肝星状细胞（HSC）的活化和细胞外基质的不断生成和降解决定了肝纤维化的转归,在抗纤维化的众多细胞因子中,基质金属蛋白酶家族对细胞外基质的降解起着至关重要的作用。白细胞介素-10不仅可以使TGF-β1、EGF等细胞因子的表达下调,从而减少HSC细胞的活化与增殖,而且可以刺激基质金属蛋白酶的合成,进而增加细胞外基质的降解。本文将对基质金属蛋白酶和白细胞介素-10的特征及其在抗肝纤维化中的作用展开综述。     

肝纤维化中MAPK信号转导通路对肝星状细胞活性的影响

肝纤维化（liver fibrosis）作为共同的病理学基础存在于一切慢性肝病中,肝星状细胞（hepatic stellate cell,HSC）在所有肝纤维化病变的形成过程中起至关重要的作用。引起肝纤维化的细胞外基质（extracellularmatrixc,ECM）主要来源于HSC,它能在炎症、外界的物理化学因素、缺氧、肝损伤等刺激下分泌一些细胞因子,     

转化生长因子－β1调控与肝纤维化治疗的研究进展

肝纤维化是各种慢性肝病损伤过程的共同结果,也是各种慢性肝病向肝硬化发展的可逆中间环节,其发生的关键是肝星状细胞（hepatic stellate cell,HSC）活化后细胞外基质（ extracellular matrix,ECM）的异常表达。细胞因子的调控失衡被认为是重要原因,表现为促纤维化因子过多,而抑制肝纤维化的因子相对不足。转化生长因子（ transforming growth factor,TGF）－β是主要的促纤维化介质,其中,TGF－β1在肝纤维化时含量最高,功能最重要。很多学者对TGF－β1的作用机制加以调控,试图抑制并根本性地逆转肝纤维化。本文旨在对调控TGF－β1相关途径治疗肝纤维化的进展进行综述。     

核转录因子Gli在肝纤维化发病机制中的作用

核转录因子Gli是Hedgehog（简称Hh）信号通路的核转录因子，Hh信号通路激活最终引起通路末端Gli激活，进入细胞核启动与肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）活化相关基因，从而促进肝纤维化进程。因此，阐明肝星状细胞和肝纤维化的关系，明确Gli在Hh通路中活化HSC的机制，对于指导肝纤维化的治疗具有重要的理论和现实意义。     

肝细胞生长因子与肝纤维化关系研究进展

肝细胞生长因子是一种多效性的细胞因子,具有促细胞分裂、增殖、运动、抗纤维化等多种生物学活性。它可以通过抑制减少转化生长因子β1合成和信号转导、减少肝星形细胞活化和增殖、抑制胶原纤维合成、促进细胞外基质降解、抑制上皮-间质转化等多种机制来发挥抗肝纤维化效应,具有开发成为一种有效的抗纤维化临床药物的巨大潜能。     

肝纤维化早期肠源性内毒素血症对肝星形细胞活化的影响

目的探讨早期肝纤维化时肠源性内毒素血症（IETM）对肝星形细胞（HSC）的活化有无影响。方法采用复合因子方法复制肝纤维化模型，同时加甘氨酸治疗组。饲养3周后，透射电镜下观察肝星形细胞在不同组间的活化情况，测定各组的血浆内毒素水平，同时也测定了肿瘤坏死因子（TNF-α）的水平。结果透射电镜下3周末观察到了HSC的活化，且肝纤维化组和甘氨酸组间HSC的活化程度不同，有IETM发生，且肝纤维化组和甘氨酸组间的内毒素含量有差异。结论早期肝纤维化发生时肝星形细胞的活化可能与肠源性内毒素血症有关。     

Smad蛋白与肝纤维化关系的研究进展

肝星形细胞(HSC)是肝纤维化发生发展的关键细胞,转化生长因子β1(TGF-β1)是促进HSC活化、细胞外基质合成的主要因子。在肝纤维化形成的过程中,TGF-β1/Smad信号转导对HSC的作用非常重要。深入研究TGF-β1/Smad信号转导通路可进一步阐述肝纤维化的发病机制,为肝纤维化的防治提供新的有效途径。     

青蒿琥酯对肝纤维化相关分子机制的影响研究进展

肝纤维化是各种慢性肝炎发展为肝硬化必经的病理阶段,同时也是向肝癌发展的中间环节。肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生、发展的关键细胞,抑制HSC的活化与增殖是预防和治疗肝纤维化的主要策略之一。青蒿琥酯是青蒿素的衍生物,其具有抗肝纤维化、肝硬化和肝癌的作用,能够使活化的HSC发生凋亡,促凋亡机制是通过抑制细胞外基质的产生以及激活或抑制一些信号通路从而发生一定的级联效应。目前青蒿琥酯可作用于HSC中的信号通路有:转化生长因子β_1/Smad、核因子κB、Wnt/β-catenin及肿瘤坏死因子α介导的信号通路等。     

酒精性肝纤维化中肝星状细胞活化的机制研究进展

肝星状细胞（HSC）活化是各种病因所致肝纤维化过程中的关键环节。在酒精性肝病的发展过程中,乙醇和代谢产物乙醛可改变机体氧化还原状态,活化枯否细胞,释放大量细胞因子,诱导HSC活化、增殖和胶原合成,形成肝纤维化。本文将对酒精性肝纤维化中HSC活化的机制和相关靶点加以综述,为开发抗肝纤维化药物和临床治疗提供新的思路。     

肝纤维化中血管紧张素Ⅱ与转化生长因子-β1的相互作用研究进展

肝纤维化（hepatic fibrosis）是肝脏对各种慢性肝损伤的代偿反应,许多种生长因子、血管活性物质、炎性因子和脂肪因子都被证实与肝纤维化的发生有关［1］,主要表现为肝星状细胞（ hepatic stellate cells, HSC）大量活化增殖、细胞外基质（ extra cellular matrix, ECM）过度沉积等。在转基因小鼠中,单一的因子在肝纤维化的发生发展中仅起着轻微的调节作用［2］。许多研究证实肝纤维化是可逆的,然而单一的靶向抗纤维化治疗的效果令人不满意［3］。这些事实表明肝纤维化机制的本质仍未揭露。作为肾素-血管紧张素系统（ rennin-angiotensin system,RAS）主要活性肽的血管紧张素Ⅱ（ an-giotensinⅡ, AngⅡ）在肝纤维化的进展中起着主要作用,能够刺激HSC活化、增殖,促进胶原合成,这一作用与转化生长因子-β1（ transforming growth factor-β1,TGF-β1）密切相关［4］,但是具体的作用机制尚不十分清楚。目前的研究主要集中在单一因子或单一信号通路,不能体现出有机体内肝纤维化的发生过程,本文就TGF-β1和Ang Ⅱ在肝纤维化中的相互作用作一综述。