沙坦类药物的降压外作用：抗纤维化与促肌细胞生成（待续）

问:在高血压病人左心室肥厚过程中,心肌纤维化起什么作用?答:高血压病人左室肥厚过程中,可见左心室广泛的间质纤维增加,特别在血管周围纤维沉着。胶原占心肌细胞中视野的百分数,即胶原容积分数(CVF)增加。心肌中成纤维细胞与肌纤维母细胞合成Ⅰ、Ⅲ型胶原增多。基质金属蛋白酶分解的作用减少。高血压合并肾脏病的人主要表现也是纤维化,表现为肾小球硬化、间质纤维化、肾细胞凋亡、单核及巨噬细胞浸润、肾血管壁纤维化。高血压病人的主动脉僵硬主要的病理基础也是动脉壁内弹力纤维疲劳、断裂,胶原纤维沉着代替了弹力纤维,再加上炎症细胞浸…     

高血压引起的左心室舒张功能障碍与心肌纤维化及转化生长因子-β1的关系研究

目的本研究试图研究心肌纤维化与高血压引起的左心室舒张功能障碍之间的关系及转化生长因子-β1在心肌纤维化形成中的作用.方法收集83例原发性高血压病人,分为左心室舒张功能正常组、左心室舒张功能障碍组,根据Devereux标准分为左心室舒张功能障碍不伴左心室肥厚者、左心室舒张功能障碍伴左心室肥厚者,根据舒张早期最大峰值速度/舒张晚期最大峰值速度(VE/VA)值分为左心室舒张功能障碍伴VE/VA＜1者、左心室舒张功能障碍伴VE/VA＞1者.分别检测血清Ⅲ型前胶原、层粘蛋白、透明质酸、Ⅳ型胶原的含量及转化生长因子-β1.结果发现左心室舒张功能障碍组的转化生长因子-β1和纤维化指标除层粘蛋白及Ⅳ型胶原外,均明显高于左心室舒张功能正常组;尤其在左心室舒张功能障碍伴有左心室肥厚者及VE/VA＞1者,并且与病程长短有关.转化生长因子-β1与血清Ⅲ型前胶原、层粘蛋白、透明质酸、Ⅳ型胶原的相关系数分别为[0.5356(P＜0.01)、0.0864(P＞0.05)、0.1527(P＞0.05)、0.2020(P＞0.05)].结论在原发性高血压引起的左心室舒张功能障碍过程中发生了心肌纤维化,随着病程的进展,心肌舒张由弛缓性降低向顺应性降低发展,心肌纤维化程度进一步加重.而转化生长因子-β1与心肌纤维化的形成密切相关.     

长期芦沙坦治疗对自发性高血压大鼠心肌间质的影响

目的:确定长期芦沙坦治疗能否逆转自发性高血压大鼠(SHR)心肌纤维化.方法:本实验选用33周龄Wistar-Kyoto(WKY)大鼠8只,SHR未用药组6只,SHR用药组6只(已口服17周芦沙坦30 mg/kg/d).大鼠断头处死,取出心脏标本进行检测.血压、心脏重量、左心室重量、左心室重量指数测定用常规方法.纤维胶原用左心室心肌组织切片行VanGieson染色,图象用真彩色图象分析系统计算左室胶原容积分数,进行定量评估.免疫组化染色左心室心肌组织切片Ⅲ型胶原,用记分法进行半定量分析.电镜观察左心室心肌间质形态学变化.用3×1000放大比例计算每个视野成纤维细胞数,每个标本随机取10个视野,比较各组间成纤维细胞数的差异.结果:与WKY组大鼠相比较,SHR存在高血压、心肌肥大、左心室胶原容积分数增加.免疫组化分析左心室Ⅲ型胶原增加,电镜观察成纤维细胞数增加,有统计学显著性差异.与SHR组相比,SHR用药组高血压、左心室重量、左心室胶原容积分数降低.免疫组化分析左心室Ⅲ型胶原减少.但成纤维细胞数无明显变化.结论:芦沙坦在逆转自发性高血压大鼠心肌肥大,同时能减少基质胶原沉积.但电镜形态学观察,不能抑制成纤维细胞增殖.     

血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂与醛固酮受体拮抗剂对逆转高血压大鼠心肌重塑的作用

在受体水平阻断肾素—血管紧张素系统 ,比较血管紧张素Ⅱ 1型受体拮抗剂与醛固酮受体拮抗剂对逆转高血压心肌重塑的作用 ,来探讨高血压性心肌重塑的可能机理。为此 ,制作二肾一夹型高血压大鼠模型形成心肌肥厚及纤维化 ,然后分成高血压对照组、缬沙坦组 [10 μg (kg·d) ]和螺内酯组 [4 0mg (kg·d) ]。分别观察给药前、给药后 4周和 12周血浆及心肌血管紧张素Ⅱ和醛固酮含量、左心室重量指数、心肌胶原含量、心肌胶原容积分数及Ⅰ、Ⅲ型胶原的病理特征。结果发现 ,与高血压对照组比较 ,缬沙坦组左心室重量指数、心肌胶原含量和心肌胶原容积分数显著下降 (P <0 .0 5 ) ,以降低Ⅰ型胶原沉积为主 ;螺内酯组左心室重量指数、心肌胶原含量和心肌胶原容积分数亦有所下降 (P <0 .0 5 ) ,以降低Ⅲ型胶原沉积为主 ,但作用不如缬沙坦。结果提示 ,左心室肥厚发展过程与心肌纤维化存在异时性。血管紧张素Ⅱ和醛固酮在心肌重塑过程中起关键作用 ,血管紧张素Ⅱ 1型受体可能主要介导Ⅰ型胶原的沉积 ,而醛固酮受体可能主要介导Ⅲ型胶原的沉积。     

活血潜阳方对自发性高血压大鼠心肌间质胶原Ⅰ、Ⅲ蛋白表达的影响

目的　观察活血潜阳方对自发性高血压大鼠 (SHR)左心室心肌间质胶原Ⅰ、Ⅲ蛋白表达的影响 ,探讨其改善左心室肥厚的可能机制。方法　以自发性高血压大鼠为模型 ,同时以年龄和性别相匹配的WKY作为正常对照组。用免疫组化法检测胶原Ⅰ、Ⅲ的蛋白表达 ,观察中药对其的影响。结果　 2 4周龄SHR心肌间质胶原Ⅰ、Ⅲ的蛋白表达显著增加 ,活血潜阳对其有干预作用。结论　降低心肌间质胶原Ⅰ、Ⅲ的蛋白表达 ,是活血潜阳中药改善左心室肥厚的重要机制之一。     

螺内酯对原发性高血压大鼠左心室功能的影响

目的用超声评价螺内酯对原发性高血压(高血压)大鼠(SHR)心肌组织胶原含量和心功能的影响。方法20只雄性高血压大鼠随机分为螺内酯组(n=10)和安慰剂组(n=10),另设WKY组(n=7)。螺内酯组螺内酯用双蒸水溶解后以20 mg.kg-1.d-1灌胃;安慰剂组和WKY组用等容积双蒸水灌胃,连续16周。超声心动图观察大鼠左心房内径,室间隔和后壁厚度,射血分数,背向散射积分(IBS);背向散射积分周期变化(PPI)。取心肌标本,称取左心室重量,计算左心室质量指数,制备心肌组织石蜡切片,天狼猩红饱和苦味酸染色,观察心肌胶原容积分数(CVF)和血管周围胶原面积(PVCA)。结果与WKY组比较,安慰剂组大鼠心肌肥厚指标:左心室质量指数室,室间隔及左心室后壁厚度增加;心脏功能指标:左心房内径、射血分数增大,E/A比值减少;纤维化指标:胶原容积分数、血管周围胶原面积增加,声学密度指标背向散射积分升高,背向散射积分周期变化降低,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗16周,与安慰剂组比较,螺内酯组上述指标均有改善,差异有统计学意义(P<0.05)。结论高血压大鼠左心室胶原沉积、心肌肥厚、舒张功能减退,收缩功能受损。螺内酯治疗能减少高血压大鼠局部胶原沉积,改善左心室功能。     

长期芦沙坦治疗对自发性高血压大鼠心肌间质的影响

目的 :确定长期芦沙坦治疗能否逆转自发性高血压大鼠(SHR)心肌纤维化。方法 :本实验选用 33周龄Wistar Kyoto(WKY)大鼠 8只 ,SHR未用药组 6只 ,SHR用药组 6只 (已口服 17周芦沙坦 30mg/kg/d)。大鼠断头处死 ,取出心脏标本进行检测。血压、心脏重量、左心室重量、左心室重量指数测定用常规方法。纤维胶原用左心室心肌组织切片行VanGieson染色 ,图象用真彩色图象分析系统计算左室胶原容积分数 ,进行定量评估。免疫组化染色左心室心肌组织切片Ⅲ型胶原 ,用记分法进行半定量分析。电镜观察左心室心肌间质形态学变化。用 3× 10 0 0放大比例计算每个视野成纤维细胞数 ,每个标本随机取 10个视野 ,比较各组间成纤维细胞数的差异。结果 :与WKY组大鼠相比较 ,SHR存在高血压、心肌肥大、左心室胶原容积分数增加。免疫组化分析左心室Ⅲ型胶原增加 ,电镜观察成纤维细胞数增加 ,有统计学显著性差异。与SHR组相比 ,SHR用药组高血压、左心室重量、左心室胶原容积分数降低。免疫组化分析左心室Ⅲ型胶原减少。但成纤维细胞数无明显变化。结论 :芦沙坦在逆转自发性高血压大鼠心肌肥大 ,同时能减少基质胶原沉积。但电镜形态学观察 ,不能抑制成纤维细胞增殖。     

原发性高血压合并心肌肥厚与胰岛素样生长因子-1的关系研究

目的:探讨胰岛素样生长因子-1(IGF-1)与原发性高血压合并心肌肥厚关系.方法:采取酶免疫分析法测定了53例原发性高血压患者(原发性高血压组)和16例正常人(正常对照组)的血清IGF-1水平.结果:原发性高血压组血清中IGF-1浓度较正常对照组普遍升高(P＜0.05).原发性高血压组中心肌肥厚患者血清IGF-1浓度比非心肌肥厚患者显著增高(P＜0.01);原发性高血压组中室间隔肥厚患者血清IGF-1浓度比室间隔正常患者高(P＜0.05).原发性高血压组中心肌肥厚患者左心室重量指数及室间隔肥厚患者与血清IGF-1存在相关性,r分别为0.45和0.43.结论:本研究发现原发性高血压患者血清中的IGF-1普遍升高,提示血液中的IGF-1可能参与原发性高血压某些病理生理过程.原发性高血压组心肌肥厚患者和室间隔增厚患者的血清IGF-1浓度均比非心肌肥厚患者显著和室间隔正常对照患者增高,原发性高血压组心肌肥厚患者左心室重量指数及室间隔肥厚患者与血清IGF-1存在相关性,提示血清IGF-1有促进心肌肥厚的作用.     

原发性高血压患者左心室后壁心肌肥厚与碱性成纤维细胞生长因子之间的关系

目的探讨原发性高血压患者左心室心肌肥厚与碱性成纤细胞生长因子(bFGF)之间的临床关系及意义。方法住院高血压患者共243例,行彩色超声心动图检查,其中高血压左心室后壁心肌肥厚>11.1mm108例;高血压左心室后壁厚度≤11mm 135例。采用ELISA方法测定bFGF。结果高血压左心室后壁心肌肥厚组、高血压非左心室后壁肥厚组bFGF水平分别为(342.42±11.611)μg/ml、(269.43±8.01)μg/ml,与对照组比较有显著差异(P<0.001)。结论bFGF水平高血压左心室后壁心肌肥厚组>高血压非左心室后壁肥厚组>正常对照组。bFGF在心肌重构、心肌肥厚及高血压的发生发展过程中起重要作用。对了解病情,判断预后有一定临床意义。     

高血压病心肌肥厚与非心肌肥厚病人左心房结构及功能变化的观察

目的研究原发性高血压病人左心室心肌肥厚与左心房结构功能的改变的关系,探讨左心房结构、功能变化的新指标.方法采用超声方法观察43例原发性高血压病人左心房结构、功能参数.结果高血压心肌肥厚组(LVH组)、左心房前后内径(LAD)、左心房面积(LAA)、左心房容积(LAV)、左心房内径指数(LADI)、左心房面积指数(LAAI)、左心房容积指数(LAVI)与高血压非心肌肥厚组(NLVH组)比较有统计学意义,LVH组左心房射血量(LASV)及左心房射血分数(LAEF)均较NLVH组减少,且有显著差异.结论左心房增大是高血压病的早期征象,发生于心肌肥厚之前,且随着心肌肥厚出现,病人左心房功能逐渐失代偿,从而进一步影响左心室功能.     

依贝沙坦对自发性高血压大鼠左心室肥厚和心肌纤维化的影响

目的探讨依贝沙坦对自发性高血压大鼠(SHR)左心室肥厚(LVH)和心肌纤维化的影响。方法18只16周龄SHR,随机分为依贝沙坦治疗组(SHR-I)和SHR空白对照组(SHR-C);另设同源的WKY大鼠8只为正常对照组。治疗组口服依贝沙坦50mg.kg-1.d-1给药8周后处死动物,取左心室心肌称重,计算左心室/体重比(LVW/BW),Masson三色法染色观察左心室心肌胶原变化,计算机图象分析测量心肌切片的胶原容积分数(CVF)和血管周围胶原面积(PVCA)。结果SHR空白对照组的收缩压(SBP),LVW/BW,CVF,PVCA均显著高于WKY对照组(P<0.01),与SHR空白对照组相比,依贝沙坦治疗组能有效降低SHR的SBP,改善左心室肥厚(P<0.01)并使左心室内膜及心肌小动脉周围的胶原减少(P<0.01)。结论依贝沙坦可有效降低SHR血压,部分逆转心肌纤维化和左心室肥厚。     

洛伐他汀对老年高血压病合并高胆固醇血症患者的降脂疗效观察(摘要)

从受体水平阻断肾素－ 血管紧张素系统的生物学效应来探讨血管紧张素Ⅱ和醛固酮对高血压大鼠心肌肥厚及纤维化的作用,将二肾一夹型高血压大鼠分为高血压治疗组和高血压对照组,高血压治疗组在术后第１６ 周通过饮水给予缬沙坦（１０ μｇｇ·ｄ）,高血压对照组和假手术组不给药。术后第１６ 周、２０ 周及２８ 周分别处死大鼠,测定血压、心脏和左心室重量、血浆和心肌血管紧张素Ⅱ及醛固酮浓度、左心室重量指数、心肌胶原含量及胶原容积分数。结果发现,高血压对照组大鼠血浆和心肌血管紧张素Ⅱ及醛固酮浓度、左心室重量指数、心肌胶原浓度及胶原容积分数均显著高于假手术组（ Ｐ＜０．０５ 或０．００５）;与高血压对照组比较,高血压治疗组血浆血管紧张素Ⅱ浓度明显增高,血压、左心室重量指数、血浆醛固酮浓度、心肌胶原浓度及胶原容积分数则显著降低（Ｐ＜０．０５） ,且主要是Ⅰ型胶原减少。结果提示,肾血管性高血压大鼠左心室重塑与心肌血管紧张素Ⅱ和醛固酮浓度密切相关,血管紧张素Ⅱ１ 型受体拮抗剂缬沙坦可以阻断血管紧张素Ⅱ的病理生理作用,抑制醛固酮的释放,逆转左心室重塑,心脏局部血管紧张素Ⅱ的生物学效应可能主要是血管紧张素Ⅱ１ 型受体所介导     

替米沙坦对压力超负荷左心室肥厚大鼠心肌Ⅰ型胶原代谢的影响

目的:探讨压力超负荷左心室肥厚大鼠Ⅰ型胶原代谢特点及替米沙坦的干预效果。方法:24只雄性SpargueDawley大鼠随机分为假手术组(n=8)、左心室肥厚组(n=8)和替米沙坦组(n=8)。行腹主动脉缩窄术建立高血压左心室肥厚大鼠模型。各组干预4周后处死大鼠,称其体质量及左心室质量,计算左心室质量指数(LVMI)。将左心室心肌行Masson染剂染色,观察并测量其胶原容积分数(CVF)。用ELISA法检测3组大鼠血清Ⅰ型前胶原羧基端肽(PICP)及Ⅰ型胶原羧基端交联肽(ICTP)的浓度,并计算PICP/ICTP的比值,直线相关分析PICP及PICP/ICTP比值与CVF的相关性。结果:与假手术组相比,左心室肥厚组左心室质量、LVMI、CVF、血清PICP及PICP/ICTP的比值均显著升高(均P0.05);与左心室肥厚组相比,替米沙坦组左心室质量、LVMI、CVF、血清PICP、PICP/ICTP的比值均显著降低(均P0.05)。3组间的ICTP相比较,差异无统计学意义;PICP及PICP/ICTP比值均与CVF呈正相关(r值分别为0.830、0.842,均P0.01)。结论:压力超负荷左心室肥厚大鼠Ⅰ型胶原合成增加、降解相对不足,合成与降解的不平衡是造成其左心室心肌间质纤维化的原因之一。替米沙坦可以抑制Ⅰ型胶原的合成,纠正其合成与降解不平衡,从而有效地抑制及逆转心肌间质纤维化。     

辛伐他汀对自发性高血压大鼠左心室肥厚作用及心肌转化生长因子-β1表达影响

目的观察辛伐他汀对自发性高血压大鼠左心室肥厚作用及心肌转化生长因子-β1(TGF-β1)表达的的影响。方法实验用WKY大鼠做阴性对照组,SHR大鼠分为对照组和辛伐他汀治疗组。测量大鼠尾动脉收缩压(SBP)及左心室重量指数(LVMI)。应用HE、VG染色、免疫组织化学的方法,结合计算机图像分析技术,检测心肌细胞的直径(TDM)和面积(CA)、心肌组织胶原体积比例(CVF)、血管周围胶原面积和管腔面积比例(PVCA)以及左心室心肌TGF-β1表达。结果辛伐他汀组未能有效降低血压,但可以降低左心室肥厚;SHR辛伐他汀组与SHR对照组相比TDM、CA、CVF、PVCA明显降低,TGF-β1表达下调明显(均P<0.05)。结论应用辛伐他汀治疗可逆转高血压大鼠左心室肥厚形成,TGF-β1可能与辛伐他汀逆转左心室肥厚的机制有关。     

压力负荷增高性心肌肥厚大鼠心肌胶原网络重构及Ⅰ, Ⅲ型胶原mRNA表达的变化

目的 :探讨压力负荷增高性心肌肥厚时心肌胶原网络的重构及心肌 , 型胶原基因表达的变化。方法 :腹主动脉部分结扎术致大鼠心肌肥厚 ,VG染色和图象处理观察心肌胶原网络重构 ,Northern杂交测定心肌 , 型胶原基因表达。结果 :手术组大鼠术后 1周即呈现心肌肥厚 ,其程度随时间进展而加重。与假手术组比较 ,左室心肌总胶原容积百分比 （CVF- T）于术后 2周增高 ,CVF- T和无小血管视野胶原容积百分比 （CVF- NV）于术后 4,8周均显著增高 （P<0 .0 1）。左室心肌组织 , 型胶原 m RNA的表达于术后 1周明显增高 , 型胶原 m RNA的表达于术后 4周至假手术组水平 ,而 型胶原 m RNA表达则于术后 8周降至假手术组水平。结论 :压力负荷增高性心肌肥厚形成过程中伴有心肌胶原网络的重构 ,心肌 , 型胶原 m RNA表达增加可能是心肌胶原合成增加致心肌胶原网络重构的原因之一。     

丹参对自发性高血压大鼠左室肥厚及心肌肿瘤坏死因子表达影响

目的观察丹参对自发性高血压大鼠左室肥厚作用及左室心肌肿瘤坏死因子(TNF-α)的影响,并探讨其作用机制.方法实验用WKY大鼠做阴性对照组,SHR大鼠分为对照组和治疗组.治疗组给予丹参注射液腹腔内注射12周,其余两组分别注射相当容积的蒸馏水.测量大鼠尾动脉收缩压(SBP)及左心室重量指数(LVMI).应用HE、VG染色、免疫组织化学的方法,结合计算机图像分析技术,检测心肌细胞的直径和面积、心肌组织胶原体积比例(CVF)、血管周围胶原面积和管腔面积比例(PVCA)以及左心室心肌TNF-α表达.结果与WKY大鼠相比,20周龄SHR大鼠的SBP、LVMI、心肌细胞的直径、面积、CVF、PVCA显著增加,TNF-α表达上调,用丹参治疗后,SHR除收缩压外余指标均显著性下降(P＜0.05).结论长期应用丹参治疗可预防和逆转高血压大鼠左室肥厚形成,其机制可能与丹参降低心肌TNF-e表达有关.     

超声评价高血压左心室肥厚心肌密度特征的价值

<正> 高血压左心室肥厚独立于高血压的危险因素,现有研究表明,高血压患者左心室心肌纤维化的发生是其最重要的病理基础.本文旨在通过采用计算机辅助的灰阶分析声学组织密度定量新技术,对高血压患者的心肌组织进行研究,以评价超声诊断高血压左心室肥厚心肌纤维化的可行性.     

福辛普利对SHR左室肥厚和心肌纤维化的影响

目的探讨福辛普利对自发性高血压大鼠(SHR)左心室肥厚(LVH)和心肌纤维化的影响。方法18只16周龄SHR大鼠,随机分为福辛普利治疗组(SHR-F)和SHR空白对照组(SHR-C);另设同源的WKY大鼠8只为正常对照组。治疗组口服福辛普利20mg·kg-1·d-1,给药8周后处死动物,取左心室心肌称重,计算左心室/体重比(LVW/BW),Masson三色法染色观察左心室心肌胶原变化,计算机图像分析测量心肌切片的胶原容积分数(CVF)和血管周围胶原面积(PVCA)。结果SHR空白对照组的SBP、LVW/BW、CVF、PVCA均显著高于WKY对照组(P<0.01),与SHR空白对照组相比,福新普利治疗组能有效降低SHR的SBP,改善SHR左心室肥厚(P<0.01〉并使左心室内膜及心肌小动脉周围的胶原减少(P<0.01〉。结论福辛普利可有效降低SHR血压,部分逆转心肌纤维化和左室肥厚。     

动脉血压在肾性高血压大鼠心肌α-和β肌球蛋白重链基因表达中的作用

本实验用肾性高血压大鼠模型,探讨动脉血压在心肌肥厚和肌球蛋白重链(Myosinheavy chain,MHC)基因表达中的作用.结果表明:(1)二肾二夹(2K1C)肾性高血压大鼠,术后48～72h,血压升高.α-MHC基因表达减弱,β-MHC基因表达增强,左室重量/体重(LVW/BW)比值变化不明显;(2)二肾一夹(2K1C)肾性高血压大鼠术后第2～12w,动脉血压持续升高,LVW/BW比值明显升高,左心室α-MHC基因表达明显减弱,β-MHC基因表达明显增强;(3)血管紧张素转换酶抑制剂、巯甲丙脯酸可使2K1C肾性高血压大鼠动脉血压下降,左室肥厚发生逆转,抑制左心室α-MHC基因表达减弱和β-MHC基因表达增强.这些结果提示,在肾性高血压过程中,动脉血压升高是左心室肥厚、左室心肌MHC基因转换(switch)的重要因素,肾素-血管紧张素系统可能参与肾性高血压过程中的心肌肥厚和MHC基因转换.     

内皮素在自发性高血压大鼠心肌肥厚中的作用

为了从整体水平进一步阐明内皮素在高血压心肌肥厚中的作用，本研究以同龄京都ｗｉｓｔａｒ大鼠为正常对照，观察了自发性高血压大鼠高血压发生前和发生后不同周龄血浆和左心室组织局部内皮素水平及左心室组织局部内皮素和内皮素Ａ型受体基因表达情况。结果发现，各周龄自发性高血压大鼠血浆内皮素水平均无显著增高，左心室组织局部内皮素水平仅在２６周龄时有显著增高，左心室组织局部内皮素和内皮素Ａ型受体基因表达也仅在２６周龄时有显著增高。这些结果提示，内皮素并不通过其产生增加和内皮素Ａ受体的介导而在自发性高血压大鼠心肌肥厚发生中起始动作用，但在自发性高血压大鼠高血压的发展和并发症的发生中可能起着一定的作用。