PD-1/PD-L1/2通路在多发性骨髓瘤中的研究进展

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性克隆增殖性疾病，近年来，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂在多发性骨髓瘤中的应用明显延长了患者的生存期并提高了生存质量，但因疾病的异质性、易复发及耐药性，目前仍无法治愈。免疫检查点抑制剂如Pembrolizumab、Nivolumab、Pidilizumab、Atezolizumab及Durvalumab等为MM带来了曙光。本文通过回顾近年来国内外的相关文献，综述MM的免疫发病机制、PD-1/PD-L1/2相关的免疫通路及免疫治疗的现状，希望为MM的免疫治疗提供参考。     

多发性骨髓瘤N-Ras pERK1/2的表达及相互关系的探讨

目的:观察N-Ras/pERK1/2在多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)中的表达及临床意义,探讨N-Ras/MAPK信号通路与多发性骨髓瘤发生、发展之间的相互关系.方法:选择多发性骨髓瘤患者28例,应用Westem blot印记杂交检测N-Ras、pERK1/2蛋白表达水平,分析两者表达的相互关系.应用聚合酶链反应(PCR)/限制性片段长度多肽性分析法(RFLP),单链构象多肽性分析法(SSCP)和DNA测序方法对多发性骨髓瘤患者进行N-Ras基因12位点突变分析.结果:多发性骨髓瘤N-Ras、pERK1/2的表达水平(N-Ras:0.56±0.19;pERK1/2:0.39±0.21)显著高于正常人末梢血淋巴细胞(N-Ras:0.13±0.12;pERK1/2:0.10±0.14)(P＜0.01);28例多发性骨髓瘤患者中未发现N-Ras基因12位点突变;相关性分析结果表明多发性骨髓瘤N-Ras与pERK1/2的表达具有密切相关性(r=5.1326,P＜0.01).结论:非突变型N-ras基因产物介导的ERK信号传导通路参与了多发性骨髓瘤的发生、发展过程.     

初诊多发性骨髓瘤患者T细胞亚群和骨髓瘤细胞中PD-1、PD-L1及PD-L2的表达与意义

目的 探讨程序性死亡受体-1(PD-1)、程序性死亡配体-1/2(PD-L1/2)在初诊多发性骨髓瘤(NDMM)患者骨髓T细胞亚群和骨髓瘤细胞中的表达水平及其与临床特征的关系.方法 收集22例NDMM患者及18例健康对照组骨髓及临床资料,利用流式细胞术分选CD4+、CD8+T细胞及骨髓瘤细胞,观察PD-1、PD-L1/...     

多发性骨髓瘤中血清β2-MG表达的临床意义

目的：探讨血清β2-MG在多发性骨髓瘤中的临床意义。方法：采用放免法定量检测血清β2-MG的含量,比较多发性骨髓瘤组与正常对照组及多发性骨髓瘤组不同分期之间的血清β2-MG水平,探讨其临床意义。结果：多发性骨髓瘤组Ⅰ期与正常对照组无差异（P〉0.05）,多发性骨髓瘤组Ⅱ、Ⅲ期与正常对照组比较差异有统计学意义（P〈0.01）,多发性骨髓瘤各分期间比较差异有统计学意义（P〈0.01）。结论：血清β2-MG水平可作为多发性骨髓瘤独立的预后判断指标。     

黏蛋白1与多发性骨髓瘤免疫治疗的研究进展

 多发性骨髓瘤（MM）是一种目前不可被治愈的恶性浆细胞肿瘤。免疫治疗在消除MM微小残留病、降低复发、提高患者总生存率方面有重要作用,受到人们越来越多的重视。黏蛋白1（MUC1）为MM相关抗原,以其为靶点的免疫治疗具有良好的应用前景,其中部分MUC1疫苗已经进入临床试验,并报道有临床反应。该文讨论MUC1及其作为MM免疫治疗靶点的最新研究进展。     

瘤细胞形态特殊的多发性骨髓瘤4例报告

目的：报告4例瘤细胞形态特殊的多发性骨髓瘤病例。方法：骨髓涂片瑞氏染色细胞形态学检查。结果：4例患者骨髓涂片中发现形态特殊的瘤细胞,经免疫电泳等检查证实为单克隆浆细胞增生,确诊为多发性骨髓瘤。结论：多发性骨髓瘤患者骨髓涂片中瘤细胞形态类似于各期浆细胞,但形态变异较大。     

趋化因子及其受体与乳腺癌的关系研究进展

对几种趋化因子及其受体，即SLC／CCR7，SDF-1／CCR4，MCP-1及MIP-1在乳腺癌发病过程中的研究进展进行综述。乳腺癌患者的SLC／CCR7，SDF-1／CCR4，MCP-1及MIP-1水平较正常人高。对这些趋化因子及其受体的深入研究有望成为治疗乳腺癌的新靶点。     

MUC1黏蛋白在多发性骨髓瘤中的表达及其意义

目的探讨MUC1黏蛋白分子在多发性骨髓瘤患者中的表达、意义及在肿瘤生物治疗中的应用前景。方法应用免疫细胞化学S蛳P法检测了9例多发性骨髓瘤患者的骨髓中MUC1黏蛋白基因的表达情况。结果多发性骨髓瘤(MM)患者MUC1阳性表达明显高于对照组,两组差异有显著性(P<0.001)。结论MUC1黏蛋白在多发性骨髓瘤中以非糖基化的形式表达异常增高,其表达与MM的病情进展及预后可能相关。MUC1免疫原可作为疫苗应用于多发性骨髓瘤生物治疗的研究。     

多发性骨髓瘤骨髓单个核细胞ＣＣＲ１和ＣＣＲ５的表达及临床意义

目的：探讨趋化因子受体ＣＣＲ１和ＣＣＲ５在多发性骨髓瘤（ＭＭ）患者骨髓单个核细胞（ＢＭＭＮＣ）中的表达及临床意义。方法：半定量ＲＴ-ＰＣＲ检测２８例ＭＭ患者ＢＭＭＮＣ中的ＣＣＲ１和ＣＣＲ５ｍＲＮＡ水平。结果：４６４％患者同时表达ＣＣＲ１、ＣＣＲ５,１７.８６％患者仅表达ＣＣＲ１,７.１％患者仅表达ＣＣＲ５;骨质破坏＞２级患者的ＣＣＲ１、ＣＣＲ５相对灰度值明显高于骨质破坏≤２级的患者（Ｐ＜０.０５）;高度危险组中的ＣＣＲ１、ＣＣＲ５相对灰度值明显高于中、低度危险组（Ｐ＜０.０５）,而中、低度危险组中的ＣＣＲ１、ＣＣＲ５相对灰度值无显著性差异（Ｐ＞０.０５）。结论：大部分ＭＭ患者均表达ＣＣＲ１和ＣＣＲ５受体,监测ＣＣＲ１、ＣＣＲ５两种受体在ＭＭ中ＢＭＭＮＣ的表达可以作为评价患者骨质破坏及预后的指标。     

多发性骨髓瘤血清MUC1表达的临床意义

  目的　探讨血清MUC1（sMUC1）在多发性骨髓瘤（MM）临床诊疗中的应用价值。方法　应用酶联免疫吸附法（ELISA）检测12例初治和15例化疗后MM患者及46名健康人外周血中MUC1的表达。结果　sMUC1在MM初治患者表达量为10.86～88.80 U／ml,平均33.44 U／ml;化疗后3.92～22.22 U／ml,平均11.6 U／ml;健康人3.84～30.45 U／ml,平均12.81 U／ml。初治患者sMUC1浓度明显高于化疗后患者（P＝0.001）和健康人（P＝0.000）,而化疗后患者与健康人之间差异无统计学意义（P＝0.461）。结论　sMUC1可作为MM的诊断和化疗效果观察的辅助指标,并还可能作为MM免疫治疗潜在的靶点。     

Chemokine receptor CCR2 is expressed by human multiple myeloma cells and mediates migration to bone marrow stromal cell-produced monocyte chemotactic proteins MCP-1, -2 and -3

The restricted bone marrow (BM) localisation of multiple myeloma (MM) cells most likely results from a specific homing influenced by chemotactic factors, combined with the proper signals for growth and survival provided by the BM microenvironment. In analogy to the migration and homing of normal lymphocytes, one can hypothesise that the BM homing of MM cells is mediated by a multistep process, involving the concerted action of adhesion molecules and chemokines. In this study, we report that primary MM cells and myeloma derived cell lines (Karpas, LP-1 and MM5.1) express the chemokine receptor CCR2. In addition, we found that the monocyte chemotactic proteins (MCPs) MCP-1, -2 and -3, three chemokines acting as prominent ligands for CCR2, are produced by stromal cells, cultured from normal and MM BM samples. Conditioned medium (CM) from BM stromal cells, as well as MCP-1, -2 and -3, act as chemoattractants for human MM cells. Moreover, a blocking antibody against CCR2, as well as a combination of neutralizing antibodies against MCP-1, -2 and -3, significantly reduced the migration of human MM cells to BM stromal cell CM. The results obtained in this study indicate the involvement of CCR2 and the MCPs in the BM homing of human MM cells.     

多发性骨髓瘤血小板生成素及受体初步研究

目的探讨多发性骨髓瘤患者血浆血小板生成素(Thrombopoietin)及受体基因(C-mpl-mRNA)的变化及其意义.方法选择34例多发性骨髓瘤患者按Durie-Salmon分期分成第Ⅰ期(A组),第Ⅱ期(B组),第Ⅲ期(C组),正常对照组健康成人30例.用夹心酶联免疫吸附法(ELISA)和半定量逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测对照组及各实验组化疗前后血浆TPO及C-mpl基因表达水平.结果各实验组TPO及C-mpl-mRNA表达均明显高于正常对照组(P＜0.05);C组表达明显高于A组与B组(P＜0.05);A组与B组间无显著差异.实验组TPO及C-mpl-mRNA表达水平与骨髓瘤分期成正相关(r＝0.423,0.436,P＜0.05);化疗后TPO及C-mpl-mRNA表达水平显著下降(P＜0.05).结论血浆TPO及C-mpl基因表达水平可在一定程度上反映多发性骨髓瘤病变程度,化疗能降低TPO及C-mpl-mRNA基因表达水平.     

肝细胞生长因子及其受体在多发性骨髓瘤中的研究进展

 肝细胞生长因子（HGF）是一个多功能的细胞因子,作用于细胞表面的跨膜受体c-Met发挥生物学作用。许多肿瘤的生长、侵袭和转移都与HGF-c-Met信号转导通路异常有关。HGF及其受体c-Met与多发性骨髓瘤（MM）的发生、转移、侵袭及预后关系密切     

Stem cell marker nestin is expressed in plasma cells of multiple myeloma patients

Nestin is considered to be a characteristic marker of multipotent proliferative precursors found in some embryonic and fetal tissues. Its expression might be a suitable diagnostic and prognostic indicator of malignancy and a potential marker of cancer stem cells in solid tumors. Unexpectedly, nestin protein was detected in mature CD138⁺CD38⁺ plasma cells of multiple myeloma patients and statistical analysis confirmed significant differences between myeloma patients and control group without hematological malignancy. Our results represent the first evidence of nestin expression in multiple myeloma. Further studies are required to elucidate the role of this protein in multiple myeloma.     

淋巴增强因子1在多发性骨髓瘤中的表达及其临床意义

目的 探讨多发性骨髓瘤(MM)患者初诊及化疗后骨髓单个核细胞中淋巴增强因子1(LEF-1)mRNA表达及其临床意义.方法 应用实时荧光定量聚合酶链反应(RFQ-PCR)测定42例MM初诊患者LEF-1 mRNA表达水平.并以20例明确血液系统非恶性疾病患者为对照组.结果 初诊MM患者LEF-1 mRNA中位表达水平高于对照组[0.01068(0.00017~0.14100)比0.00101(0.00009~0.00233)],差异有统计学意义(U=91.00,P<0.001);MM患者化疗后LEF-1 mRNA中位表达水平较化疗前下降[0.00011(0.00001~0.01548)比0.01068(0.00017~0.14100)],差异有统计学意义(U=343.0,P<0.001);化疗后MM疾病进展(PD)组患者LEF-1 mRNA中位表达水平高于非PD组[0.08386(0.00288~0.14100)比0.00345(0.00016~0.05660)],差异有统计学意义(U=343.0,P<0.001);初诊时LEF-1 mRNA表达水平相对较高的MM患者2年总生存(OS)率更低[高表达组为47.6%,低表达组为65.5%],差异有统计学意义(χ2=3.931,P=0.0414).结论 LEF-1可能参与MM的发生、发展,LEF-1水平可能是评估MM患者预后不良及PD指标,且其可能成为有效治疗MM的新靶点.     

浸润性乳腺癌组织MTS1和COX-2基因表达的临床意义

目的探讨多肿瘤抑制基因1（MTS1）和环氧合酶-2（COX-2）基因在浸润性乳腺癌组织中的表达及其临床意义。方法应用流式细胞术（FCM）定量分析66例原发性浸润性乳腺癌患者癌组织、相应癌旁组织中MTS1和COXO2的表达。结果浸润性乳腺癌组织中MTS1和COXO2蛋白表达的相对荧光强度（RFI）中位数分别为0．84和10．54,而相应癌旁组织分别为1．61和4．00,癌组织MTS1和COXO2蛋白表达与相应癌旁组织比较,差异有统计学意义（P〈0．05）。MTS1和COX-2在不同年龄、病理类型、肿瘤大小和临床分期间的表达差异均无统计学意义（P〉0．05）。有淋巴结转移的患者MTS1和COX-2表达中位数分别为1．12和5．94,无淋巴结转移患者分别为0．79和13．05,差异均有统计学意义（P〈0．05）。结论MTS1和COXO2在乳腺癌的发生、发展中起重要作用,并与淋巴结转移状况有关,可作为预测乳腺癌预后的指标。     

环氧合酶-2在多发性骨髓瘤中的表达及其临床意义

 目的　探讨环氧合酶-2（COX-2）在多发性骨髓瘤（MM）中的表达及其与骨髓瘤细胞增生和凋亡的关系,为MM病情及预后判断提供新的标志物并提供新的治疗靶点。方法　用免疫组织化学法检测22例初治MM、14例复发MM骨髓组织中COX-2及初治MM骨髓组织中增生细胞核抗原（PCNA）、热休克蛋白70（HSP70）的表达。结果　COX-2在初治MM中的阳性表达率为100 %,弱阳性和强阳性各占50 %;在复发MM中均为强阳性表达。COX-2与血β2微球蛋白、骨髓浆细胞比例、血红蛋白水平、PCNA、HSP70具有相关性（P＝0.019、P＝0.003、P＝0.048、P＝0.006、P＝0.034）。结论　COX-2在MM中呈高表达。COX-2强阳性的初治MM患者病情较重、预后较差。     

Hepcidin-25在多发性骨髓瘤中的表达及其临床意义

目的 探讨Hepcidin-25在多发性骨髓瘤（MM）患者不同疾病过程中的动态变化及其与疗效、预后的关系.方法 在临床诊疗的不同阶段分别采用实时定量聚合酶链反应（RT-PCR）、酶联免疫吸附法（ELISA）分析54例MM患者Hepcidin-25的mRNA及蛋白表达水平,研究Hepcidin-25的动态变化与患者临床表现的相关性及其对患者预后的临床预测价值.结果 MM患者Hepcidin-25 mRNA表达量明显高于健康对照组（0.58±0.19比0.08±0.03,P=0.001）,其蛋白质水平也明显高于健康对照组[（5.2±11.9）ng/ml比（22.5±7.1）ng/ml,P=0.019）].对MM患者随访发现,治疗后缓解患者（17例）的Hepcidin-25水平为（26.4±7.3） ng/ml,较其治疗前的（33.4±7.4） ng/ ml降低（t=5.312,P=0.021）.而治疗无效病情加重患者（37例）的Hepcidin-25水平为（55.9±12.7）ng/ml,较治疗前的（39.1 ±9.9）ng/ml增高（t=2.811,P=0.037）.治疗缓解组与治疗无效病情加重组患者生存率差异有统计学意义（P＜0.01）.治疗后缓解患者的血红蛋白（Hh）水平为124g/L,较治疗前的102 g/L升高（t=2.113,P=0.035）,与Hepcidin-25具有很好的相关性（r=-0.535,P=0.002）.而治疗无效病情加重患者的Hb水平为46 g/L,较治疗前的73 g/L降低（t=2.730,P=0.036）,与Hepcidin-25呈负相关（r=-0.642,P=0.001）.结论 MM患者的Hepcidin-25表达量较高,与慢性病贫血密切相关.较高水平的Hepcidin-25表达量对临床复发有一定的预测价值,与MM患者疗效、预后有密切关系.     

血管发生与多发性骨髓瘤

 多发性骨髓瘤（MM）是发生于骨髓的多灶性浆细胞肿瘤,尽管造血干细胞移植及新型靶向药物的应用延长了患者总体的生存率,但是由于内在或获得性化疗的耐药性,MM仍然是不可治愈的疾病。骨髓中MM细胞和骨髓间质细胞（SC）间的相互依存关系导致了一些具有血管生成潜能的细胞因子（VEGF、IL-6等）的过度增生,它们通过旁分泌或自分泌的途径促进MM细胞的生存和增生。有学者认为,血管发生是肿瘤生长和转移的前提,而丰富的临床前和临床资料证明了血管发生在MM中的重要性。对MM中与血管生成相关的细胞因子及具有血管生成抑制功能的新型药物进行概括,以更清楚地了解MM的发病机制和治疗靶向。