茚并异喹啉酮类化合物对前列腺癌细胞DU-145增殖抑制活性的三维定量构效关系

目的 建立比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)模型,研究茚并异喹啉酮类化合物对前列腺癌细胞DU-145增殖抑制活性的三维定量构效关系。方法 选取63个文献报道的茚并异喹啉酮类化合物,采用CoMFA和CoMSIA方法进行研究。在CoMFA研究中,系统考察了分子取向与网格平移对q2值的影响,并基于得到的最优q2值结果,考察了网格点步长对统计结果的影响;在CoMSIA研究中,系统考察了各种分子场组合、网格点步长和衰减因子对模型统计结果的影响。结果 衰减因子为0.35,网格点步长为0.15 nm 时,仅用疏水场就可以得到最佳模型,所建立CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证系数q2值分别为0.630和0.635,都具有较强的预测能力。结论 CoMFA和CoMSIA模型的三维等值线图直观地解释了该类化合物的构效关系,阐明了化合物结构中各位置取代基对前列腺癌细胞DU-145增殖抑制活性的影响,为进一步结构优化以提高抗前列腺癌活性提供了重要的理论依据。     

人类A3腺苷受体配基稠合1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物的3D-QSAR研究

目的 建立人类A3腺苷受体配基稠合1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物的三维定量构效关系,为设计高活性的该类化合物提供依据.方法 利用比较分子场分析（CoMFA）和比较分子相似性指数分析（CoMSIA）建立39个该类化合物的三维定量构效关系模型.结果 CoMFA和CoMSIA模型均有良好的预测能力,但CoMSIA模型包含的力场较全面,给出信息更丰富.结论 CoMSIA模型可为该系列化合物的进一步结构改造提供指导.     

2-吲哚酮类VEGF受体2抑制剂的分子对接和三维定量构效关系

目的:研究VEGFR2抑制剂与靶酶的作用机制,为设计新型抑制剂建立理论模型.方法:应用AutoDock3.05对接2-吲哚酮类抑制剂到靶酶的活性腔,然后以抑制剂的对接构象为基础,在Sybyl6.9中建立抑制剂的比较分子力场分析法(comparative of molecular field analysis, CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(comparative of molecular similarity index analysis, CoMSIA)三维定量构效关系模型.结果:对接构象与文献报道结果一致,三维定量构效关系统计指标Q2均大于0.5.结论:所得结果具有较好的可靠性,对于设计新型化合物具有指导意义.     

2-吲哚酮类血管内皮细胞生长因子受体抑制剂的三维定量构效关系

目的：建立血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体酪氯酸激酶抑制剂的三维定量构效关系。方法：从报道的2-吲哚酮类VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂中选取35个化合物，采用分子全局最低能量构象以最小二乘匹配法叠合分子建立比较分子力场分析(CoMFA)模型。结果：模型的交叉验证系数Q^2=0．625,传统相关系数r^2=O．968，F5.29=175．475．标准误Sx^-=0．124。结论：利用CoMFA方法建立的化合物三维定量构效关系模型有较好的预测能力，可以指导新的活性更优的抑制剂的合成。     

云南重楼中三萜皂苷类化合物抑制鼻咽癌细胞活性的三维定量构效关系研究

目的 研究云南重楼中的三萜皂苷类化合物的结构与生物活性之间的关系.方法 采用比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法,进行偏最小二乘法(PLS)分析,建立云南重楼中15个具有抗鼻咽癌活性的三萜皂苷类化合物的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,通过三维等势图分析说明该系列化合物在分子立体场、静电场、疏水场和氢键场的分布与生物活性之间的相关性.结果 CoMFA场和CoMSIA场的交叉验证系数(rcv3)分别为0.598和0.699,非交叉验证系数(r2)分别为0.999和1.000,所得模型具有良好的预测能力和拟合能力.结论 明确了云南重楼三萜皂苷类化合物中对抑制鼻咽癌活性影响较大的基团或原子.     

比较分子力场分析法研究苯基烷胺类致幻剂的定量构效关系

本文运用比较分子力场分析（CoMFA）方法对89个苯基脘胺类致幻剂进行了三维定量构效关系研究。考察了不同的步长、探针原子以及电荷的计算方法等对构建模型的影响。对于研究苯烷基胺类致幻荆的作用机理以及指导发现新的致幻荆均具有重要意义。     

二氢嘧啶酮类α1A-肾上腺素受体拮抗剂的比较分子力场分析

采用比较分子力场分析(CoMFA)构建了二氢嘧啶酮类α_1A-肾上腺素受体拮抗剂的三维定量构效关系模型。交叉验证相关系数（q²）、非交叉验证相关系数（r²）和标准偏差（SEE）分别为0.604、0.987和0.105,研究结果显示静电场对活性的影响大于立体场。所构建的模型具有一定的预测能力,可用于指导设计新的二氢嘧啶酮类α_1A-肾上腺素受体拮抗剂,为该类化合物的结构优化提供理论依据。     

非甾体类孕酮受体激动剂5-亚苄基-1,2-二氢-5H-苯并吡喃并[3,4-f]喹啉衍生物三维定量构效关系

目的建立非甾体类孕酮受体激动剂5-亚苄基-1,2-二氢-5H-苯并吡喃并[3,4-f]喹啉衍生物的三维定量构效模型,为设计高效的非甾体类孕酮受体激动剂提供理论依据。方法利用比较分子力场分析方法,建立31个非甾体类5-亚苄基类取代-1,2-二氢-5H-苯并吡喃并[3,4-f]喹啉人体内孕酮受体激动剂三维定量构效模型。结果该模型的交叉验证相关系数q^2=0．780,非交叉验证相关系数R^2=0．983,标准误SE=0．092,F=157．531。用此模型预测了3个非甾体类孕酮受体激动剂的活性,结果与实验值相符。结论该模型具有较好的预测能力,可为非甾体类孕酮受体激动剂的结构优化提供理论指导。     

从三维到五维:定量构效关系(QSAR)的研究进展

本文综述了近年来定量构效关系的最新发展，重点介绍了从三维定量构效关系至五维定量构效关系的各种方法及应用，并就计算机辅助分子设计中，定量构效关系所涉及的分子重叠和构象选择问题进行了初步讨论。     

黄酮类化合物对抑制重组人蛋白激酶CK2全酶的二维定量构效关系

目的研究黄酮类化合物对抑制重组人蛋白激酶CK2全酶的二维定量构效关系作用.方法采用密度泛函理论、分子力学和统计学相组合的方法,对一系列对重组人蛋白激酶CK2全酶具有抑制作用的黄酮类化合物进行二维的定量构效关系（2D-QSAR）的相关性进行分析.结果所建立的2D-QSAR方程具有较好的回归性（R2达到0.829）.结论黄酮类化合物分子的最高占据轨道的能量（EHOM）O对重组人蛋白激酶CK2全酶的抑制活性起着关键的作用,同时,黄酮类化合物分子的体积大小也对CK2的抑制活性起着重要的作用.     

梨形四膜虫细胞毒性苯酚类似物的三维定量结构毒性相关研究

目的使用比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法对梨形四膜虫细胞毒性苯酚类似物进行三维定量结构毒性相关(3D-QSTR)研究。方法系统分析了立体场、静电场、疏水场对三维结构毒性模型的影响,并建立相应的3D-QSTR预测模型。结果使用静电场与疏水场协同作用建立了具有良好可靠性和预测能力的3D-QSTR模型(Q2=0.767,r2=0.933)。结论模型具有良好的预测能力,对苯酚类似物的结构修饰具有指导作用。     

血管内皮细胞生长因子受体2抑制剂三维药效团模型的构建

目的 构建血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)抑制剂的三维药效团模型,为设计新型抑制剂建立理论模型。方法 应用Discovery Studio 2.5中的Catalyst模块,选取已确证结合于VEGFR-2活性腔、结合模式一致、抑制活性跨度5个数量级、结构具有多样性的30个抑制剂,其中21个分子作为训练集,余9个分子作为测试集产生三维药效团模型。结果 最优药效团模型由1个氢键受体、2个疏水中心、1个芳环平面和4个排斥体积组成,预测相关性R为0.89。结论 交叉验证结果表明药效团模型具有较好的预测能力,可用于数据库搜索筛选结构新颖的抑制VEGFR-2的先导化合物。     

Design and activity determination of small molecular inhibitors of integrin alphavbeta3

OBJECTIVE: To explore the design and activity determination of small molecular inhibitors of integrin alphavbeta3 through structure-based virtual screening. METHODS: Based on the crystal structure of integrin ctv33 extracellular segment in complex with an ARG-GLY-ASP ligand, docking procedure against the receptor binding domain was performed on 3D database. Integrin alphavbeta3-mediated cell adhesion assay was performed to assess the adhesion-inhibiting ability of the candidate compounds. Cell migration assay and capillary-structure-like formation inhibition assay were used to estimate the effects of the compounds on integrin alphavbeta3. Analysis of molecular graphics was carried out to deduce a probable binding model of compound with integrin alphavbeta3. RESULTS: From the top 1000 compounds with the best DOCK energy score, 50 compounds were selected for biological assay based on chemical and drug-like diversity. Seven of 50 compounds showed notable inhibition activity on cell adhesion, and two with half-maximum inhibition concentration (IC50) values less than 100 mol/L. The compound with best activity (1-37) showed high inhibitory activity in cell migration assay and capillary-structure-like formation inhibition assay. Molecular graphics analysis indicated that metal ion-dependent adhesion site (MIDAS) might be involved in the compound 1-37-mediated inhibition of ligand binding with integrin alphavbeta3. CONCLUSIONS: Through virtual screening combined with biological assay, a promising lead compound was discovered to inhibit integrin alphavbeta3, which embodies the rational drug design with computation aid and brings a new thought and approach to find novel inhibitors of integrin.     

三氧化二砷与全反式维甲酸联合应用对HepG2细胞的体外抑制作用

目的研究三氧化二砷(As2O3)和全反式维甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)联合应用对人肝母细胞瘤HepG2的抑制作用与单独应用的差异。方法采用MTT法测定药物对细胞生长的抑制作用；倒置显微镜观察药物对HepG2细胞形态学的影响。结果As2O3和ATRA联合应用对HepG2细胞生长的抑制作用优于单独应用，抑制率与药物浓度、时间呈正相关。结论As2O3和ATRA联合治疗肿瘤细胞具有协同作用，毒副反应降低，没有交叉耐药作用，且促进相互作用敏感性。     

1-取代苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮衍生物的合成及抗惊厥作用

[目的]阐明1-取代苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮衍生物的构效关系.[方法]以肉桂酸乙酯为原料,与水合肼环合反应得5-苯基-3-吡唑烷酮,再经缩合及还原得6种1-取代苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮衍生物,采用最大电惊厥法测定其抗惊厥活性.[结果]所合成的化合物均有抗惊厥活性,其中苄基环上无取代的1-苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮的抗惊厥作用最强.[结论]5-苯基-3-吡唑烷酮1位引入苄基可增强其抗惊厥作用.     

N-苄氧羰基甘氨酰-L-脯氨酸-鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以鬼臼毒素（podophyllotoxin）、N-苄氧羰基甘氨酰-L-脯氨酸为原料,首次合成了10个新型鬼臼毒素衍生物（Ⅲa～Ⅲi、Ⅳ）,目标化合物结构经1H NMR、13C NMR和MS确认。采用MTT法测试化合物Ⅲa～Ⅲi和Ⅳ对HepG2、THP-1、HeLa、MCF-7细胞的抑制活性。结果表明：所有目标化合物均具有不同程度的抑制活性,其中化合物Ⅲa对HepG2细胞的活性最突出,IC50达0.58 nmol/L。通过分子对接模拟技术进一步研究了化合物Ⅲa和FAPα酶的结合模式,Ⅲa可以与FAPα酶的多个位点产生相互作用,值得进一步研究其抗肿瘤机制。     

5-苯基-3-吡唑烷酮类化合物的抗惊厥作用

[目的 ]研究 13个 5 苯基 3 吡唑烷酮类衍生物化合物的抗惊厥作用 .[方法 ]采用最大电惊厥法测定抗惊厥活性 ,并以苯巴比妥钠及丙戊酸钠作对照 .[结果 ]化合物 (0 1)～ (0 5)中化合物 (0 5)具有较好的抗癫痫作用 ,其ED5 0 为 46 65mg/kg ;化合物 (0 6)～ (10 )无取代基的活性最低 ;化合物 (11)～(13 )是 3类化合物中抗癫痫活性最好的化合物 ,其中化合物 (13 )的ED5 0 为 10 0 7mg/kg .[结论 ] 5 苯基 3 吡唑烷酮类衍生物均具有较好的抗癫痫作用