替米沙坦对高血压大鼠纤溶功能的作用机制

目的探讨血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)促血管内皮细胞和平滑肌细胞合成与分泌纤溶酶原激活物抑制物1(PAI1)的受体和受体后信号转导途径以及替米沙坦对高血压大鼠纤溶参数的影响和可能机制。方法腹主动脉部分缩窄构建高血压大鼠模型,随机分成高血压组和替米沙坦组(3mg/·d)6周,另设假手术组为对照组。检测大鼠血浆与主动脉组织匀浆中AngⅡ含量,血浆与主动脉孵育液中纤溶酶原激活物(tPA)、PAI1活性,血管内皮细胞、平滑肌细胞胞外信号调节激酶(ERK)和血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)蛋白的表达。结果①高血压组血浆AngⅡ含量、血浆PAI1活性、血管平滑肌细胞ERK蛋白及AT1R蛋白的表达4者之间显著正相关(r=0.89～0.96,P<0.01～0.001)。主动脉匀浆AngⅡ含量、主动脉孵育液PAI1活性、血管平滑肌细胞ERK蛋白及AT1R蛋白的表达4者之间显著正相关(r=0.86～0.96,P<0.01～0.001)。②与高血压组比较,替米沙坦能明显抑制主动脉分泌PAI1的能力(P<0.05),降低血浆PAI1活性(P<0.05),升高血浆与主动脉孵育液中tPA活性、tPA/PAI1值(P均<0.05),明显改善纤溶参数。③替米沙坦组ERK和AT1R在血管内皮细胞和平滑肌细胞的表达较高血压组明显减少(P均<0.05)。结论替米沙坦抑制血管内皮细胞、血管平滑肌细胞ERK和AT1R的表达,抑制AngⅡ引起的PAI1合成增加,可能是其改善纤溶功能的机制。     

替米沙坦对高血压大鼠纤溶功能的作用机制

目的 探讨血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)促血管内皮细胞和平滑肌细胞合成与分泌纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的受体和受体后信号转导途径以及替米沙坦对高血压大鼠纤溶参数的影响和可能机制.方法 腹主动脉部分缩窄构建高血压大鼠模型,随机分成高血压组和替米沙坦组(3 mg/kg·d)6周,另设假手术组为对照组.检测大鼠血浆与主动脉组织匀浆中Ang Ⅱ含量,血浆与主动脉孵育液中纤溶酶原激活物(t-PA)、PAI-1活性,血管内皮细胞、平滑肌细胞胞外信号调节激酶(ERK)和血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)蛋白的表达.结果 ①高血压组血浆Ang Ⅱ含量、血浆PAI-1活性、血管平滑肌细胞ERK蛋白及AT1 R蛋白的表达4者之间显著正相关(r=0.89～0.96,P＜0.01～0.001).主动脉匀浆Ang Ⅱ含量、主动脉孵育液PAI-1活性、血管平滑肌细胞ERK蛋白及AT1R蛋白的表达4者之间显著正相关(r=0.86～0.96,P＜0.01～0.001).②与高血压组比较,替米沙坦能明显抑制主动脉分泌PAI-1的能力(P＜0.05),降低血浆PAI-1活性(P＜0.05),升高血浆与主动脉孵育液中t-PA活性、t-PA/PAI-1值(P均＜0.05),明显改善纤溶参数.③替米沙坦组ERK和AT1R在血管内皮细胞和平滑肌细胞的表达较高血压组明显减少(P均＜0.05).结论 替米沙坦抑制血管内皮细胞、血管平滑肌细胞ERK和AT1 R的表达,抑制Ang Ⅱ引起的PAI-1合成增加,可能是其改善纤溶功能的机制.     

高血压大鼠血管紧张素Ⅱ对血管平滑肌细胞PAI-1表达的作用与ERK及AT1受体的关系

目的观察高血压大鼠的血管内皮细胞和平滑肌细胞上胞外信号调节激酶(ERK)和血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)1型受体(AT1R)的变化与Ang Ⅱ对纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)活性调节作用的内在因果关系,探讨AngⅡ促血管内皮细胞和血管平滑肌细胞合成与分泌PAI-1的受体和受体后信号途径.方法将16只健康SD大鼠随机分为腹主动脉缩窄型高血压组(n=8)和假手术对照组(n=8).第6周时应用放射免疫法检测大鼠血浆与主动脉组织匀浆中Ang Ⅱ含量,发色底物法检测血浆与主动脉孵育液中PAI-1活性的变化,免疫组织化学法测定ERK和AT1R在血管内皮细胞及血管平滑肌细胞的表达.结果血浆Ang Ⅱ、血浆PAI-1、血管平滑肌细胞ERK、血管平滑肌细胞AT1R均显著增高(P均＜0.05),且四者之间互为正相关(r=0.89～0.96,P＜0.01～0.001),主动脉匀浆Ang Ⅱ、主动脉孵育液PAI-1、血管平滑肌细胞ERK、血管平滑肌细胞AT1R也显著增高(P均＜0.05),且四者之间亦互为正相关(r=0.86～0.96, P＜0.01～0.001).结论高血压时Ang Ⅱ具有诱导PAI-1合成与分泌的作用,可能与Ang Ⅱ经AT1R激活ERK,介导血管平滑肌合成及释放PAI-1有关.     

血管紧张素Ⅱ对大鼠主动脉PAI-1,tPA活性的影响及不同肾素活性状态下纤溶功能的变化

目的 :观察血管紧张素 （Ang ）对大鼠主动脉纤溶酶原激活物抑制剂 （PAI- 1）、组织型纤溶酶原激活物（t PA）活性的影响及不同肾素活性状态下纤溶功能的变化。方法 :1采用离体大鼠主动脉条孵育的方法 ,在孵育液中分别加入不同浓度 （10 - 9,10 - 8,10 - 7,10 - 6m ol/ L） Ang ,用发色底物法分别测定孵育液中 PAI- I及 t PA活性。2 2 4只雄性 8周龄正常血压 WKY大鼠随机分为高盐组和对照组 （n=12 ） ,分别给予 2 0 g/ L 盐水和清水喂养 6周 ,制备不同肾素活性模型动物 ,放射免疫法测定血浆肾素活性 （PRA）和血浆 Ang ,同时用发色底物法分别测定血浆中 PAI- 1及 t PA活性 ,用 Pearson方法做多元相关分析。结果 :不同浓度的 Ang 可使大鼠主动脉 PAI- 1活性增加 ,t PA活性无变化。低盐组 PRA和血浆 Ang 水平升高 ,同时 PAI- 1活性增加 ,而 t PA活性无变化 ,多元相关分析显示 ,血浆 PAI- 1活性与血浆 Ang 水平的对数呈正相关。结论 :肾素 -血管紧张素系统参与了纤溶系统功能的调节     

高血压大鼠血管紧张素Ⅱ对血管平滑肌细胞PAI-1表达的作用与ERK及AT1受体的关系

目的　观察高血压大鼠的血管内皮细胞和平滑肌细胞上胞外信号调节激酶 (ERK)和血管紧张素Ⅱ (AngⅡ ) 1型受体 (AT1R)的变化与AngⅡ对纤溶酶原激活物抑制物 - 1(PAI 1)活性调节作用的内在因果关系 ,探讨AngⅡ促血管内皮细胞和血管平滑肌细胞合成与分泌PAI 1的受体和受体后信号途径。方法　将 16只健康SD大鼠随机分为腹主动脉缩窄型高血压组 (n =8)和假手术对照组 (n =8)。第 6周时应用放射免疫法检测大鼠血浆与主动脉组织匀浆中AngⅡ含量 ,发色底物法检测血浆与主动脉孵育液中PAI 1活性的变化 ,免疫组织化学法测定ERK和AT1R在血管内皮细胞及血管平滑肌细胞的表达。结果　血浆AngⅡ、血浆PAI 1、血管平滑肌细胞ERK、血管平滑肌细胞AT1R均显著增高 (P均 <0 0 5 ) ,且四者之间互为正相关 (r =0 89～ 0 96 ,P <0 0 1～ 0 0 0 1) ,主动脉匀浆AngⅡ、主动脉孵育液PAI 1、血管平滑肌细胞ERK、血管平滑肌细胞AT1R也显著增高 (P均 <0 0 5 ) ,且四者之间亦互为正相关 (r =0 86～ 0 96 ,P <0 0 1～ 0 0 0 1)。结论　高血压时AngⅡ具有诱导PAI 1合成与分泌的作用 ,可能与AngⅡ经AT1R激活ERK ,介导血管平滑肌合成及释放PAI 1有关。     

血管紧张素转换酶抑制剂对糖尿病大鼠血浆PAI-1和tPA活性的影响

目的 探讨血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对糖尿病(DM)大鼠血浆纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)和组织型纤溶酶原激活物(tPA)活性的影响及其机制.方法 将链脲佐菌素诱导的DM大鼠分为正常对照组、培哚普利治疗组、培哚普利联合一氧化氮合酶(NOS)抑制剂治疗组.治疗4周后比较各组血浆PAI-1和tPA活性及PAI-1/tPA比值.结果 与正常对照组相比,DM大鼠血浆PAI-1活性和PAI-1/tPA比值显著升高,tPA活性降低.培哚普利治疗使PAI-1活性下降,tPA活性增加.联合NOS抑制剂在一定程度上抵消了培哚普利的这种作用.结论 DM状态下存在纤溶异常,ACEI能够通过内源性的NO改善纤溶平衡.     

血管紧张素Ⅱ和卡托普利、缬沙坦对人脐静脉内皮细胞PAI-1、tPA蛋白表达的影响

目的研究血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),卡托普利和Ang Ⅱ 1型受体(AT-1)拮抗剂缬沙坦对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)1型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)、组织型纤溶酶原激活剂(tPA)蛋白的释放及活性的影响.方法将不同浓度的Ang Ⅱ(10-6～10-9 mol/L)与HUVECs共同孵育24 h,以及将10-6 mol/L的Ang Ⅱ与HUVECs作用不同时间(0、4、8、12、24 h)后,用细胞酶联免疫法和发色底物法分别检测细胞培养液中PAI-1、tPA的含量及活性,并观察卡托普利和缬沙坦干预后的影响.结果 10-6mol/L Ang Ⅱ作用HUVECs 24 h后,可使细胞分泌的PAI-1含量与对照组相比明显增高(280±15.60 vs 83.33±10.56) ng/mL,P<0.01),PAI-1活性明显增加(9.25±0.39 vs 7.53±0.33) IU/mL,P<0.01),Ang Ⅱ虽也可刺激tPA含量增加(101.67±3.78 vs 70±5.62) ng/mL,(P<0.01),但PAI-1的增量是tPA增量的6～7倍(Δ196.67±21.34 vs Δ31±6.50) ng/mL,(P<0.01),Ang Ⅱ对tPA活性无影响(0.97±0.05 vs 0.95±0.08) ng/mL,(P>0.05);缬沙坦可显著抑制Ang Ⅱ的促PAI-1分泌作用(212.67±5.38 vs 290±6.57) IU/mL,(P<0.01),而卡托普利对Ang Ⅱ的促PAI-1分泌作用无明显抑制作用(278.33±9.16 vs 290±6.57) IU/mL,(P>0.05).结论 Ang Ⅱ可促使HUVECs分泌PAI-1,并使其活性增加;Ang Ⅱ亦可刺激tPA分泌,但作用弱于PAI-1,对其活性无明显影响.缬沙坦可抑制Ang Ⅱ促HUVECs分泌PAI-1的作用;卡托普利的作用不显著.     

血管紧张素Ⅱ和卡托普利、缬沙坦对人脐静脉内皮细胞PAI-1、tPA蛋白表达的影响

目的研究血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),卡托普利和AngⅡ1型受体(AT-1)拮抗剂缬沙坦对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)1型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)、组织型纤溶酶原激活剂(tPA)蛋白的释放及活性的影响。方法将不同浓度的AngⅡ(10-6~10-9mol/L)与HUVECs共同孵育24h,以及将10-6mol/L的AngⅡ与HUVECs作用不同时间(0、4、8、12、24h)后,用细胞酶联免疫法和发色底物法分别检测细胞培养液中PAI-1、tPA的含量及活性,并观察卡托普利和缬沙坦干预后的影响。结果10-6mol/LAngⅡ作用HUVECs24h后,可使细胞分泌的PAI-1含量与对照组相比明显增高(280±15.60vs83.33±10.56)ng/mL,P<0.01),PAI-1活性明显增加(9.25±0.39vs7.53±0.33)IU/mL,P<0.01),AngⅡ虽也可刺激tPA含量增加(101.67±3.78vs70±5.62)ng/mL,(P<0.01),但PAI-1的增量是tPA增量的6~7倍(Δ196.67±21.34vsΔ31±6.50)ng/mL,(P<0.01),AngⅡ对tPA活性无影响(0.97±0.05vs0.95±0.08)ng/mL,(P>0.05);缬沙坦可显著抑制AngⅡ的促PAI-1分泌作用(212.67±5.38vs290±6.57)IU/mL,(P<0.01),而卡托普利对AngⅡ的促PAI-1分泌作用无明显抑制作用(278.33±9.16vs290±6.57)IU/mL,(P>0.05)。结论AngⅡ可促使HUVECs分泌PAI-1,并使其活性增加;AngⅡ亦可刺激tPA分泌,但作用弱于PAI-1,对其活性无明显影响。缬沙坦可抑制AngⅡ促HUVECs分泌PAI-1的作用;卡托普利的作用不显著。     

替米沙坦对高血压大鼠血管重构和AngⅡ1型受体表达的影响

目的 探讨替米沙坦对实验性高血压大鼠血管重构和AngⅡ1型受体(AT1R)的影响.方法 腹主动脉部分缩窄构建高血压大鼠模型,24只雌雄各半SD大鼠随机分成高血压组和替米沙坦组(3 mg·kg-1· d-1),另设假手术组为对照组.测定血流动力学指标和心室质量指数,主动脉进行图像分析,检测大鼠血浆与主动脉组织匀浆中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)含量,测定主动脉血管内皮细胞、血管平滑肌细胞AT1R蛋白的表达.结果 ①与假手术组比较,高血压组收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MABP)、左室质量指数(LVMI)、中膜厚度/内径、中膜面积/内腔面积显著升高(P均＜0.05);高血压组大鼠血浆与主动脉组织匀浆中AngⅡ含量和AT1R表达较对照组明显增高(P均＜0.05);②高血压组血浆AngⅡ、血管平滑肌细胞AT1R、主动脉中膜厚度/内径比值或中膜面积/内腔面积比值三者之间互为显著正相关(r=0.88 ～0.93,P＜0.01 ～0.001);主动脉匀浆AngⅡ、血管平滑肌细胞AT1R、主动脉中膜厚度/内径比值或中膜面积/内腔面积比值三者之间亦互为显著正相关(r=0.82 ～0.91,P＜0.01～0.001).③替米沙坦能显著改善血流动力学指标,降低LVMI、中膜面积/内腔面积(P均＜0.05);替米沙坦组主动脉匀浆中AngⅡ水平、血管内皮细胞和平滑肌细胞AT1R均较高血压组降低(P均＜0.05).结论 过度表达的AT1R在高血压大鼠血管重构中起到了重要作用,替米沙坦通过抑制AT1R的表达从而逆转血管重构.     

血管紧张素Ⅱ及缬沙坦对培养人脐静脉内皮细胞产生纤溶因子的影响

目的 探讨血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ,AngⅡ）对内皮细胞纤溶功能的影响及缬沙坦的干预作用。方法用酶消化法收集并培养人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells,HUVECs）,将10^-6,10^-7,10^-8,10^-9mol／L AngⅡ分别与HUVECs共同孵育12h;10^-7 mol／L AngⅡ和HUVECs分别孵育0,2,6,12,24,48h;10^-7 mol／L AngⅡ和10^-5,10^-6,10^-7,10^-8 mol／L缬沙坦（与HUVECs孵育12h;10^-6 mol／L缬沙坦与HUVECs孵育12h）。用酶联免疫吸附法测定上清液中组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator,tPA）和1型纤溶酶原激活物抑制剂（plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1）抗原浓度。结果 AngⅡ呈浓度依赖性升高HUVECs的PAI-1水平,最大效应浓度10^-7 mol／L;10^-7 mol／LAngⅡ对HUVECs作用,孵育2h PAI-1含量即升高,12h达高峰（198μg／L）;缬沙坦呈浓度依赖性降低AngⅡ促HUVECs分泌PAI-1,缬沙坦最大效应浓度10^-6mol／L;AngⅡ和缬沙坦对HUVECs分泌tPA没有明显影响。结论 AngⅡ通过促进HUVECs分泌PAI-1而降低纤溶活性;缬沙坦通过抑制AngⅡ的促PAI-1分泌作用而提高纤溶活性,提示有助于动脉粥样硬化血栓性疾病的防治。