靶向HER3逆转EGFR抑制剂耐药机制的研究进展

表皮生长因子受体家族,又称HER/ERBB家族,由四个成员组成:HER1/EGFR/ERBB1、HER2/NEU/ERBB2、HER3/ERBB3和HER4/ERBB4,在肿瘤的发生发展中具有重要作用.以EGFR家族为靶点的治疗已经成为当前的研究热点,尤以HER1、HER2的研究最为深入,相应的靶向治疗药物已应用于临床.但随着时间的推移,EGFR抑制剂耐药现象逐渐出现.目前研究发现,针对HER3的靶向治疗策略可能逆转这种耐药现象.全文综述HER3在肿瘤发生发展中的角色,EGFR抑制剂耐药机制以及HER3抗体逆转EGFR抑制剂耐药的研究进展,以期为优化EGFR家族靶向治疗提供新的思路.     

表皮生长因子受体与肝癌发病机制及靶向治疗的研究进展

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是指跨膜酪氨酸激酶受体,包括Erb B1/HER1,Erb B2/HER2、Erb B3/HER3和Erb B4/HER4。通过结合细胞表面受体,表皮生长因子激活信号转导途径,包括PI3K/AKT、RAS/RK和JAK/STAT通路,从而抑制细胞死亡。EGFR的高表达在肝癌的发生、发展中起到重要的作用,并加剧了肝癌的侵袭性,靶向抑制EGFR可降低癌细胞的侵袭性,治疗肝癌。作者阐述了EGFR与肝癌的发生发展、靶向治疗相关的研究与进展。     

PTEN表达与EGFR抑制剂耐药研究进展

许多肿瘤组织同时表达EGFR及其配体,EGFR及其配体网络已经明确为肿瘤治疗的重要靶点。EGFR抑制剂以其高选择性和低毒性的优势在肿瘤临床治疗中令人瞩目。但EGFR表达并不是决定EGFR抑制剂疗效的唯一因素,肿瘤信号转导通路的纷呈繁杂以及通路之间的交叉联系决定了单纯EGFR抑制剂靶向治疗的局限性,众多肿瘤因子对EGFR抑制剂疗效起着举足轻重的调节作用,PTEN基因就是其中之一。我们复习相关文献,综述PTEN与EGFR抑制剂的关系,以期为临床研究提供思路。     

HER—2蛋白过表达及信号转导通路

特定的配体作用于HER-1、HER—3、HER-4等EGFR家族中的成员后，HER-2可以通过与这些成员形成异二聚体而激活。之后的信号转导通路主要有Ras—Raf-MEK-MAPK通路与PI3K—Kkt激酶通路。产生的效应主要是使得细胞增殖加快、细胞周期加速、恶性表现增强，并有抗凋亡及对多种化疗药物的耐药现象。系统深入了解HER—2蛋白信号转导通路对人类认识肿瘤与发掘新的抗肿瘤药物具有重要意义。     

乳腺癌的生物治疗进展

近些年,随着对乳腺癌分子分型、乳腺癌相关基因组学以及乳腺癌信号转导通路了解的不断加深,使乳腺癌的生物治疗——靶向治疗和免疫治疗成为了继手术、放疗、化疗之后的一种全新的治疗模式,并成为乳腺癌治疗的里程碑和研究热点. 1 与HER相关的靶向治疗 HER是一类具有酪氨酸激酶活性的受体家族,包括EGFR/HER-1、HER-2、HER-3和HER-4,其配体与细胞外的配体结构域结合(HER-2没有特定的配体,随时可以形成二聚体),形成二聚体.随后,HER的激酶结构域被磷酸化(HER-3没有激酶结构域),通过PI3K/Akt/mTOR和Ras/Raf/MEK/MAPK信号通路参与调节细胞的增殖、分化和凋亡等[1].     

EGFR、HER2 在食管鳞癌中的状态及临床意义研究

目的：探讨食管鳞癌中EGFR信号传导通路相关分子EGFR、HER2的表达情况及二者之间的相互关系,对比研究免疫组织化学方法（IHC）检测食管鳞癌HER2蛋白表达和荧光原位杂交技术（FISH）检测HER2基因状态的一致性。方法：随机选取食管鳞癌根治术后的切除标本76例和21例癌旁正常鳞状上皮组织,应用IHC法检测EGFR的表达。IHC法及FISH法分别检测HER2蛋白表达和HER2基因状态,并进行对比分析。结果：EGFR在食管鳞癌的表达明显高于癌旁正常鳞状上皮（63．2％VS33．3％,P〈0．05）;HER2在食管鳞癌低表达（3．9％）,正常鳞状上皮不表达。EGFR、HER2表达均与脉管累犯、淋巴结转移正相关,此外,HER2表达还与肿瘤浸润深度正相关。HER2与EGFR表达未发现相关性;HER2蛋白为阳性的患者中,HER2基因扩增符合率为66．7％（2／3）。HER2蛋白为阴性的患者中,HER2基因非扩增符合率为100％（73／73）。两种方法检测结果比较差异无统计学意义（P〉0．05）。结论：EGFR在食管鳞癌中高表达可能与食管鳞癌的发生发展有关,并有可能成为靶向治疗的靶点,而HER2在食管鳞癌中由于表达很低,有可能不是该肿瘤分子治疗的靶点。IHC检测HER2蛋白与FISH检测HER2基因结果一致性较高。     

分子靶向药物在肺癌治疗中的临床进展

人类表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor,EGFR)家族由四个受体成员构成:HER1(亦称c-erbB1,EGFR)、HER2(亦称c-erbB2,neu)、HER3(c-erbB3)及HER4(c-erbB4).EGFR是一分子量为170 kD的跨膜糖蛋白,有配体依赖性的酪氨酸激酶活性,存在于大多数细胞中,在多种肿瘤中都有过表达,如非小细胞肺癌(NSCLC)中鳞癌EGFR表达率为85%,腺癌和大细胞癌为65%,而小细胞肺癌罕见EGFR表达.EGFR高表达的肿瘤细胞增长迅速,容易发生转移,复发率高,因此被认为是非小细胞肺癌靶向治疗的一个比较理想的分子靶点.阻断EGFR信号传导通路有两种方法:(1)酪氨酸激酶抑制剂与EGFR胞内部分的磷酸化酶位点结合,阻止磷酸化酶的活化.目前已有多种药物开发,以吉非替尼和Erlotinib为代表.(2)单克隆抗体与HER的胞外区结合从而阻断其活化.以HER2特异性的Herceptin及HER1/EGFR特异性单抗Cetuximab(C-225)为代表.     

ErbB信号通路及其对胆囊癌靶向治疗的研究进展

胆囊癌是一类具有高度恶性、女性高发、高致死性等特点的肿瘤,传统的化疗和放疗对晚期患者疗效欠佳.随着对ErbB信号通路的深入研究,其在胆囊癌靶向治疗方面表现出了良好的应用前景.ErbB信号通路是目前胆囊癌分子机制研究中的热点,特别是EGFR/ErbB1在胆囊腺癌高表达,而HER2/ErbB2在胆囊癌前病变中高表达,均与不良预后相关,是胆囊癌最具前景的治疗靶标;ErbB信号通路靶基因的异常激活能增强胆囊癌细胞增殖和侵袭力,是胆囊癌的关键性驱动基因.靶向治疗药物干预ErbB信号通路分子可以提高疾病控制率,延长晚期胆囊癌的生存期(PFS和OS).本文就ErbB信号通路在胆囊癌中发生发展中的作用及其靶向治疗药物的新进展做一综述.     

原癌基因HER2转录调控的研究进展

原癌基因HER2在许多肿瘤中过表达,与肿瘤发生、发展密切相关.抑制HER2过表达已成为肿瘤治疗的新靶点.肿瘤细胞HER2过表达主要由其基因转录水平的异常增高引起,通过抑制HER2基因启动子活性实现肿瘤细胞HER2的低表达能够有效抑制肿瘤细胞的生长.因此深入阐明HER2转录调控机制,可能为靶向HER2的肿瘤治疗策略提供新思路.     

乳腺癌 PIK3CA 基因突变与抗 HER2靶向治疗疗效的相关性

HER2阳性乳腺癌 PIK3CA 基因突变率高达25％,该基因突变能激活 PI3K-Akt 信号通路并促进 HER2介导的肿瘤细胞上皮转化,改变 HER2过表达肿瘤的内在表型,进而导致抗 HER2靶向治疗耐药。相关研究发现,PIK3CA 基因突变与抗 HER2靶向治疗疗效相关。因此,实时监测 PIK3CA 基因突变状态将有助于实现个体化抗 HER2靶向治疗。     

大肠癌的靶向治疗

癌症靶向治疗(targeted cancer therapy)是癌症治疗的新纪元,是建立在肿瘤分子生物学研究基础上,靶向治疗主要可以归纳为4个方面:①针对表皮生长因子受体(EGFR通道的靶向治疗;②针对血管内皮生长因子(VEGF)通道的靶向治疗;③基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂;④选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂,其中EGFR和VEGF是目前最为主要的靶点,有多种药物均是针对此靶点,且在临床试验或临床应用中取得很好疗效。1对表皮生长因子受体(EGFR)通道的靶向治疗人EGF受体(human epidermal growth factor receptor,HER)家族由4个成员组成,分别称为HER1(…     

抗HER2靶向治疗的耐药机制及治疗新策略

恶性肿瘤的分子靶向治疗一直是临床医师关注的焦点。在这些治疗靶点中,人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)信号通路是肿瘤转化研究中最热门的靶点之一。每年需要接受抗HER2靶向治疗的患者多达5 000万人,部分患者表现出对抗HER2靶向治疗的原发或继发性耐药,且大多数晚期患者不可避免地因耐药问题出现疾病进展而死亡。因此,深入了解抗HER2治疗的原发性和继发性耐药的潜在机制对于开发新的治疗策略至关重要。本文总结了抗HER2靶向治疗的潜在耐药机制,讨论了克服抗HER2治疗耐药策略的应用前景以及用于治疗HER2阳性患者的新型抗HER2治疗方法的发展现状。     

HER2在胃癌中的研究进展

胃癌病理发展过程复杂,预后较差,化疗效果欠佳。人类表皮生长因子受体2（HER2）与胃癌的相关性、分子靶向治疗是近年来研究的热点,可为探索胃癌的发病机制、临床治疗及预防提供依据。本文就HER2家族的结构、功能、信号转导、针对HER2的靶向药物在胃癌治疗中的研究进展做一综述。     

乳腺癌抗HER2治疗的耐药机制研究进展及对策

人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阳性乳腺癌是乳腺癌侵袭性较强的类型,其预后差且复发率高。约1/3乳腺癌为HER2阳性乳腺癌,HER2蛋白的表达水平明显较高。HER2作为一个重要的生物标志物,是制定治疗策略的理想靶点,但内在性耐药和获得性耐药是一个重大挑战。许多针对抗HER2治疗的潜在抵抗机制,包括HER2信号通路的不完全阻断、阻断HER2下游信号通路以及免疫耐药机制等会导致HER2途径或其下游信号传导的再激活。近年来,一系列新型的抗HER2药物已进入临床试验的各个阶段。然而,关于选择最合适的抗HER2靶向治疗药物的问题仍然存在,这也在一定程度上阻碍了新的生物标志物和靶向治疗药物的问世。深入了解HER2的耐药机制对于制定进一步改善患者预后的策略至关重要。全文对HER2靶向治疗的耐药机制进行了阐述,并介绍可能解决耐药途径的对策。     

曲妥珠单抗获得性耐药机制及应对策略

摘 要：曲妥珠单抗是靶向人表皮生长因子2(HER2)的单克隆抗体药物,对HER2表达阳性乳腺癌及胃癌治疗效果确切。然而多数患者在用药1年内出现了获得性耐药,导致其疗效降低甚至无效。研究表明,信号通路异常激活;表皮生长因子受体(EGFR)及其配体异常表达及肿瘤诱发上皮—间质转化(EMT)均可成为曲妥珠单抗耐药的重要机制,联合使用PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂及其相关生存信号通路抑制剂可逆转曲妥珠单抗耐药。本文就曲妥珠单抗耐药机制及逆转耐药策略进行综述。     

HER2相关基因的检测对于乳腺癌诊断及治疗中的意义

HER2基因位于染色体17q12,与HER1、HER3及HER4组成了EGFR(人类表皮生长因子受体)家族。HER2的同源或异质二聚体启动一系列的信号通路如:丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶Ｃ(PKC)。通过这些通路影响着细胞的分化、增殖、血管生成和转移,并在许多癌症的发病机制中扮演着重要的角色。2007年的ASCO指导指出HER2对于侵润性乳腺癌是一个很重要的预后、预测及治疗的标记。检测技术的标准化是评估HER2状态准确性的关键。目前检测HER2状态的方法有:IHC（免疫组织化学法）、FISH(荧光原位杂交)等。HER2过表达就会提示其预后较差,因此目前针对HER2治疗有多种靶向药物如:曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗及Kadcyla（ado-曲妥珠单抗emtansine）等。     

EGFR突变与非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗

肺癌的高发病率和高病死率，以及化疗对晚期肺癌疗效的十分有限，使之成为世界性医学难题。最近发现，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinases inhibitors，TKIs）的分子靶向治疗可以使晚期非小细胞肺癌瘤体缩小；然而，以Gefitinib和Erlotinib为代表的TKIs治疗敏感性与EGFR基因突变显著相关。研究证实，EGFR最常见发生的19区缺失突变和21区点突变导致相应氨基酸序列和EGFR结构的改变，是其增加药物敏感性的主要机制。此外，EGFR基因扩增和CA重复序列的多态性、EGFR通路下游信号（如p-AKT等）激活、HER2和（或）HER3表达的增加、K—RAS基因突变等因素皆影响其对TKIs的治疗敏感性。鉴于此，进一步研究EGFR基因不同突变的功能，寻找能预测TKIs治疗敏感性的因素，并作为TKIs敏感患者的筛选指标，对于提高晚期肺癌患者TKIs靶向治疗疗效具有重要意义。     

肿瘤分子靶向治疗疗效预测因子的研究进展

疗效预测因子检测可能改善肿瘤分子靶向治疗的预后。表皮生长因子受体(EGFR)、棘皮动物微管蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)、人表皮生长因子2(HER2)、KRAS、c-kit/PDGFRA和血管内皮生长因子(VEGF)等是肿瘤分子靶向治疗的重要预测因子。