通过靶向自噬治疗动脉粥样硬化的天然产物研究进展

动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病中常见的慢性炎症性疾病,是心肌梗死、心力衰竭和卒中等多种致命疾病的病理基础。自噬是一种保护性的细胞内过程,通过控制蛋白质质量起到保持细胞稳态作用。越来越多研究表明,自噬参与了AS及相关疾病的发生发展。天然产物,如槲皮素、山奈酚、姜黄素、丹参酚酸B和小檗碱等,具有靶向自噬治疗AS的潜力。本综述总结了天然产物靶向自噬治疗AS的分子机制,包括诱导内皮细胞自噬抑制炎症和氧化应激反应、促进巨噬细胞自噬抑制脂质积累以及诱导血管平滑肌细胞自噬,减少凋亡等,涉及信号通路主要包括磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路、NF-κB信号通路、P38丝裂原活化蛋白激酶信号通路、c-Jun氨基端激酶信号通路和腺苷酸蛋白活化激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/unc-51样自噬激活激酶1信号通路等,以期为AS治疗提供新的研究思路。     

中药来源的天然化合物调控自噬机制及靶向治疗研究进展

细胞自噬是一种可以降解细胞自身成分的维持细胞稳态的重要生理过程。通常自噬被分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬3种类型,巨自噬是其中最常见的形式。自噬可以影响多种疾病的进展如癌症、神经退行性疾病、心脏相关疾病和自身免疫性疾病等,但因自噬的双重作用,在不同的情况下自噬对疾病可以表现出促进或抑制两种相反的作用,因此,在具体的疾病发展阶段,靶向调节自噬可能是一种有潜力的疾病治疗方案。现在随着对中药资源的开发和中药现代化利用研究的深入,已经发现了许多可以靶向自噬从而产生药理活性的中药来源化合物。大部分中药来源天然化合物可以通过影响PI3K/AKT/mTOR这一经典自噬通路来激活或抑制自噬,此外,还有部分化合物可以通过MEK/ERK、JNK、p38MAPK等MAPKs信号通路来影响自噬。这些中药来源天然化合物通过调节自噬来发挥抗肿瘤、抑制神经退行疾病、保护心肌细胞、缓解炎症反应等多种生物活性。本文总结了可以靶向不同信号通路从而影响自噬的中药来源天然化合物及其调节自噬的机制,并介绍了这些化合物影响自噬后对疾病的影响。最后,对开发中药来源化合物靶向自噬治疗疾病进行了总结和展望,希望可以为后续探索和...     

源于天然产物或其衍生物的分子靶向抗肿瘤药物研究进展

传统化疗药物、分子靶向药物和肿瘤免疫药物是目前用于肿瘤临床治疗的3类主要抗肿瘤药物。分子靶向抗肿瘤药物在分子水平上特异靶向在肿瘤细胞发生发展过程中的关键蛋白、基因或信号转导通路,从而选择性地杀伤肿瘤细胞或抑制其生长,具有选择性高、毒副作用小的特点,是目前抗肿瘤药物研究与开发的一个主流方向之一。天然产物是指动物、植物和微生物体内的化学成分或其代谢产物,其作为药物发现的一个重要来源,具有来源丰富和结构新颖多样的特点,目前已有多个来源于天然产物或其衍生物的分子靶向抗肿瘤药物用于肿瘤治疗或处于临床试验阶段。本文按照作用靶标分类对来源于天然产物或其衍生物的分子靶向抗肿瘤药物进行总结,并对各类药物的分子作用机制、研究进展和展望进行概述。     

自噬与肿瘤化疗耐药的研究进展

恶性肿瘤是导致人类死亡的主要原因之一。放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗是临床肿瘤治疗的常用方法,其中化疗在控制肿瘤生长方面发挥着重要作用,但化疗耐药严重影响着肿瘤患者的预后。自噬是细胞通过溶酶体降解其大分子并破坏细胞器的一种生物自我消化过程,可维持细胞稳定并保护细胞,大量证据证明,自噬与肿瘤的发生、转移、靶向治疗和耐药密不可分。本文通过分析部分基础实验及临床试验,分析自噬与肿瘤耐药之间的关联,探讨自噬在肿瘤化疗耐药中的相关分子机制,以期为研发特异性靶向阻滞自噬抗肿瘤药物提供新的思路。     

基于PI3K/Akt/mTOR信号通路的自噬调节剂研究进展

细胞自噬与多种疾病的发生密切相关.在神经退行性疾病、代谢性疾病、遗传性肝脏疾病、心脏疾病及肿瘤等疾病中均出现异常自噬.通过小分子药物调节相关疾病中的自噬功能,有可能成为疾病治疗的新策略.目前研究阐明,PI3K/Akt/mTOR信号通路与自噬的发生关系密切,小分子药物通过干扰该通路中相关激酶来调控细胞自噬.本文针对PI3...     

白藜芦醇抗肺癌作用及其机制的研究进展

白藜芦醇是天然化合物，属于非黄酮类的多酚化合物，存在于多种植物中，表现出良好的抗肺癌作用。白藜芦醇可以通过阻滞细胞周期、调控基因表达、抑制无氧糖酵解和干扰相关信号通路转导等方面抑制肿瘤细胞增殖；通过下调金属蛋白酶（ADAM）、基质金属蛋白酶（MMP）等抑制肿瘤细胞侵袭和迁移、通过下调血管内皮生成因子（VEGF）抗肿瘤血管生成、通过激活死亡受体途径和线粒体受体途径诱导肿瘤细胞凋亡和自噬、通过抑制耐药基因逆转靶向药物耐药和增强化疗药物敏感性而发挥抗肺癌活性。系统梳理了国内外有关白藜芦醇抗肺癌药理作用及其机制的研究进展，为抗肺癌新药研发提供参考。     

泛素-蛋白酶体通路在细胞生存和肿瘤发生中的作用

泛素-蛋白酶体通路在正常细胞和病变细胞的蛋白降解中起着十分重要的作用。在肿瘤的发生发展中,该通路与肿瘤细胞周期失控和自噬等方面有着紧密的内在联系。该文综述了最近几年在肿瘤发生和发展中与泛素—蛋白酶体通路相关的最新研究进展,通过对泛素—蛋白酶体通路某些异常蛋白的深入探讨,为肿瘤的药物治疗提供新的思路,为抗肿瘤新药研发提供更多的分子理论依据。     

自噬介导mTOR抑制剂抗肿瘤作用的研究进展

目的:为研发基于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路调控肿瘤细胞自噬的新型抗肿瘤药物提供参考。方法:根据文献,对细胞自噬在肿瘤细胞生长中的作用、mTOR信号对细胞自噬的调节及自噬介导mTOR抑制剂的抗肿瘤作用等方面进行综述。结果:在营养不充分条件下细胞自噬作用可导致肿瘤细胞对化疗或放射治疗耐受;在肿瘤初期自噬限制肿瘤形成,在肿瘤后期自噬则为肿瘤细胞提供能量,促进细胞存活。mTOR的复合体mTOR复合体1(mTORC1)信号参与自噬体的诱导及形成,起负性调控细胞自噬的作用;在营养缺失下,mTOR调节细胞自噬是通过引发mTORC1失活而完成,且mTOR主要作用于自噬的起始阶段。抑制mTOR活性,诱导产生细胞自噬,促使细胞自噬性死亡,不仅能降低毒蛋白压力,也能起到抗肿瘤作用。结论:激活mTOR及其上游信号分子能诱导细胞自噬的产生,mTOR抑制剂及上游分子抑制剂(如磷脂酰肌醇3激酶抑制剂和蛋白激酶B抑制剂)具有明显的抗肿瘤作用。以mTOR为靶标调控细胞自噬形成,在抗肿瘤研究方面取得了较快的进展。进一步明确mTOR通路与细胞自噬关联的分子机制,可为寻找与研发新型靶向抗肿瘤药物提供新的思路。     

人表皮生长因子受体3与肿瘤治疗耐受的研究进展

人表皮生长因子受体3(human epidermal growth factor receptor 3,Her3)是人表皮生长因子跨膜受体家族的成员.Her3可通过配体依赖和非依赖的二聚化激活,进而激活下游关键的信号通路,如磷脂酰肌醇3激酶-丝氨酸苏氨酸蛋白激酶信号通路和丝裂原活化蛋白激酶信号通路,参与肿瘤的病理进程及肿瘤对靶向药物治疗、化疗等的耐受.目前,Her3已经成为乳腺癌、卵巢癌等肿瘤治疗极具前景的候选靶点.此文综述了Her3与肿瘤对靶向治疗等耐受的关系及靶向Her3单克隆抗体药物开发的研究进展.     

人参皂苷对细胞自噬信号通路调控作用的研究进展

细胞自噬是细胞在自噬相关基因(Atg)的调控下,利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程。细胞自噬的主要信号通路包括有依赖mTOR的PI3K/Akt信号通路、AMPK信号通路、以及非依赖mTOR的Beclin-1和p53信号通路。人参皂苷是一种固醇类化合物,主要存在于人参属中药材中,是人参中重要的活性成分,在肿瘤,心脑血管疾病,免疫系统等疾病的临床治疗中发挥显著地疗效。近年来研究报道,多种人参皂苷单体及其代谢产物的药理作用与细胞自噬有关,其作用机制涉及多条细胞自噬信号通路。本文综述人参皂苷对细胞自噬的作用及其相关自噬信号通路的调控作用的最新研究进展,以期为人参皂苷临床治疗相关疾病提供进一步的理论指导和实验参考。     

自噬通路中 mTOR 和 Beclin1与肿瘤关系的研究进展

细胞自噬是进化上保守的降解胞内受损的细胞器、异常蛋白质、外源微生物的溶酶体依赖代谢途径。研究证实,自噬与多种肿瘤细胞的恶性转化和肿瘤细胞的生长有关。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和自噬相关基因 Beclin1可通过调节细胞自噬活性而在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。目前,有关肿瘤细胞自噬性死亡的研究受到越来越多人的关注,它很可能成为肿瘤精确治疗的新靶点。深入研究自噬通路中相关因子,如 mTOR 和beclin1的具体作用条件及其机制,为基于自噬调节治疗肿瘤新方法提供更多的理论基础。本文现就对自噬通路中mTOR、Beclin1在肿瘤发生及发展中的作用及其治疗的研究进展作一简要概述。     

多靶点抗肿瘤天然产物研究进展

天然产物及其衍生物是抗肿瘤药物的重要组成部分.目前在临床上应用的天然产物来源的抗肿瘤药物以传统细胞毒类药物或靶向某一特定靶点的分子靶向药物为主,其应用受限于药物相关不良反应和肿瘤耐药.近年的研究表明,抗肿瘤活性天然产物往往能够靶向肿瘤细胞的多个靶点,影响肿瘤发生发展中的多个过程.由于肿瘤是一种多因素诱发的系统性疾病,多...     

聚焦非小细胞肺癌：个体化治疗的新时代

在过去10年中,大量靶向药物被研究用于非小细胞肺癌的治疗,目前应用于临床的主要有三类。调节血管内皮生长因子的药物如安维汀结合细胞毒药物治疗对于提高患者的生存率具有里程碑式的意义,而调节表皮生长因子受体的药物如特罗凯和易瑞沙亦有显著疗效,并提供了有价值的与疾病相关的生物学信息。ALK抑制剂在有相关基因易位的患者中展现出良好前景。关键信号通路如RAS／RAF／MEK、P13K／AKT／mTOR和MET激酶的异常也已被确定为重要靶标,尤其对于耐药性患者。针对这些突变者的新型药物目前已应用于临床。靶向药物和辅助常规肿瘤分析的发展,是通过整合分子水平的研究结果划定患者人群,进而实现非小细胞肺癌真正个体化治疗的实质性的一步。伴随诊断是个体化给药的关键,自2009年起涌现了大量制药公司和诊断试剂公司之间的授权交易,使公司在此领域获得正确的、实用性的技术。     

肿瘤自噬效应及其在非小细胞肺癌分子靶向治疗中的潜在应用

目前针对非小细胞肺癌(NSCLC)的手术、放化疗等治疗手段临床疗效仍很不足,相应的分子靶向治疗药物随着临床抗药性的产生疗效也明显下降。自噬对肿瘤进展具有双重影响作用。在NSCLC临床治疗的各个阶段都应充分考虑自噬效应所起的作用,对其进行合理调节和利用,从而提高各种治疗手段的临床疗效。     

植物化学物诱导肿瘤细胞自噬性死亡及对核受体调节作用研究进展

自噬性细胞死亡是一种非依赖性细胞程序性死亡。核受体可以调控下游基因的转录和翻译,影响自噬相关基因的表达,调节肿瘤细胞的自噬。目前研究发现,一些植物化学物,如异硫氰酸盐、黄酮类化合物、皂苷、植物雌激素、蒽醌类和生物碱等,可诱导特定的肿瘤细胞自噬性死亡。异硫氰酸盐、黄酮类化合物和植物雌激素等植物化学物与核受体结合可使核受体活化。除此之外,一些通过核受体发挥抗肿瘤作用的药物如他莫昔芬、15-脱氧Δ12,14-前列腺素J2、维生素D类似物EB1089、倍半萜烯紫杉醇类似物AGS 115和EFDAC也可以诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡。上述研究为了解植物化学物、核受体和自噬三者之间的联系提供了线索。     

中药石蒜生物碱类抗肿瘤活性研究

中药石蒜生物碱类化合物具有广泛的药理活性。自1992年起国际著名杂志Nature Product Reports多次对石蒜生物碱类化合物进行综述报道。课题组近期通过活性追踪分离从中药石蒜中得到具有潜在抗肿瘤活性的生物碱类化合物——7-deoxynarciclasine,随后进一步开展深入研究。实验发现7-deoxynarciclasine可以诱导肝细胞肝癌的凋亡、自噬并抑制其EMT。同时,通过阻断自噬还能进一步增强7-deoxynarciclasine的抗肿瘤作用。继续追踪其作用机制,结果表明7-deoxynarciclasine通过靶向抑制Akt(Ser473)位点的磷酸化进而阻断肝癌的发生与发展。另一方面,通过在体动物实验证明7-deoxynarciclasine可以显著降低原位肝癌小鼠肿瘤的大小并抑制其远端的肺转移。结合临床数据分析发现,p-Akt(Ser473)在多肿瘤组织中高表达,并且p-Akt(Ser473)的高表达与肝癌患者的不良愈后呈正相关。课题组前期研究还发现,石蒜生物碱类化合物Lycorine可以显著诱导肝细胞肝癌的自噬和凋亡,并阐明Lycorine抑制肝癌增殖的作用主要通过激活TCRP1/Akt/mTOR信号通路,从而促进肝细胞肝癌的凋亡和自噬。此外,Lycorine能通过靶向Stat3磷酸化抑制结直肠癌的发生与发展。上述研究成果显示,中药石蒜中不同生物碱类化合物具有显著的抗癌活性差异,同时也发现同一化学成分在不同的肿瘤组织中展现出不同的作用机制和功能,该研究为从中药及天然产物中开发抗癌药物奠定了基础。     

自噬：动脉粥样硬化新的治疗靶点

自噬降解是由自噬小体所包裹内容物的过程,借此实现细胞代谢和某些细胞器的更新。自噬与包括动脉粥样硬化在内的许多生理病理过程是密切相关的。本文我们主要讨论在动脉粥样硬化中,自噬在包括细胞因子、脂类、脂多糖、糖基化产物和 miRNA 条件下的调节作用。同时也阐述了在动脉粥样硬化中自噬所发挥的保护与损伤双重作用及其药理机制,并总结了自噬与靶向药物之间的联系。综上所述,调控自噬可能作为治疗动脉粥样硬化发生发展的新靶点。     

肿瘤靶向治疗药物的评价

近年来，肿瘤靶向药物治疗已经引起人们高度重视。所谓靶向药物治疗就是使药物瞄准肿瘤部位。在局部保存相对高的浓度，延长药物作用时间。提高对肿瘤的杀伤力，而对正常组织细胞作用较小。目前，用于肿瘤靶向治疗的药物有控缓释化疗药、脂质体化疗药、分子靶向药物等。药物可通过多条途径给予，如血管介入给药、超声介导靶向经皮给药等。     

中药及其单体调控肝癌细胞自噬的研究进展

自噬在恶性肿瘤的发展和治疗中起非常重要的作用。一方面恶性肿瘤细胞通过自噬过度降解促进细胞分化及诱导肿瘤细胞自噬性死亡,同时在肿瘤发展后期,癌细胞通过自噬降解废弃物以提供能量使其在缺乏营养及缺氧的条件下生存。中医药是中华民族传统文化的瑰宝,作为一种不可或缺的现代抗肿瘤治疗手段,其具有十分明显的优势,已广泛用于恶性肿瘤的临床治疗,是目前抗肿瘤药物研究的重点与热点。中药及其单体,如姜黄素、大黄素、苦参碱、木犀草素、人参皂苷、紫草多糖、小檗碱、丹酚酸、麦冬皂苷B和小白菊内酯,均对肝癌具有显著的靶向性治疗作用,可有效调节肝癌细胞的自噬能力,抑制肝癌发展,提高患者免疫能力,增加肝癌细胞对化疗及放射治疗的敏感性方面有重要价值,可单独或联合发挥抗肝癌作用。     

Raf激酶抑制剂研究进展

随着细胞分子生物学的发展，肿瘤的分子靶向治疗已成为目前抗肿瘤药物研究的重要领域之一，其中，表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、血管内皮生长因子受体（VEG-FR）抑制剂等许多药物已成功上市或已进入临床研究。Raf激酶介导的Ras／Raf／MEK／ERK通路是迄今为止研究的最为广泛的信号通路之一，在肿瘤的发生、发展与转移中起着重要的作用，Raf激酶抑制剂已成为目前抗肿瘤药物研究的热点。