N1位氟环丙基喹诺酮的合成与构效关系

近年来,像诺氟沙星(NFLX,1)、依诺沙星(ENX,2)、氧氟沙星(OFLX,3)、环丙沙星(CPFX,4)、洛美沙星(LMFX,6)等氟喹诺酮类抗菌药的不断出现,激起了人们对该类药物的浓厚兴趣.到目前为止,此类药物中N_1;位具有环丙基的环丙沙星被认为是最有效的抗菌药.然而,随着它们在临床上的广泛应用,其副作用,尤其是中枢神经系统的副作用也受到人们的高度重视.过去的研究已表明,将氟原子引入至芳香核,增加分子的脂溶性,而将氟原子引入至脂肪取代基上则降低分子的脂溶性,而分子的脂溶性又与药物的药代动力学相关,故拟将氟环丙基引入喹诺酮N_1位,以期通过降低分子的脂溶性来获得对中枢神经系统毒副作用低的新喹诺酮药.鉴于已往的构效关系研究表明C_7位引入3-氨基吡咯烷基可以增加抗革兰阳性细菌作用(如clinafloxacin,7)并且3,5-二甲基哌嗪衍生物对中枢神经系统副作用较哌嗪衍生物小,这种结果似乎与哌嗪4位碱性NH的立体位阻有关.3-氨基-4-甲基吡咯烷衍生物非甲基化的相应化合物的水溶性大.而强的抗菌活性不变.以上结果似乎说明在3一氨基的4位引入一个立体位阻相当于甲基的取代基可能有利于减少对中枢神经系统的副作用并改善药代动力学性质.基于此,Atarashi等在研究了l_ 氟环丙基_7_(取代)哌嗪基喹诺酮类构效关系的基础上     

7-[3-氨甲基-4-(脲亚氨基)吡咯烷-1-基]喹诺酮衍生物的合成与抗菌作用研究

目的 寻找新的喹诺酮类抗菌药.方法 设计合成7-位具有较强亲水性取代基的7个氟喹诺酮衍生物,测定其体外抗菌活性.结果 化合物10对金葡菌(包括MRSA)和表葡菌(包括MRSE)的活性(MIC:0.06～4μg/mL)与左氧氟沙星和吉米沙星基本相当.化合物11对肺炎链球菌08-2的活性(MIC:0.25μg/mL)分别是左氧氟沙星和吉米沙星的128倍和32倍,化合物12对肺炎克雷伯菌09-22和09-23的活性(MIC:1μg/mL)分别是左氧氟沙星和吉米沙星的16倍和4倍,但目标物对革兰阴性菌的活性普遍弱于对照药.结论 7-位取代基的水溶性并非决定喹诺酮抗菌活性的主要因素.     

5-取代-6-氟-7(环烷氨基)-1,4-二氢-4-氧-1,8-萘啶-3-羧酸化合物的合成及构效关系

人们对4-喹诺酮化合物的1、7和8位进行了广泛地研究,而对5位则研究得很少.做为5-取代物的一个例子,如司帕沙星(SPar-floxacin),已有报道它是一个广谱抗菌剂,最近,人们发现在喹诺酮的5位引入甲基,能增加化合物的体外抗菌活性,尤其是在1位为环丙基的化合物中.     

1-氨基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(取代)哌嗪基-3-喹啉羧酸及其衍生物的合成与抗菌活性

近年来,氟喹诺酮类抗菌药物的研究发展十分迅速。早期的构效关系研究表明,N-1位取代基对抗菌活性至关重要,如在N-1位引入氨基,可增加亲水性,口服吸收好,药代动力学性质得到改善(如氨氟哌酸)。Chu等发现N-1位苯环的引入亦有很好的抗菌活性和优良的药代动力学性质(如双氟哌酸),这可能是由于苯环与喹诺酮母环共轭,产生π-电子效应从而增强了生物活性与组织的分布与吸收。     

新喹诺酮类抗菌药司帕沙星的药代动力学

司帕沙星(sparfloxacin,SPFX)系日本大日本制药公司开发的广谱新喹诺酮类合成抗菌药.从结构上看,在母核氧代喹啉骨架的5位上引入了氨基,6位和8位上有氟,7位上有3,5-二甲基哌嗪基,为一新的化合物.由于化学结构的改造,本品对包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA)的革兰阳性菌和阴性菌及厌氧菌的抗菌活性强,对现有新喹诺酮类作用弱的肺炎球菌、衣原体亦有效,对支原体、军团菌、结核杆菌及非定型抗酸菌等均显示出卓越的抗菌活性.     

积极推行GMP强化医院制剂管理

斯帕沙星(Sparfloxacin.SPFX.AF4140)系日本大日本制药公司于1987年首次合成的新喹诺酮类抗菌剂.化学结构上的特点是5位引入氨基,8位上引入了氟,并在7位上配有具立体特点的二甲基哌嗪.斯帕沙星的出现是氟喹诺酮类结构改造取得显著进展的重要标志之一.本品的化学结构如图所示:化学名:5-氨基-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-7(顺式-3.5-二甲基-1-哌嗪(?))-4-氧代喹啉-3-羧酸.     

氟喹诺酮类药物的抗菌活性分析

目的 探讨氟喹诺酮类药物的抗菌活性.方法 选取不同开发阶段的氟喹诺酮类药物:曲伐沙星,格帕沙星,莫西沙星,氧氟沙星,环丙沙星进行抗菌活性观察.结果 新开发的氟喹诺酮类药物曲伐沙星、格帕沙星、阿拉曲沙星等对大部分革兰氏阴性菌的活性较强与以往氟喹诺酮类药物环丙沙星、氧氟沙星比较差异无统计学意义.结论 新一代氟喹诺酮类药物曲伐沙星,格帕沙星,莫西沙星,对革兰氏阴性及阳性菌具有较强的抗菌活性,抗菌谱显著扩大,增加了临床应用范围     

喹诺酮类抗菌剂和耐药

喹诺酮类由于氟基团的引入而获得一系列体外抗菌活性高体内药动学性质优良的氟喹诺酮类化合物,如带一个氟基团的有氨氟沙星(ami-floxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin,CPLX)、依诺沙星(enoxacin,ENX)、恩洛沙星(enrofloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin,NFLX)、氧氟沙星(ofloxacin,OFLX)、培氟沙星(pefloxacin)和芦氟沙星(rufloxacinz);带两个氟基团的有洛美沙星(lomefloxaci,LMLX)、MF961 和PD117596-2;带三个氟基团的有氟罗沙星(fleroxacin,FLRX)、托舒沙星(tosufloxacin,TFLX).目前氟喹诺酮类已有10种用于临床.     

有效的非6位氟取代喹诺酮抗菌剂的合成与生物活性

自从发现在C-6位引入一个氟原子可提高其抗菌活性后,以通式1为代表的氟喹诺酮抗菌剂已产生了许多令人兴奋的成果。诺氟沙星通常被认为是第一个引人注意的有效提高抗菌活性含氟衍生物。然而,氟甲喹(F1-umequine)却是第一个证明在C-6位引入一个氟原子而具有此优点的化合物。紧接着进入这个系列的抗菌剂是氧氟沙星、环丙沙星以及更新的妥舒沙星(Tosufloxacin)。所有这些化合物中有一个哌嗪基或氨基吡咯烷基作为R_7及不同的取代基作为R_1(见表1)。构效关系研究已经表明,在喹诺酮和萘啶酮系列中,C-6位上最适宜的取代基是氟     

洛美沙星

洛美沙星(Lomefloxacin.LFLX)是日本北陆制药公司所研制,北陆制药公司与盐野义制药公司共同开发的以喹啉环作母核的新喹诺酮类口服抗菌剂。LFLX 化学结构如附图,其喹啉环的6位和8位上有氟原子,7位上有3-甲基-哌嗪基。LFLX 在喹啉环的6位上引入氟原子,对革兰氏阳性菌的抗菌谱扩大,抗菌活力增强。8位上引入氟原子,7位哌嗪基的3位上引入甲基后,     

氟喹诺酮类抗菌药物

喹诺酮类(quinolones)母核为4-喹酮,首先应用于临床的是萘啶酸,从1984年诺氟沙星上市以来,以喹啉为母核的喹诺酮类发展迅速,相继涌现了为数众多的含氟的喹诺酮类衍生物,这类药物称为氟喹诺酮类。其特点是:抗菌谱广、抗菌活性高。本文就氟喹诺酮类药物的构效关系、抗菌活性、药代动力学和临床应用作一综述。1　构效关系氟喹诺酮类药物不仅具有喹啉母核,而且在母核骨架的6-位引入了氟,氟的引入增强了药物与细菌DNA旋转酶(gyrase)复合体的结合能力和对细菌膜的穿透性,因此扩大抗菌谱并增强了抗菌活性。后来开发的氟喹诺酮类都是母核骨架6-位…     

新喹诺酮类药物对革兰阳性菌的作用

喹诺酮类药物已迅速发展成为治疗感染性疾病最为有效的药物之一。尽管在20世纪80年代开发的环丙沙星等氟喹诺酮类药物对绝大多数革兰阴性菌具较强的抗菌作用,但对革兰阳性菌的活性仍有限。直至90年代才合成开发了几种对革兰阳性菌具良好抗菌活性的氟喹诺酮类抗菌药如司帕沙星、clinafloxacin(PD127391,CI960和AM-1091)和Bay y3118。本文对喹诺酮类药物抗革兰阳性菌的作用机制和细菌对其耐药机制作一综     

新喹诺酮类抗菌药司帕沙星

司帕沙星(sparfloxacin,SPLX)化学名为5-氨基-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-7(顺-3,5-二甲基哌嗪基-1)-4-氧喹啉-3-羧酸(图1),是日本大日本制药公司开发的新喹诺酮类合成抗菌剂.图1司帕沙星的结构式本品抗菌谱广,抗菌活性强,对革兰阳性、阴性及厌氧菌等均有很强的抗菌作用,还对现有新喹诺酮类作用弱的肺炎球菌、支原体、衣原体、军团菌、结核杆菌及非典型抗酸菌等也显示出强大的抗菌活性,而且其消化道吸收及组织分布良好,消除半衰期长,与茶碱、丙磺舒、芬布芬等无相互作用.     

7-二氮杂双环烷基喹诺酮类的合成和构效关系及兽用新喹诺酮Danofloxacin

喹诺酮类抗菌剂的相继面市代表了一类重要的有治疗作用的新型化合物出现,特别是那些6位被氟取代,7位被环状脂肪二胺,如哌嗪、甲基哌嗪、3-氨基吡咯烷取代的诺氟沙星(Norfloxacin,la)、环丙沙星(Ciprof-loxacin,lb)、依诺沙星(Enoxacin,lc)、氧氟沙星(Ofloxacin,ld)、氟罗沙星(Fleroxac-in,le)、替马沙星(Temafloxacin,lf)和妥舒沙星(Tosufloxacin,lg)等都是典型的例子.     

巴洛沙星生物黏附片的处方筛选研究

<正>巴洛沙星(balofloxain,BFLO)是由韩国Choongwae Phar-ma公司生产的新氟喹诺酮类抗菌药[1]。对革兰阳性、革兰阴性菌及厌氧菌具广谱抗菌活性,尤其对葡萄球菌、肺炎球菌、肠球菌等的活性优于诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星。由于BFLO在其母核的8位引入了一甲氧基,使其不仅增加了对革兰阳性菌的抗菌活性,而且避免或减少了光过敏、光毒性及     

氟喹诺酮类抗菌药的临床应用现状

第3代喹诺酮类药物于喹啉环或萘啶环的6位上有氟取代,故称为氟喹诺酮类抗菌剂(Fluputnotone antibacterial,FQN)。FQN具有抗菌活性强,抗菌谱广,细菌不宜产生耐药性等优点。临床上广泛应用。本文就FQN的临床应用现状作一综述。     

乳酸司帕沙星滴眼液的研制及质量控制

司帕沙星是新一代氟喹诺酮类广谱、高效抗菌药物 ,与环丙沙星等现有氟喹诺酮类药物相比 ,保持了对革兰氏阴性菌的强大抗菌活性 ,同时对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等革兰氏阳性菌及沙眼衣原体、支原体的抗菌活性有了显著提高。我们根据司帕沙星的特点及眼科临床的需要 ,研制了乳酸司帕沙星滴眼液 ,临床用于治疗急、慢性结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、睫状体炎、泪囊炎、麦粒肿、沙眼等 ,取得了满意疗效 ,且无明显不良反应。现报道如下。1 　仪器与试药ｕｖ - 2 4 0型紫外可见分光光度计 (日本岛津 ) ;乳酸司帕沙星原料药 (郑州化学制药厂提供 )…     

喹诺酮类抗菌药的新分类法及合理用药

新氟喹诺酮具有广谱抗菌活性、口服生物利用度高、组织渗透性强以及安全性和耐受性良好等特点。基于近年来新上市的氟喹诺酮类药物抗菌谱更宽和临床用途更广，为了更合理的用药，对喹诺酮类药物重新进行分类是必要的。第一代喹诺酮(如萘啶酸)血药浓度低；第二代喹诺酮(如环丙沙星)对革兰氏阴性菌的抗菌谱更宽、活性更强；第三代喹诺酮(如左氧氟沙星)明显增强了对革兰氏阳性菌和非典型病原体的活性；第四代喹诺酮(目前只有曲伐沙星)对厌氧菌具有明显活性。这种新的分类法有助于临床医师合理地选择使用喹诺酮类药物。     

依诺沙星与镍配合物的制备及其抗菌活性

依诺沙星（enoxaein,Ex）是一种结构上与萘啶酸有关的第三代氟代喹诺酮药,其抗菌谱广,抗菌作用强,人体对依诺沙星的耐受性好,不易产生耐药现象,对全身性感染和急、慢性尿道感染有效。许多金属离子可与喹诺酮分子中的3-位羧基和4-位酮基配位形成配合物,与药物协同而使其具有更强的抗菌活性。本文利用溶剂热法合成了依诺沙星与镍的配合物并对其进行了体外抑菌活性实验。     

非氟喹诺酮的发现、构-效关系及其特性

本文在比较详细地介绍了6-位非氟喹诺酮（NFQs）的发现、发展及其代表物T-3811出现全过程的基础上,阐述了NFQs的结构优化策略,7-和8-位取代基对抗菌活性的影响等。构-效关系研究表明,6-氟代对抗菌活性的贡献大小主要取决于7-位取代基的性质,活性越强的NFQs6-位引入氟原子对其活性的贡献越小,从而为NFQs的进一步发展奠定了理论基础。本文还简要介绍了NFQs具有比氟喹诺酮（FQs）更小的基因毒性、更优良的体内活性、与靶酶相互作用以及更不易产生耐药性等特点。总之,具有优良抗菌活性的NFQs的出现,是对“6-氟代是使喹诺酮具有优良抗菌活性所必需”这一传统认识的重大突破,而目前已接近完成Ⅲ期临床研究的T-3811（garenoxacin）无疑更坚定了人们对NFQs进一步研究的信心。同时,随着对NFQs构-效关系认识的不断深入,今后必将会筛选出更具特点的NFQs类药物造福人类。