兴奋胆碱能抗炎通路干预炎症与缺血引起的器官损害

胆碱能抗炎通路是指中枢神经系统通过胆碱能神经及其递质调节或对抗全身炎症反应的通路。其抗炎机制是通过兴奋胆碱能N受体α7亚基(α7nAChR)、阻断核因子-κB(NF—κB)途径活化,进而抑制促炎细胞因子/趋化因子的产生和释放,阻止T细胞的分化和成熟以及抑制中性粒细胞和单个核     

胆碱能抗炎通路的炎症调节机制及其作用

近年来,神经系统的免疫调节功能逐渐受到了人们的关注.越来越多的研究显示,除了调节机体各脏器生理功能之外,迷走神经传出支的胆碱能活性亦具有免疫炎症调节作用,迷走神经传出支特异性调节细胞因子产生的这种特性被称之胆碱能抗炎通路(cholinergic anti-inflammatory pathway,CAP)[1].本文就CAP的组成、炎症调节机制及其作用进行述评.     

胆碱能性抗炎通路的研究进展

近年来研究证明“胆碱能性抗炎通路（CAP）”能够反馈性监测、调整炎症反应,通过传出迷走神经刺激而释放乙酰胆碱并特异性结合于组织巨噬细胞表面的含α7亚基的烟碱受体,抑制致炎细胞因子释放,且其具有快速、直接、局限调节和整合炎症反应的特点。     

机械通气相关性肺损伤中α7烟碱型乙酰胆碱受体的作用和机制

背景 机械通气是治疗急性肺损伤(acute lung injury,ALI)和急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的必要措施,但同时又增加了机械通气相关性肺损伤(ventilation-induced lung injury,VILI)的发病率.而胆碱能抗炎通路是近年来发现的一种通过传出迷走神经来抑制炎症的神经-内分泌抗炎途径,其主要通过α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nicotinic acetylcholine receptors type,α7nAChR)发挥作用. 目的 对α7nAChR在VILI中的作用和机制的研究进展进行回顾和总结. 内容 共4部分:①VILI研究现状与共识;②胆碱能抗炎通路的研究进展;③α7nAChR在VILI中的具体机制;④归纳总结. 趋向α7nAChR在VILI中的作用和机制错综复杂,弄清这些复杂的信号转导机制对于揭示VILI的发生机制和预防VILI的发生具有临床意义.     

刺激迷走神经后内毒素血症大鼠不同组织肿瘤坏死因子的变化及其意义

目的观察迷走神经兴奋对内毒素血症大鼠肝、肺组织中促炎因子(TNF-α)及抗炎因子皮质醇的影响,探讨胆碱能抗炎通路在炎症反应中的初步机制.方法雄性Wistar大鼠,随机分为迷走神经刺激组、迷走神经切断后静注LPS组、假手术组和LPS组等4组.测定肝、肺TNF-α、血浆皮质醇和丙氨酸氨基转移酶(ALT)含量.结果静注LPS后,组织中TNF的含量显著升高(最高可达15倍),其中肝组织中TNF含量在1.5h达到高峰,2h回落,而肺组织中TNF含量在1h达峰值;假手术组由于未注射LPS,TNF含量变化不明显,但肝、肺组织中TNF含量差异较大,肺组织中TNF含量明显低于肝组织,可能与TNF较多在肝脏合成有关.迷走神经切断后静注LPS组TNF水平较单纯LPS组有所增加;迷走神经刺激组肝组织TNF含量在1h和1.5h、肺组织在各时相点较单纯LPS组和迷走神经切断后静注LPS组显著降低.LPS组血浆皮质醇含量在2h与其余各组相比增高明显;迷走神经刺激组血浆ALT含量显著低于单纯LPS组.结论迷走神经兴奋能显著降低内毒素血症大鼠肝、肺组织中促炎细胞因子的产生,有助于减轻其全身炎症反应.     

卡巴胆碱抗炎及免疫调节作用的研究进展

卡巴胆碱(carbamylchocline,carbachol)是一种胆碱能受体激动剂,其药理作用与乙酰胆碱(Ach)相似,而Ach通过作用于胆碱能受体发挥效应。胆碱能受体可分为M和N两种类型,近年来发现N受体与胆碱能抗炎通路有关。2000年由Borovikova提出的"胆碱能抗炎通路",使人们对胆碱能神经及其递质和受体的作用产生了极大兴趣,对卡巴胆碱     

针刺抗炎研究进展

背景 创伤、烧伤、手术等容易导致机体发生全身炎性反应综合征、脓毒症、多器官功能不全综合征(multiple organ disfunction syndrome,MODS),甚至死亡.调控过度的炎症反应是防治脓毒症和MODS的重要手段之一. 目的 阐释针刺抗炎的作用及机制. 内容 针刺对多种炎性疾病有良好的治疗作用,对脓毒症和MODS亦有一定的防治作用.针刺可通过对免疫细胞、免疫球蛋白、神经递质和细胞因子等的调节,发挥抗炎作用.此外,下丘脑-垂体-肾上腺轴、胆碱能抗炎通路和内源性大麻素系统参与了针刺的抗炎机制. 趋向 针刺抗炎的确切机制尚不清楚,是否还有其他机制参与针刺的抗炎作用还有待阐明.     

迷走神经及其递质乙酰胆碱抗炎研究进展

外界刺激(如细菌、创伤、烧伤等)引起致炎因子释放并导致炎症反应,有利于消灭细菌、清除坏死组织、促进修复及伤口的愈合.同时,为了防止过度炎症,机体本身亦产生内源性的抗炎因子和抗炎反应,如果致炎反应和抗炎反应达到平衡则机体处于稳态[1].若致炎因子大量释放,则引起过度炎症反应.相反,抗炎因子大量释放,可导致免疫抑制.以往的研究较多关注体液因素或细胞因子的自分泌和旁分泌对抗炎或促炎介质释放的影响,近年来"神经-内分泌"抗炎通路逐渐成为研究热点,其中迷走神经及其递质乙酰胆碱具有重要的作用.现将近年来这方面的研究进展综述如下.     

卡巴胆碱抗炎作用受体机制的初步研究

目的:研究拟胆碱药卡巴胆碱抗炎作用的受体机制.方法:采集大鼠腹腔巨噬细胞,分4组进行实验:①阴性对照组:无荧光标记的N型胆碱能受体α7 亚基(α7nAChR)的特异性拮抗剂α-银环蛇毒素(α-Bgt)处理巨噬细胞;②阳性对照组:异硫氰酸荧光素标记的α-银环蛇毒素(FITC-α-Bgt)标记巨噬细胞;③烟碱对照组:高浓度烟碱(500 μmol/L)饱和处理后,再以FITC-α-Bgt标记巨噬细胞;④卡巴胆碱组:高浓度卡巴胆碱(500 μmol/L)饱和处理后,再以FITC-α-Bgt标记巨噬细胞.处理完成后在荧光显微镜下观察各组细胞的荧光强度并摄片.结果:荧光显微镜下阴性对照组无明显荧光,阳性对照组可见明显荧光;而卡巴胆碱组荧光强度较阳性对照组明显减弱,与烟碱对照组荧光强度类似.结论:卡巴胆碱能与α-Bgt竞争性地结合α7nAChR,其抗炎作用通过胆碱能抗炎通路作用于α7nAChR实现.     

白芍总苷对糖尿病大鼠肾脏巨噬细胞增殖及Stat3激活的调节作用

巨噬细胞浸润是糖尿病肾病(DN)的特征性病理表现[1].巨噬细胞致损伤作用与其激活状态有关.研究表明JAK-Stat信号通路是多种细胞因子调节巨噬细胞表型及活性的通路之一[2].白芍总苷(total glucosides of paeony,TGP)是中药白芍根提取的有效成分,药理上主要有抗炎与调节免疫作用.我们先前的研究表明TGP对肾脏保护作用机制部分与其抑制肾组织JAK2-Stat3信号通路有关[3].本研究进一步探讨TGP对糖尿病(DM)肾组织巨噬细胞增殖及Stat3激活的调节作用.     

心肌缺血/再灌注损伤治疗新策略——迷走神经电刺激

背景 虽然缺血预处理(ischemic precondition,IPC)仍然是目前已知的最强大内源性心肌保护措施,但是因时机选择等原因其临床应用受到了极大的限制.大量动物实验证明,刺激迷走神经能够通过激活“胆碱能抗炎通路”、降低心肌交感神经兴奋性和抑制氧自由基的产生等作用机制,来减轻心肌缺血/再灌注损伤(ischemia/reperfusion injury,I/RI).另外,也有少数随机对照临床研究证实了迷走神经刺激的心肌保护作用.目的 评价迷走神经刺激对心肌I/RI的保护作用.内容 包括迷走神经刺激的发现、发展,心肌保护作用的机制及其临床应用价值. 趋向 这一现象的发现为降低心肌I/RI提供了一个简单易行且费用低廉的措施.然而,在将迷走神经刺激推荐作为临床工作的常规措施之前,仍需进行更多大规模的临床研究,以评估和优化迷走神经刺激措施的保护作用.     

迷走神经兴奋对内毒素血症大鼠肿瘤坏死因子的影响

目的探讨迷走神经兴奋对内毒素血症大鼠血浆肿瘤坏死因子-α(TNFα)含量的影响.方法雄性Wistar大鼠,乌拉坦腹腔注射麻醉,左颈总动脉插管,记录平均动脉压及心率,分离并切断双侧颈迷走神经,静注脂多糖(LPS)后持续刺激左侧迷走神经远端20min,间隔20min后重复,共刺激3次.随机分为手术对照、LPS对照、迷走神经刺激和迷走神经切断后静注LPS等7组.分别于静注LPS后1h、1.5h和2h测定血浆TNFα、皮质醇及丙氨酸氨基转移酶(ALT).结果假手术组血浆中TNFα含量水平较低,静注LPS各组TNFα含量升高8～24倍,高峰均在1.5h出现,并于2h回落;迷走神经刺激组血浆TNFα含量较单纯LPS组和迷走神经切断后注射LPS组明显降低;单纯注射LPS组血浆皮质醇含量在2h与其余各组相比增高明显;迷走神经刺激组血浆ALT含量显著低于单纯LPS组.结论提示迷走神经兴奋能显著降低内毒素血症大鼠体内促炎细胞因子的产生,减轻其全身炎症反应.     

胆碱能抗炎通路研究进展及其在中医药研究中的应用

胆碱能抗炎通路（CAP）是一条以迷走神经、乙酰胆碱及特异性乙酰胆碱受体为基础的神经-免疫调节通路，与传统抗炎机制相比较，CAP抗炎作用更加快速、 有效，并具有特异性。研究证实，中医药能够作用于CAP发挥抗炎作用。现就CAP的定义、抗炎机制以及中医药对CAP的影响进行综述。     

盐酸戊乙奎醚对先心病患儿心肺转流前后细胞因子的影响

心肺转流(CPB)可导致全身炎性反应,造成多种组织器官功能损害[1].细胞因子作为免疫和炎性反应的信号物质参与了炎症过程,尤其是肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介紊-8(IL-8)的变化在CPB炎性反应中起重要作用.     

电刺激迷走神经对脓毒症大鼠炎性反应的影响

目的 探讨电刺激迷走神经对脓毒症大鼠炎性反应的影响.方法 成年雄性SD大鼠加只,采用盲肠结扎穿孔(CLP)法制备脓毒症动物模型.随机分为4组(n=10):假手术组(S组)不行CLP术,仅分离双侧颈部迷走神经干;CLP组行CLP术和双颈部迷走神经干分离术;VGX组行CLP术及双颈部迷走神经干离断术;STM组行CLP术、双颈部迷走神经干离断术及电刺激.电刺激方法 :左侧迷走神经近心端连接刺激电极,于CLP术毕即刻行持续电刺激(电压5V、脉冲宽度2ms、频率1 Hz)20 min.右侧颈总动脉穿刺置管连续监测平均动脉压(MAP).于CLP术毕即刻、术后60、120和240min时各组取5只大鼠采集右侧颈总动脉血0.8 ml,采用酶联免疫吸附法测定血浆TNF-α浓度,于CLP术后12.0 min另取5只大鼠处死后提取肝组织,采用免疫印迹法测定肝组织NF-κB表达.结果 与S组比较,CLP组和VGX组MAP降低,血浆TNF-α浓度及肝组织NF-κB表达升高(P＜0.01);与CLP组和VGX组比较,STM组MAP升高,血浆TNF-α浓度降低(P＜0.01).CLP组、VGX组及STM组肝组织NF-κB表达差异无统计学意义(P＞0.05).结论 电刺激迷走神经可能通过激活胆碱能抗炎通路,减轻脓毒症大鼠炎性反应,其抗炎作用机制与NF-κB无关.     

兴奋胆碱能抗炎通路对内毒素致心肌损害的保护作用

目的：研究兴奋胆碱能抗炎通路对内毒素引起大鼠心肌损害的保护作用。方法：① 内毒素休克模型[静注内毒素（LPS）10mg/kg]：设手术对照组、单纯LPS组、迷走神经切断（VC）＋LPS组和VC＋LPS＋迷走神经电刺激（VS）组,观察电刺激迷走神经对心肌组织炎症介质和心肌酶指标的影响。②内毒素血症模型（静注LPS5mg/kg）：设LPS＋电针非经非穴组、LPS＋电针足三里穴组、VC后注射LPS组和VC＋LPS＋电针足三里穴组,观察电针副交感神经相关穴位足三里穴对内毒素血症引起的心肌组织损伤的保护作用。各组大鼠均于注射LPS后2h处死,检测血浆肌酸磷酸激酶同工酶（CK-MB）活性和组织病理学改变,内毒素休克各组测定心肌组织肿瘤坏死因子-α（TNF-α）含量。结果：刺激迷走神经可明显降低内毒素休克大鼠心肌组织TNF-α含量;刺激迷走神经或电针足三里穴能显著降低LPS注射后2h大鼠血浆CK-MB活性,减轻心肌组织病理损害;切断迷走神经能显著减轻或消除电针足三里穴的作用,进一步升高血浆CK-MB活性,加重心肌组织损害。结论：刺激副交感神经激活胆碱能抗炎通路对内毒素血症和内毒素休克大鼠心脏具有不同程度的保护作用。     

α-黑色素细胞刺激素对急性呼吸窘迫综合征大鼠血清细胞因子水平的影响

目的 研究α-黑色素细胞刺激素(α-MSH)对急性失血性休克合并肺内毒素损伤两次打击致急性呼吸窘迫综合征大鼠血清细胞因子水平的影响。方法 30只雄性SD大鼠随机分成生理对照组(A组)、急性呼吸窘迫综合征组(B组)和给药组(C～F组,在不同时间点静脉注射α-MSH 1.7 mg·kg-1)。观察各组血清细胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10)水平的变化。结果 生理对照组(A组)大鼠血清细胞因子水平各时间点间差异无显著性(P>0.05);急性呼吸窘迫综合征组(B组)大鼠随打击因素和病程进展,血清细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10水平均显著增高(P<0.01),促/抗炎细胞因子平衡失衡;给药组(C、D、F组)与B组相比能显著降低血清TNF-α、IL-1水平(P<0.01),增加IL-6、IL-10浓度(P<0.01);其中多次给药组(F组)作用最明显,而内毒素致伤后1 h给药组(E组)各细胞因子水平与B组各时间点相比差异无显著性(P>0.05)。结论 α-MSH可降低急性呼吸窘迫综合征大鼠血清促炎细胞因子水平促进抗炎细胞因子产生。α-MSH可能通过调节促/抗炎细胞因子平衡而发挥其保护作用。     

电刺激迷走神经对败血症大鼠肝脏的保护作用

目的探讨电刺激迷走神经介导的胆碱能抗炎通路对败血症大鼠肝脏是否具有保护作用。方法成年雄性SD大鼠40只，随机分为4组：假手术组（SHAM组）、CLP组、迷走神经切断组（VGX组）和迷走神经刺激组（STM组），每组10只。CLP、VGX、STM组采用盲肠结扎穿孔法（CLP）建立败血症模型，VGX组CLP后行双侧颈部迷走神经干分离术，STM组在CLP基础上将左侧迷走神经远端连接刺激电极，CLP后即刻持续电刺激20min。颈总动脉置管连续监测平均动脉压（MAP）。分别在CLP后即刻、1、2和4h测定血浆TNF—α浓度，CLP后4h测定血清丙氨酸转氨酶（ALT）、门冬氨酸转氨酶（AST）活性；取血后立即处死大鼠，取肝脏组织，电镜下观察肝脏组织超微结构变化。结果与SHAM组比较，在CLP后各时点CLP、VGX组MAP降低，CLP、VGX组血浆TNF—α浓度升高；与CLP组比较，STM组MAP在CLP后1、2和4h升高，血清AST、ALT活性降低。STM组血浆TNF-α浓度及血清AST、ALT活性低于CLP、VGX组（P〈0．05）。电镜下STM组肝损伤较CLP、VGX组轻。结论电刺激迷走神经可通过胆碱能抗炎通路对败血症肝脏有一定的保护作用。     

AG490预先给药对脓毒血症大鼠血清和肾组织肿瘤坏死因子-α水平的影响

脓毒血症及其所引起的多器官功能障碍综合征(MODS) 是严重烧伤、感染、休克等危重病人死亡的主要原因之一。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种强烈的促炎细胞因子,在脓毒血症的发生和发展以及全身炎症反应综合征(SIRS)中发挥着核心而关键性作用。TNF-α抗体治疗脓毒血症虽然在动物实验中取得不错的效果,但在临床试验中并未取得预期效果。细胞信号通路参与介导了脓毒血症炎症介质的表达。JAK/STAT信号通路与脓毒血症的发生发展有关。体外实验发现JAK/STAT信号通路对TNF-α的产生发挥着一定的调节作用。抑制JAK/STAT信号通路的活化可减轻脓毒血症大鼠肾组织损伤,改善肾功能。但通过干预JAK/STAT 途径而调节TNF-α水平的体内实验尚需进一步探讨,本研究拟观察JAK抑制剂AG490对脓毒血症大鼠肾组织和血清TNF-α水平的影响。     

异氟醚麻醉对体外循环心脏瓣膜置换术患者心肌的保护作用

体外循环(CPB)心脏直视手术中可发生全身炎性反应, 其中多种炎性细胞因子释放、粘附分子表达增加,可促进活化的白细胞与内皮细胞间的牯附,引起血管内皮细胞损伤, 进而导致心肌损伤。离体实验证实,异氟醚不仅可抑制炎性细胞因子的产生,还抑制粘附分子的表达。异氟醚是否可以抑制粘附炎性细胞因子的产生及粘附分子表达,进而对心肌产生保护作用尚未定论。本研究拟观察CPB下心脏瓣膜置换术患者术前吸入异氟醚围术期肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)以及P-选择素、L-选择素、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的变化,评价其心肌保护作用。