肿瘤过继性细胞免疫治疗的研究进展

肿瘤过继性细胞免疫治疗(adoptive celular immunotherapy。ACI)是指转输具有抗瘤活性的效应细胞治疗肿瘤。目前ACI已逐步发展成为一类重要的肿瘤生物治疗方法。根据诱导方法和来源的不同效应细胞常包括如下几种：肿瘤浸润淋巴细胞(tumour infiltrating lymphocyte。TIL)、淋巴因子诱导的杀伤细胞(lymphokine-activated killer cells,LAK)、     

乳腺癌过继性细胞免疫治疗的研究进展

目前国际上取得重大进展的四类过继性细胞免疫治疗(ACT)技术主要包括肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、CAR-T细胞、TCR-T细胞和CAR-NK细胞治疗。乳腺癌相关研究结果表明,TIL能预测乳腺癌的预后,间质TIL增加与良好的预后相关;CAR-T细胞免疫治疗在血液系统肿瘤治疗中取得巨大突破后,现已用于靶向实体肿瘤治疗,并在乳腺癌的治疗中开展了多种靶点的临床试验;TCR-T细胞疗法依赖于MHC,可以识别MHC分子呈递的任何抗原,具有更广泛的靶抗原,在治疗实体瘤方面更有前景,多项乳腺癌TCR-T细胞治疗临床试验正在进行中;CAR-NK细胞治疗是通过借鉴CAR-T细胞的结构而设计的,具有出色的抗肿瘤能力,比CAR-T细胞疗法更安全,可能将为肿瘤免疫治疗带来新的更大发展。ACT在乳腺癌的研究和临床应用领域仍具挑战,其中TIL疗法难以产生足量的特异性T细胞,CAR-T和CAR-NK细胞疗法均不同程度存在细胞的持久性、快速归巢到肿瘤床、毒性和转导效率等问题。尽管存在不足,但随着基因工程、肿瘤免疫学和分子生物学等多学科的迅速发展,相信ACT技术有望为乳腺癌患者治疗带来新的希望。     

T细胞过继免疫治疗技术的研究进展

随着科学技术的发展和治疗理念的转变,以免疫治疗为基础的肿瘤生物疗法作为现代肿瘤治疗的第四种模式,越来越受到重视,应用前景广阔。相比起传统的手术和放化疗,这种方法毒副作用小、安全稳定,适应性广泛,其原理是通过利用现代生物技术调     

肿瘤过继免疫治疗临床级抗原特异性T细胞的研究进展

抗原特异性T细胞是肿瘤过继免疫治疗的核心,靶向性强、杀伤活性高、毒性作用小、疗效卓越的临床级细胞的制备是提高治疗效果的关键。近年来,全封闭自动化T细胞分离系统提高了安全性,新型人工抗原提呈方法和γc家族细胞因子增加了T细胞扩增效率,低分化表型T细胞的选择提高了有效性,而T细胞受体和嵌合抗原受体基因修饰赋予T细胞抗原特异性杀伤性能,病毒基因转导和理化基因转染T细胞方法的不断改进为基因修饰重定向T细胞的抗原特异性提供了保障。越来越多的临床试验展示了令人鼓舞的治疗效果,为肿瘤过继免疫治疗注入了新的生命力。     

肿瘤生物治疗的新模式:分子靶向-过继性细胞免疫治疗

分子靶向－过继性细胞免疫治疗是分子靶向药物和过继性细胞免疫疗法有机结合的新治疗模式,该模式建立在NK细胞活化性信号通路(NKG2DNKG2DLs) 的生物学特性,尤其是受配体可调控性的理论基础之上。分子靶向药物在其中扮演双重角色,除了药物本身对肿瘤细胞的毒性作用外,还作为“刺激诱导”源,诱导肿瘤细胞表达免疫激活物NKG2DLs（natural killer group 2 member D ligands）,与NK细胞表面NKG2D（natural killer group 2 member D）结合,激活NK细胞的杀伤活性。NKG2D与NKG2DLs是NK细胞主要的活化性受、配体,在机体抗肿瘤免疫中起重要作用。NKG2D主要表达于NK、CD8+T、γδT和活化的巨噬细胞,参与适应性及固有性免疫应答。与NKG2D结合的配体(NKG2DLs)广泛低表达于多种肿瘤细胞,而在正常组织细胞几乎未见表达,靶细胞的NKG2DLs表达水平直接关系到免疫效应细胞（NK、DC、CTL细胞等）对其的杀伤活性。NKG2DLs的转录与表达可受多种因素影响,分子靶向药物可以诱导肿瘤细胞高表达NKG2DLs,NK细胞对高表达NKG2DLs的肿瘤细胞有较高杀伤活性,而对正常组织无杀伤作用,具有杀伤靶向性;NKG2DLs的高表达也增强了肿瘤细胞对其他免疫效应细胞的杀伤敏感性,具有良好的应用前景。分子靶向药物联合过继性细胞免疫治疗将使肿瘤患者获得更好的临床疗效,预示了肿瘤生物治疗新的发展方向——分子靶向-过继性细胞免疫治疗新模式的来临。     

非小细胞肺癌过继细胞免疫治疗的研究进展

目前非小细胞肺癌发病率高,预后差,需要研究新的治疗方法。肿瘤的发生、发展和转移与人体免疫系统密切相关,过继输注免疫细胞是免疫治疗的一种方法,能够显著提高机体免疫系统的抗肿瘤效应。过继输注的免疫细胞多样,如 LAK、TIL、NK、γδ T、CIK、CTL 等,通过输注不同的免疫细胞或联合其他治疗介导靶细胞凋亡,可增强抗肿瘤效应。本文介绍各种免疫细胞的抗肿瘤的机制并回顾近几年治疗非小细胞肺癌的相关试验研究。     

CIK细胞-肿瘤过继免疫治疗的新希望

1 概述CIK细胞（cytokine－induced killer）是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子（如抗CD3McAb、IL－2、IFN－γ、IL－1α等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。由于该种细胞同时表达CD3和CD56两种膜蛋白分子1,故又被称为NK细胞样T淋巴细胞,兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。因此,应用CIK细胞被认为是新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案。2 CIK细胞表型特点CIK细胞中的效应细胞CD3＋CD56＋细胞在正常人外周血中极其罕见,仅1％～5％,在体外经多因子培养28～30天,…     

基因修饰T细胞肿瘤过继免疫治疗安全性的研究进展

基因修饰T细胞(CAR-T,TCR-T)赋予其肿瘤靶向性、更强的杀伤活性和持久的生命力,在恶性血液肿瘤和实体瘤的临床试验中取得了可喜的效果.然而,不断积累的的临床资料也发现了安全性担忧:炎症细胞因子级联反应引发的肿瘤靶向毒性;抗原识别相关的脱靶效应、非肿瘤靶向效应、移植物抗宿主病等,不仅难以预见而且复杂难治,促使研究人员以毒性发生机制为切入点,尝试应用自杀基因开关、细胞内凋亡酶调控、分离式CAR受体、抑制性CAR受体等调控策略,实现对基因修饰T细胞时间和空间的精准控制,预防毒性反应的发生.本文综述基因修饰T细胞的安全问题及应对策略.     

自身细胞因子诱导的杀伤细胞过继性免疫治疗恶性肿瘤的临床观察

背景与目的:细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞)具有增殖快、杀瘤活性强和杀瘤谱广的特点。但用于临床肿瘤治疗的报告较少,本文旨在评估用CIK细胞过继回输治疗晚期肿瘤的疗效。方法:用淋巴细胞分离液分离患者末梢血单个核细胞,然后将末梢血单个核细胞加入含有IFN-γ、IL-2和CD3单抗的培养基中进行培养扩增,再将培养后的CIK细胞回输给病人;患者一个疗程接受CIK细胞总数在5×109～15×109之间。在CIK细胞治疗前有47例患者做了化疗,3例做了放疗。化放疗与CIK细胞治疗间隔时间在2～4周以上。结果:在63例接受治疗者中,部分缓解(PR)+微效(MR)为28例(44.46%)。20例CEA增高者,治疗后有14例减低,6例增加;10例AFP增高者,治疗后有9例减低,1例增加。CD3、CD4和CD8T淋巴细胞绝对值在CIK细胞治疗后均增加45%以上。治疗后63例中有51例患者有食欲增加、32例患者睡眠和体力改善,18例患者中有13例疼痛减轻,结论:用自身CIK细胞过继性回输治疗能明显提高癌症患者细胞免疫功能,改善临床体征,且无毒副作用。     

过继性免疫细胞治疗肾癌的临床研究进展

肾癌（renalcellcarcinoma,Rcc）是泌尿外科常见的恶性肿瘤,其治疗手段以手术为主,晚期和转移性肾癌对化疗和放疗均不敏感。生物免疫治疗是肿瘤综合治疗的第四大模式,过继性免疫细胞治疗为目前生物免疫治疗中较为成熟和有效的方法,已在肾癌的临床治疗中取得较好疗效。近年有关过继性免疫细胞治疗肾癌的临床研究进展迅速,本文就此作一综述。     

DC-CIK过继性细胞免疫治疗对卵巢癌患者的预后及免疫功能的影响

目的:探讨自体DC-CIK细胞疗法改善卵巢癌患者的预后及免疫功能的能力。方法:回顾性分析2014年1月至2015年12月在中国医科大学附属盛京医院均接受了规范的初始治疗、达到完全缓解（CR）的卵巢癌患者90例。分析比较其基本条件、免疫指标、无瘤生存时间及不良反应。结果:经DC-CIK生物免疫治疗的患者外周血CD3+、CD4+细胞百分率,CD3+、CD8+细胞百分率及CD4+/CD8+比值均上升,NK细胞即CD16+、CD56+细胞增多,同时随着疗程数的增多,升高的更加明显（P<0.05）。一线治疗后,单纯观察组平均无瘤生存时间为15.88±2.7个月明显少于DC-CIK生物免疫治疗组的22.5±4.13个月（P=0.039）。其中使用DC-CIK生物免疫治疗疗程≥5程的平均无瘤生存时间为27.25±4.53个月明显高于DC-CIK生物免疫治疗疗程≤4程的19.69±2.81个月,两者相比差异无明显统计学意义（P=0.412）。所有患者DC-CIK细胞治疗后血常规及肝肾功能检测与治疗前及单纯观察组患者相比无明显变化,也未见明显不良反应。结论:DC-CIK免疫治疗提高卵巢癌患者的免疫反应,改善卵巢癌患者预后,未见明显不良反应。     

NK细胞在肿瘤过继性免疫治疗中的临床应用与研究进展

目的 自然杀伤(natural killer,NK)细胞是固有免疫细胞,是机体抗肿瘤的第一道防线.NK细胞无需预先致敏即可杀伤肿瘤细胞,具有良好的安全性和抗肿瘤作用.NK细胞作为抗肿瘤过继免疫细胞治疗制剂在世界范围内广泛应用.本文总结NK细胞在肿瘤过继性免疫治疗中的临床应用与研究进展.方法 应用PubMed、Elsevier、Springer、Wiley Online Library和CNKI文献检索系统,以“NK细胞,NK细胞与肿瘤生物治疗,NK细胞与肿瘤过继性免疫治疗”为关键词,检索1964-06-2015-12的有关文献.纳入标准:1)与NK细胞生物学相关的文献;2)与NK细胞体外扩增相关的文献;3)与NK细胞过继治疗血液性肿瘤及实体瘤的Ⅰ期及Ⅱ期临床研究相关的文献;4)与未来NK细胞临床应用研究方向相关的文献.根据纳入标准分析文献81篇.结果 NK细胞对肿瘤的杀伤活性主要取决于细胞表面活化性受体和抑制性受体间的动态平衡.目前,广泛认为基于NK细胞的过继性免疫治疗是具有良好潜力的肿瘤治疗方案.能否在GMP水平体外激活、扩增获得大量的NK细胞对肿瘤的过继治疗至关重要.用于体外扩增的NK细胞的来源包括外周血、脐带血以及干细胞.用于刺激NK细胞扩增的方法也不尽相同,包括可溶性细胞因子、抗体以及其他分子等.目前,自体或同种异体NK细过继疗法在血液或实体肿瘤治疗中广泛应用,但国外更倾向于应用同种异体NK细胞过继治疗.结论 NK细胞在肿瘤的过继性免疫治疗中具有重要临床意义和应用潜力,同时也面临诸多技术难题有待突破.     

过继性免疫治疗对肺癌围术期细胞免疫功能的影响

对６９例可手术的非小细胞肺癌病例，随机分组分成ＬＡＫ细胞＋ＩＬ－２治疗的研究组２３例，单纯手术的对照组４６例，采用多元方差和单因素方差的统计方法，分析术后辅助性ＬＡＫ细胞过继性免疫治疗对围术期非小细胞肺癌细胞免疫功能的影响。结果显示，对ＣＤ４，ＣＤ４／ＣＤ８比率、ＮＫ细胞活性和淋巴细胞转化率４个指标的综合分析，两组间在围术期不同时间段上的细胞免疫功能都无显著性差异（各组间的ＨｏｔｅｌｉｎｇＴ２检验，Ｐ值均大于０．０５），但研究组术后１２ｄ的ＮＫ细胞活性较术前下降（单因素方差分析Ｐ＜０．０５），与对照组比较，差异也有统计学上的显著性意义（多元方差分析Ｆ＝４．５７１１，Ｐ＜０．０５）。     

TIL肿瘤过继细胞治疗研究进展

肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)是从肿瘤组织中分离出的CD4+、CD8+T细胞,在体外经白介素2(interleukin-2,IL-2)的刺激、活化、扩增后可应用于临床肿瘤过继细胞治疗(adoptive cell therapy,ACT)。为避免IL-2在扩增中的大量使用使得TIL中CD4+CD25+Treg数量增加所产生的免疫耐受现象,现在研究集中于改进TIL的体外扩增方法;研究显示,"年轻"型TIL(young TIL)靶向肿瘤的特异性更高,故其是潜在的扩增对象。临床使用TIL过继治疗前需对肿瘤患者进行全身放疗处理;TIL过继治疗联合化疗药物(如环磷酰胺,氟达拉滨等)对自体淋巴清除(lymphodepletion)的肿瘤患者疗效显著,将成为以后肿瘤免疫治疗的主要方向;除化疗药物外,还可开发肿瘤疫苗、单克隆抗体等联合TIL过继治疗。本文主要介绍TIL培养体系、功能改进的研究以及TIL过继治疗联合化疗药物在临床恶性肿瘤治疗中的应用,讨论其可能存在的问题并展望未来的发展方向。     

过继细胞免疫治疗肾癌的现状

自１９８４年LAK细胞用于治疗晚期肿瘤以来,随着现代分子生物学和免疫学的发展,过继细胞免疫治疗为转移性肾癌患者带来了新的希望。细胞免疫疗法的模式主要有细胞因子激活的杀伤细胞（lymphokineactivatedkillercell,LAK）、自身淋巴细胞（autolymphocytetherapy,ALT）、肿瘤浸润淋巴细胞（tumor－infiltratinglymphocyte,TIL）、细胞毒T淋巴细胞（cytotoxicTlymphocyte,CTL）、树突状细胞（dendriticcells,DCs）等,现从这几方面对过继细胞治疗肾癌的研究现状概述如下。１LAK外周血淋巴细胞（peripheralbloodlymphocyte,…     

肿瘤过继免疫细胞治疗靶抗原选择的新视野

过继免疫细胞输注(adoptive cell transfer,ACT)属于肿瘤的被动免疫疗法。转移性黑素瘤患者在接受了ACT治疗后,部分患者肿瘤出现了持久的完全消退,显示了ACT在肿瘤治疗中的强大潜力。基因修饰淋巴细胞技术进一步为我们打开了肿瘤ACT治疗新领域的大门。肿瘤ACT治疗成功的关键在于如何鉴定出肿瘤细胞上合适的具有免疫原性的靶点,从而使得肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)或基因修饰淋巴细胞只攻击肿瘤细胞而不损伤正常组织。肿瘤组织过表达的分化抗原、共有非突变的肿瘤抗原以及肿瘤间质来源的抗原等大多在正常组织上有低水平表达,并非肿瘤ACT治疗的合适靶点。相反,共有突变的肿瘤特异性抗原、病毒癌基因编码的抗原以及个体肿瘤的独特驱动性突变产物有望成为肿瘤ACT治疗的理想靶点。越来越多的证据显示,未来肿瘤免疫治疗的进展很可能来自于免疫靶向个体肿瘤的独特的突变抗原,尤其是对肿瘤致癌性至关重要的基因的突变产物。     

CIK细胞实验研究及治疗肿瘤的临床疗效观察

目的 研究CIK细胞体外增殖特性及对CIK细胞治疗肿瘤的临床疗效观察.方法 提取外周血的PBMC,第0天加入IFN-γ,第1天加入IL-2、抗CD3单抗和IL-1培养CIK细胞,用流式细胞仪进行表型测定,并与LAK细胞进行比较;静脉输注CIK细胞对43例肿瘤患者进行治疗.结果 体外培养5 d后,CIK扩增倍数明显高于LAK细胞,表型分析发现CIK细胞中杀伤作用细胞CD8和CD3+CD56+的比例分别为70.9%和36.9%,LAK细胞为50.6%和1.63%,CIK细胞治疗肿瘤的总有效率为32.6%;治疗过程中的主要毒副反应是发热,占治疗总人数的20.9%.体温37.5～38.5℃,发热在2 h内自动缓解.结论 CIK细胞治疗肿瘤是一种安全有效的方法.     

自然杀伤细胞过继免疫治疗的新进展

分子生物学的深入探讨使自然杀伤细胞（ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ,ＮＫｃｅｌｌ）在肿瘤发生发展过程中的作用重新被人们所认识;ＮＫ细胞的扩增作为免疫治疗的手段又开始受到人们的重视。以往,虽然证明ＮＫ细胞的过继免疫治疗是安全的,但自体ＮＫ细胞过继免疫治疗的临床疗效却不能令人满意。新近的研究发现,通过靶向药物单克隆抗体的协同,可以明显改善其抗肿瘤效果。对ＮＫ细胞表面受体的研究证明抑制性受体ＫＩＲ在逃避免疫中起了重要作用,而抑制这些受体能够明显提高ＮＫ细胞的杀伤效率,为临床应用提供了可靠的理论基础和实际应用的可行性。异体半相合ＮＫ细胞的临床应用有可能克服自身ＮＫ细胞的缺陷,而对细胞信号进行靶向调节是最重要的突破,将进一步为临床广泛应用提供了可能。本文就ＮＫ细胞过继免疫治疗的最新进展作一综述。     

肿瘤免疫治疗研究进展

免疫系统的功能状态在肿瘤的发生、发展中起到重要作用,对于肿瘤的发生、发展及预后具有重要的影响.基于肿瘤抗原的存在,机体针对肿瘤抗原具有免疫应答,包括特异性和非特异性免疫.然而,肿瘤抗原具有免疫原性低,肿瘤细胞存在免疫逃逸现象,肿瘤患者机体产生的免疫应答常不能抑制肿瘤生长,例如肿瘤抗原的缺失、主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)类分子表达低下、共刺激信号异常、肿瘤形成过程中产生或分泌的免疫抑制因子(TGF-β、IL-10、IL-33等)以及肿瘤微环境中各种免疫抑制性细胞,包括骨髓来源的抑制性细胞(myeloid derived suppressor cells,MDSC)和调节性T细胞(regulatory T cells,Treg)等[1].     

肿瘤细胞免疫治疗的研究进展

嵌合抗原受体(CAR)T细胞已成为精准和即用的肿瘤治疗"药物",基于γδT细胞、自然杀伤(NK)细胞和巨噬细胞的免疫治疗也逐渐应用到实体瘤中.免疫细胞的毒性、抵抗、休眠、衰老、耗竭、脱靶、自食和失功能等因素限制了其治疗效果,提高编辑技术、应用纳米传输、改善免疫微环境和免疫联合治疗等方法可以提高免疫治疗抗肿瘤反应.本文系...