抗高血压候选药物ATPT在比格犬体内的药代动力学

采用LC-MS/MS方法对ATPT在比格犬体内的药代动力学特征进行了研究。结果表明,比格犬单次灌胃给予ATPT混悬液后,ATPT在比格犬体内的药代动力学行为符合二房室模型特征;ATPT在比格犬体内吸收迅速,并且达峰后消除迅速,3个剂量组（7.5,15,30 mg/kg)的t_max和t_1/2分别为0.7～1.0 h和3.5～4.3 h;3个剂量组的AUC_0-∞分别为(5 465.9±1 748.7)、(7 846.2±3 547.4)和(15 490.9±8 292.4) ng·h/mL,AUC_0-∞与剂量间呈良好的线性关系,呈线性动力学过程;经过剂量校正,求得ATPT在比格犬体内的绝对生物利用度分别为39.7%、28.5%和28.1%。     

小鼠、大鼠和比格犬乐福昔布的急性毒性研究

目的了解单次给药后动物所产生的毒性反应,计算LD50剂量或最大给药剂量,为安全用药提供参考。方法NIH小鼠空腹灌乐福昔布1次,剂量为5.0g/kg,连续观察1周;大鼠剂量为2g/kg。比格犬单次灌胃乐福昔布近似致死剂量试验。结果NIH小鼠服用受试药后1周内体重变化与对照组比较无统计学差异,最大耐受剂量（MTD）〉5.0g/kg。大鼠给药组进食量及体重与对照组比较无明显差异。比格犬食欲、活动、体温正常,心率和心电图与给药前比较无统计学差异,给药后7d处死动物,心、肝、肾、肺、脾及消化道未见淤血、出血及感染灶等病变。结论乐福昔布属低毒药,测不出比格犬近似致死剂量,最高非致死剂量大于5.0g/kg。     

聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子大鼠和Beagle犬的免疫原性

目的：在进行聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG30-rhG-CSF）大鼠和Beagle犬重复给药毒性试验时,观察给药后动物血清中抗PEG30-rhG-CSF抗体的产生和抗体的中和活性,为非临床安全性评价的确切性以及临床给药周期提供依据。方法：大鼠分为赋形剂对照组、PEG30-rhG-CSF 0.75、3.0、12 mg / kg组,sc给药,隔日1次,连续2周;Beagle犬分为赋形剂对照组、PEG30-rhG-CSF 0.25、1.0和4.0 mg / kg,sc,每周1次,连续4周。采用ELISA法检测动物血清中抗PEG30-rhG-CSF的抗体,采用NFS-60细胞／MTT比色法检测抗体的中和活性。结果：大鼠在给药期和恢复期各剂量组动物血清中均未检测到抗PEG30-rhG-CSF的结合抗体。Beagle犬在给药的第1周和第2周,未检测到结合抗体,但在第4周时,低、中和高3个剂量组各有5只（5/6）的动物血清中检测到结合抗体,而抗体滴度与剂量无明显相关性。恢复4周后,仅高剂量组1只（1/2）动物出现抗体,且抗体滴度呈下降趋势。另外,在给药期和恢复期,血清中所产生的抗体均无中和PEG30-rhG-CSF的活性。结论：大鼠重复给予PEG30-rhG-CSF的毒性试验中,所有动物血清中均未检测到结合抗体和中和抗体;Beagle犬用药组的绝大部分动物血清中出现抗PEG30-rhG-CSF的抗体,但所产生抗体无中和活性。     

静脉注射三乙醇胺对Beagle犬的病理性损伤作用

目的 观察静脉注射三乙醇胺后Beagle犬的组织病理学改变及其可逆性。方法 Beagle犬12只,分为对照组和150 mg/kg剂量组,连续给药30 d和恢复4周后,分别进行大体解剖和组织病理学检查。结果 连续给药30 d,Beagle犬出现肝细胞变性、坏死,及肝窦扩张,网状纤维蛋白样物质沉积;肾脏髓质和皮髓交界处肾小管上皮细胞变性;脾脏、淋巴结和肠黏膜相关淋巴组织内淋巴滤泡数量增多,生发中心增大,脾小体帽区局灶性坏死,其中雌性动物肝脏、脾脏病变程度较雄性严重。经过4周恢复,肝脏、脾脏、肾脏、淋巴结、肠黏膜相关淋巴组织病变恢复不明显。结论 静脉注射一定剂量的三乙醇胺,可能对肝脏、肾脏、脾脏、淋巴结以及肠黏膜相关淋巴组织有一定的损伤作用。     

静脉注射三乙醇胺对Beagle犬的病理性损伤作用

目的 观察静脉注射三乙醇胺后Beagle犬的组织病理学改变及其可逆性。方法 Beagle犬12只，分为对照组和150 mg/kg剂量组，连续给药30 d和恢复4周后，分别进行大体解剖和组织病理学检查。结果 连续给药30 d，Beagle犬出现肝细胞变性、坏死，及肝窦扩张，网状纤维蛋白样物质沉积；肾脏髓质和皮髓交界处肾小管上皮细胞变性；脾脏、淋巴结和肠黏膜相关淋巴组织内淋巴滤泡数量增多，生发中心增大，脾小体帽区局灶性坏死，其中雌性动物肝脏、脾脏病变程度较雄性严重。经过4周恢复，肝脏、脾脏、肾脏、淋巴结、肠黏膜相关淋巴组织病变恢复不明显。结论 静脉注射一定剂量的三乙醇胺，可能对肝脏、肾脏、脾脏、淋巴结以及肠黏膜相关淋巴组织有一定的损伤作用。     

水下冲击波致比格犬肺和颅脑损伤特点

目的 研究水下冲击波对水下比格犬肺和颅脑的损伤程度。方法 取标准比格犬18只,根据爆炸距离随机分为6组：对照组和5个实验组（距离爆源5 m、7 m、9 m、11 m、13 m组）。利用自制的水下爆炸装置对比格犬进行爆炸致伤,采用水下高速摄像观察爆炸致伤的动态过程。爆炸后6 h对比格犬行头颅和胸部计算机断层扫描（CT）平扫检查。爆炸后24 h取脑和肺标本,观察并记录颅脑和胸肺损伤的情况,对海马组织和肺组织进行H-E染色。采用免疫组织化学染色方法检测海马组织中炎性因子白细胞介素（IL）-6、IL-1β、IL-10、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和转化生长因子β（TGF-β）的表达水平。结果 高速摄影观察到爆炸对比格犬的毁伤包括冲击波和气泡脉动2个过程。实验组比格犬总死亡率为40.0%（6/15）。CT检查示实验组比格犬颅脑无大体损伤,肺部有胸腔积液、气胸等表现。H-E染色结果示实验组比格犬海马组织炎症细胞浸润,肺泡腔红细胞淤积。免疫组织化学染色结果示各实验组比格犬海马组织中IL-6、IL-1β、IL-10、TNF-α和TGF-β的表达水平与对照组相比均升高,差异均有统计学意义（P均<0.05）。结论 脑、肺部等重要脏器受水下冲击波作用后会发生严重病变,是致动物死亡的主要原因;进一步探索水下冲击波致颅脑损伤的机制对于水下冲击伤的防护有重要意义。     

喜炎平注射液对比格犬心电图的影响

目的研究喜炎平注射液对比格犬心电图的影响。方法将24只比格犬随机分为阴性对照组(0mg/kg)、低剂量组(15 mg/kg)、中剂量组(75 mg/kg)、高剂量组(250 mg/kg),每组6只,雌雄各半。每天一次,连续28 d静脉点滴喜炎平注射液,给药体积是20 mL/kg,并设置恢复期14 d。测定不同时期Ⅱ导联心电图。计算心率、P-R间期、Q-T间期、P波振幅、Q波振幅、R波振幅、S波振幅、ST振幅、T波振幅等指标,并同期取血测定血清生化学指标,观察对主要脏器的影响。结果检疫期,24犬心电图各项指标均在正常值范围之内。高剂量组P-R间期时间延长。给药中期,给药结束后及恢复期各项指标未见异常。结论喜炎平注射液对比格犬心电图无明显影响。     

参竹精片协同戊巴比妥钠对小鼠睡眠及5-HT的影响

[目的] 观察参竹精片对睡眠的影响。[方法] 选昆明小鼠随机分为正常对照组、参竹精片0.5、0.25、0.125 g/kg组,分别单次灌胃给药和连续7 d给药,末次给药后2 h,各组小鼠分别以30 mg/kg(阈下剂量)和50 mg/kg(阈剂量)腹腔注射戊巴比妥钠,观察小鼠入睡时间、入睡率及睡眠时间,测定脑干组织5-羟色胺(5-HT)、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)含量。[结果] 与正常组比较,单次灌胃给药和连续7 d给药,参竹精片可明显增加戊巴比妥钠(阈下剂量)致小鼠的入睡率(0.5 g/kg,P<0.05),减少戊巴比妥钠(阈剂量)致小鼠的入睡时间(P<0.01),延长睡眠时间(P<0.01),增加脑干组织5-HT含量(P<0.05)。[结论] 参竹精片可促进脑组织分泌5-HT,减少入睡时间、提高入睡率、延长睡眠时间,具有一定改善睡眠的作用。     

脑心清片大鼠长期毒性实验研究

目的 确定脑心清片在大鼠体内毒性的潜在靶器官和未观察到毒性反应剂量。方法 大鼠每天分别ig给予脑心清片低、中、高剂量（生药35、70、140 g/kg）1次,每周6次,连续给药180 d,停药恢复30 d。给药期间和恢复期间观察各组大鼠一般状况,每周测定大鼠体质量及进食量,给药期结束和恢复期结束检测大鼠各项血液学指标和血清生化学指标,并对大鼠脏器进行系统观察和组织病理学检查。结果 脑心清片高剂量组雄性大鼠的进食量在给药期间有一过性轻微减少;脑心清片中、高剂量组大鼠血清总胆红素（TBIL）与对照组相比有轻微降低;其他各项观察及检测指标均未发生与药物相关的异常改变。结论 脑心清片对大鼠ig给药的基本安全剂量为35 g/kg。     

脑络泰注射液Ⅰ期临床耐受性试验

目的：观察健康受试者单次和连续静脉滴注脑络泰注射液的耐受性和安全性,为Ⅱ期临床试验给药提供安全的药物剂量范围。方法：筛选36名健康受试者,分别用单次及连续给药观察该药的安全性和耐受性。结果：单次给药和多次给药均未出现不良反应。结论：健康人体对脑络泰注射液的耐受性较好,临床使用比较安全。推荐的Ⅱ期临床试验剂量为不超过20 mL,每日1次。